CN103435464B - 一种二苯乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备选择性环氧化酶-2抑制剂的关键中间体，所述方法以苯乙腈和苯甲酰氯为原料，通过碱性条件下缩合和硫酸脱氰基等两步反应制备出粗品，经甲醇或乙醇精制制备出高纯度二苯乙酮。本发明所制备产品纯度大于99.5%，总收率大于90%，反应条件温和、操作简单，对环境污染较少，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药品的中间体，是一种二苯乙酮的制备方法。
背景技术
二苯乙酮是新型选择性环氧化酶-2抑制剂（如塞来昔布，罗非昔布，伐地昔布，帕瑞昔布）的关键中间体，近年来，对这些药物及其中间体的研发是非甾体抗炎药研究的热点。目前制备该中间体的主要方法有以下两种，路线1：
这种方法的不足在于：起始原料苯乙酸为易制毒管制品，很难采购；采用一类溶剂苯作为溶剂和反应物，对操作人员身体伤害比较大，对环境污染严重，应按照药典要求，避免使用一类溶剂。
路线2：
这种方法的不足在于：48%HBr较难采购，市售HBr的浓度一般为37%左右，并且在加热反应过程中会有大量HBr逸出，对环境污染比较严重，一锅法制备可能导致产品中的杂质较多，很难除去，纯度较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种二苯乙酮的制备方法，使它解决现有技术的不足，进而提高产品质量和减少环境污染。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种二苯乙酮的制备方法，包括如下步骤：
①将苯乙腈和三乙胺加入四氢呋喃中，低温条件下滴加苯甲酰氯，保温反应完毕，酸化析晶，得到2,3-二苯基-3-氧代丙腈；
②将2,3-二苯基-3-氧代丙腈加入冰乙酸中，搅拌溶解后，加热保温反应完毕，降温析晶，得到二苯乙酮粗品；
③将二苯乙酮粗品加入有机溶剂中，加热至完全溶解后，静置析晶得到二苯乙酮精品。
所述步骤①中苯乙腈与苯甲酰氯的摩尔比为1：1.1~1.2，苯乙腈与三乙胺的摩尔比为1：1.4~1.5，苯乙腈与四氢呋喃的质量体积比为1g：5ml，反应温度为0~5℃，反应时间为5~6小时，酸化试剂为盐酸，调pH=3~4。
所述步骤②中2,3-二苯基-3-氧代丙腈与冰乙酸的质量体积比为1g：4ml，硫酸溶液的浓度为65%，2,3-二苯基-3-氧代丙腈与硫酸溶液的质量体积比为1g：1.8~2ml，反应温度为110~115℃，反应时间为7~8小时，析晶温度为0~5℃。
所述步骤③中有机溶剂为甲醇或乙醇中的任一种，粗品与有机溶剂的质量体积比为1g：0.8~1ml，析晶温度为0~5℃。
本发明的优点：本发明的方法中以苯乙腈和苯乙酰氯为起始原料，价格相对较低，反应条件较为简单，易于控制，所得中间体纯度较高，并进一步提高了收率；以硫酸为脱氰基试剂，对环境污染较少，收率较高；以甲醇或乙醇精制后，产品纯度大于99.5%；用本发明所述的方法制备的二苯乙酮，总收率为90%以上，反应条件温和、操作简单，对环境污染少，更适合于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
例1 ：二苯乙酮的制备方法，步骤如下：
①将1.17kg苯乙腈，1.41kg三乙胺依次加入5.85L四氢呋喃中，降温至0~5℃，搅拌下缓慢滴加1.55kg苯甲酰氯，控温<5℃，滴加完毕后继续保温反应5h；以浓盐酸调pH=3~4，析出大量固体，过滤，滤饼分别以水洗，乙醇洗涤，40~45℃减压干燥得到2.17kg固体，纯度：98.5%，收率：98.2%；
②将2.17kg 2,3-二苯基-3-氧代丙腈加入8.68L冰乙酸中，搅拌溶解后，加入3.91L 65%硫酸溶液，加热至110~115℃，回流7h至反应完毕，降温至0~5℃，析出大量固体，过滤，水洗，30~35℃减压干燥得到1.9kg固体粗品，纯度：98%，收率：98.7%；
③将1.9kg二苯乙酮粗品加入1.52L乙醇中，加热至完全溶解后，缓慢降温至0~5℃，静置析晶18h以上，过滤，30~35℃减压干燥得到二苯乙酮精品：1.82kg白色固体，纯度：99.8%，收率：95.8%。
例2：二苯乙酮的制备方法，步骤如下：
①将5.85kg苯乙腈，7.58kg三乙胺依次加入29.2L四氢呋喃中，降温至0~5℃，搅拌下缓慢滴加8.43kg苯甲酰氯，控温<5℃，滴加完毕后继续保温反应6h；降温至0~5℃，以浓盐酸调pH=3~4，析出大量固体，过滤，滤饼分别以水洗，乙醇洗涤，40~45℃减压干燥得到10.8kg固体，纯度：98.7%，收率：97.7%；
②将10.8kg 2,3-二苯基-3-氧代丙腈加入43.2L冰乙酸中，搅拌溶解后，加入21.6L 65%硫酸溶液，加热至110~115℃，回流8h至反应完毕，降温至0~5℃，析出大量固体，过滤，水洗，30~35℃减压干燥得到9.4kg固体粗品，纯度：98.3%，收率：98.1%；
③将9.4kg二苯乙酮粗品加入9.4L甲醇中，加热至完全溶解后，缓慢降温至0~5℃，静置析晶18h以上，过滤，30~35℃减压干燥得到二苯乙酮精品：9.2kg白色固体，纯度：99.6%，收率：97.9%。
例3：二苯乙酮的制备方法，步骤如下：
①将29.2kg苯乙腈，37.9kg三乙胺依次加入146L四氢呋喃中，降温至0~5℃，搅拌下缓慢滴加38.8kg苯甲酰氯，控温<5℃，滴加完毕后继续保温反应6h；降温至0~5℃，以浓盐酸调pH=3~4，析出大量固体，过滤，滤饼分别以水洗，乙醇洗涤，40~45℃减压干燥得到54kg固体，纯度：98.4%，收率：97.9%；
②将54kg 2,3-二苯基-3-氧代丙腈加入216L冰乙酸中，搅拌溶解后，加入108L 65%硫酸溶液，加热至110~115℃，回流8h至反应完毕，降温至0~5℃，析出大量固体，过滤，水洗，30~35℃减压干燥得到46.5kg固体粗品，纯度：98.2%，收率：97.1%；
③将46.5kg二苯乙酮粗品加入37.6L乙醇中，加热至完全溶解后，缓慢降温至0~5℃，静置析晶18h以上，过滤，30~35℃减压干燥得到二苯乙酮精品：45.4kg白色固体，纯度：99.7%，收率：97.6%。
Claims (6)
1.一种二苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①将苯乙腈和三乙胺加入四氢呋喃中，低温条件下滴加苯甲酰氯，保温反应完毕，酸化析晶，得到2,3-二苯基-3-氧代丙腈；
②将2,3-二苯基-3-氧代丙腈加入冰乙酸中，搅拌溶解后，加热保温反应完毕，降温析晶，得到二苯乙酮粗品；
③将二苯乙酮粗品加入有机溶剂中，加热至完全溶解后，降温析晶得到二苯乙酮精品；
步骤①中反应温度为0～5℃，反应时间为5～6小时，酸化试剂为盐酸，调pH＝3～4。
2.根据权利要求1所述的二苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤①中苯乙腈与苯甲酰氯的摩尔比为1：1.1～1.2，苯乙腈与三乙胺的摩尔比为1：1.4～1.5，苯乙腈与四氢呋喃的质量体积比为1g：5ml。
3.根据权利要求1所述的二苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤②中2,3-二苯基-3-氧代丙腈与冰乙酸的质量体积比为1g：4ml，硫酸溶液浓度为65％，2,3-二苯基-3-氧代丙腈与硫酸溶液的质量体积比为1g：1.8～2ml。
4.根据权利要求1所述的二苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤②中反应温度为110～115℃，析晶温度为0～5℃，反应时间为7～8小时。
5.根据权利要求1所述的二苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤③中有机溶剂为甲醇或乙醇中的任一种，粗品与有机溶剂的质量体积比为1g：0.8～1ml。
6.根据权利要求1所述的二苯乙酮的制备方法，其特征在于：步骤③中析晶温度：0～5℃。
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Action of Acid Chlorides, Acid Anhydrides and Acetones on Sodium Benzylcyanide;Bodroux.F;《Bulletin de la societe chimique de France》;19111231;第9卷;728页第1-6段 * |
| Bodroux.F.ActionofAcidChlorides Acid Anhydrides and Acetones on Sodium Benzylcyanide.《Bulletin de la societe chimique de France》.1911 * |
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