CN103429610A - 用于抑制炎症的肽 - Google Patents
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Abstract
本文提供了显示ApoE生物活性的肽，以及包含所述肽的组合物和药物制剂。本文公开的肽、组合物和方法具有广泛的应用，因为它们可用于治疗广谱的损伤、疾病、病症和临床适应症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年3月18日提交的美国临时专利申请序号61/454,342的优先权，其全文通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于减少或抑制炎症、减少或抑制神经炎症，以及治疗神经病症的肽、方法和组合物。
序列表
本申请文件提供了序列表(仅电子形式)，其通过引用并入本文。序列表文件9111-WO00_ASFILED_SequenceListing_Text.txt于2012年3月15日生成，并且大小为10,938字节。
背景技术
载脂蛋白E (“ApoE”)是显示多种生物功能的，主要在肝和脑中产生的299个氨基酸(34 kDa)的糖蛋白。首先认识到其在胆固醇运输和代谢中的作用，ApoE存在于极低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)复合体中，并且ApoE能够结合低密度脂蛋白(LDL)受体、LDL受体相关蛋白(LRP)和VLDL受体。Weisgraber,
(1994) Adv. Protein Chem. 45:249-302。还已知ApoE具有免疫调节性质，Laskowitz等，(2001) Exp. Neurol.
167:74-85，并且在神经疾病和脑损伤反应中发挥作用，Laskowitz和Vitek, (2007) Pharmacogenomics 8:959-69。
ApoE的三级结构包括带有4个α-螺旋基序的氨基末端区域，其包括受体结合结构域；和主要负责脂质结合的羧基末端区域。已将ApoE的受体结合区域定位至成熟全长蛋白的残基130-150的螺旋结构域，并且ApoE的这个区域控制其抑制神经胶质细胞活化和CNS炎症的能力。
发明内容
一方面，本公开提供了5、6、7、8或9个氨基酸残基的分离的肽或其盐，其包含式I：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸，或具有极性不带电的侧链的氨基酸；X3选自具有带正电侧链的氨基酸；X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。在此方面的一些实施方式中，提供了式II的肽：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO:17)；
其中X1、X2、X3、X4和X5如上所述，并且X6、X7、X8和X9中的每一个独立地选自任何氨基酸，并且任选不存在。
一方面，本公开提供了式I的分离肽或其盐：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸，或具有极性不带电的侧链的氨基酸；X3选自具有带正电侧链的氨基酸；X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。
在此方面的实施方式中，本公开提供了根据SEQ ID NO:1的肽或其盐，其中X1是V或R；X2是S、A或H；X3是K或R；X4是K或R；和X5是R、L或K。在此方面的一些实施方式中，本公开提供了肽或其盐，其包括
。
一方面，本公开提供了组合物，其包含式I的分离的肽，和载体、稀释剂、媒介物或助剂。此方面的实施方式提供了组合物，其包含根据SEQ
ID NO:1的肽或其盐，其中X1是V或R；X2是S、A或H；X3是K或R；X4是K或R；和X5是R、L或K。在此方面的一些实施方式中，本公开提供了组合物，其包含
的肽或其盐。
一方面，本公开提供了减少需要其的受试者中的炎症的方法，所述方法包括将有效量的式I的肽或其盐施用于所述受试者：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸，或具有极性不带电的侧链的氨基酸；X3选自具有带正电侧链的氨基酸；X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。
在此方面的实施方式中，所述方法包括根据SEQ ID NO:1的肽或其盐，其中X1是V或R；X2是S、A或H；X3是K或R；X4是K或R；和X5是R、L或K。在此方面的一些实施方式中，所述方法提供了肽或其盐，其包含
一方面，本公开提供了治疗需要其的受试者中的神经病症的方法，所述方法包括将有效量的式I的肽或其盐施用于所述受试者：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸，或具有极性不带电的侧链的氨基酸；X3选自具有带正电侧链的氨基酸；X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。
在此方面的实施方式中，所述方法包括根据SEQ ID NO:1的肽或其盐，其中X1是V或R；X2是S、A或H；X3是K或R；X4是K或R；和X5是R、L或K。在此方面的一些实施方式中，所述方法提供了肽或其盐，其包含
另一方面，本公开提供了包含至少一种式I的肽的药物，用于制备所述药物的方法，以及包括施用如本文所述药物的方法。
在上文讨论的方面的多个实施方式中，本公开涉及并提供了基本由所述序列和结构式组成，或由所述序列和结构式组成的肽。
根据下文的附图和详细说明，本公开提供的其他方面和实施方式对本领域普通技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1描述了通过肽抑制小胶质细胞的TNF-α分泌。培养的BV-2鼠小胶质细胞与所示浓度的肽(SEQ ID NO:3)或阴性对照肽(SEQ ID NO:13)一起培育，并使用脂多糖(LPS)
(100 ng/mL)刺激6小时。6小时后，收集上清液，并通过ELISA测量分泌的TNF-α的浓度(** p<0.01；ANOVA)。
图2描述了在外伤性脑损伤后，使用肽处理的小鼠的改善的平衡运动功能(vestibulomotor
function)。根据旋转棒延迟时间(rotorod latency)评估平衡运动功能。在通过对完好颅骨的受控气动冲击诱导外伤性脑损伤之前(第0天)和之后的每一个天评估基线旋转棒延迟时间。在外伤性脑损伤后的2小时和6小时，小鼠通过静脉内尾静脉注射接受肽(SEQ ID NO:3；0.05 mg/kg或0.2
mg/kg)或盐水媒介物。如通过旋转棒延迟时间增加所反映的，在整个测试期中，相对于使用媒介物的处理，使用肽处理的动物显示了改善的平衡运动能力(*
p<0.05；ANOVA)。
图3描述了在外伤性脑损伤后，使用肽处理的小鼠的改善的平衡运动功能。根据旋转棒延迟时间评估平衡运动功能。在通过对完好颅骨的受控气动冲击诱导外伤性脑损伤之前(第0天)和之后的每一个天评估基线旋转棒延迟时间。在外伤性脑损伤后的2小时和6小时，小鼠通过静脉内尾静脉注射接受肽(SEQ ID NO:4；0.05 mg/kg)或盐水媒介物。如通过旋转棒延迟时间增加所反映的，在整个测试期中，使用肽处理的动物显示了改善的平衡运动能力(*
p<0.05；重复测量ANOVA)。
图4描述了在通过对颅骨的受控气动冲击诱导外伤性脑损伤之后，使用肽处理的小鼠的改善的神经认知结果。在外伤性脑损伤后的2小时和6小时，小鼠通过静脉内尾静脉注射接受肽(SEQ
ID NO:4；0.05 mg/kg或0.2
mg/kg)或盐水媒介物。根据Morris水迷宫延迟时间评估神经认知能力。通过在外伤性脑损伤后28天开始的浸没平台测试评估水迷宫延迟时间，并且在损伤后的连续的第29、30和31天进一步评估能力。如通过水迷宫延迟时间的缩短所反映的，在整个测试期中，使用肽处理的动物显示了改善的神经认知结果(*
p<0.05；ANOVA)。
图5描述了在脑内出血后，使用肽处理的小鼠的改善的平衡运动功能。根据旋转棒延迟时间评估平衡运动功能。在通过立体定向胶原酶注射诱导脑内出血之前(第0天)和之后的每一个天评估基线旋转棒延迟时间。在胶原酶注射后的2小时和6小时，小鼠通过静脉内尾静脉注射接受肽(SEQ ID NO:4；0.05 mg/kg)或盐水媒介物。如通过旋转棒延迟时间增加所反映的，在整个测试期中，使用肽处理的动物显示了改善的平衡运动能力(*
p<0.05；重复测量ANOVA)。
图6描述了在使用ApoE模拟肽(SEQ ID NO: 4)处理的培养物中，在NMDA暴露后，LDH释放的抑制百分比。
图7A-7B描述了激波管冲击波模型装置的截面。
图8描述了根据Morris水迷宫延迟时间，ApoE模拟肽(SEQ ID NO:4)对带有冲击伤的小鼠的神经认知能力的功效(学习趋势差异，p =
0.7)。
图9描述了在0.8 mg/kg的单剂量后，小鼠血浆中VSRRR (SEQ ID NO:4)肽的平均量和个体量随时间的变化。
图10描述了VSRRR (SEQ ID
NO:4)肽在来自小鼠的脑组织中的CNS渗透的随时间的变化。
图11A-11B描述了通过VR-55 (SEQ ID
NO: 4)、VL-5-1 (SEQ ID NO: 5)和VL-5-3 (SEQ ID NO: 10)抑制小胶质细胞的TNF-α分泌。
图12A-12B描述了在改良的大脑中动脉闭塞后，使用肽处理的小鼠的平衡运动功能。
发明详述
可理解，本文所述的各个方面和实施方式仅用于提供说明，并且不用于限制权利要求书的范围。
本文使用的冠词(“a”和“an”)是指1个或1个以上(即，至少1个)该冠词的语法对象。例如，一个元件(“an element”)是指至少1个元件，并且可以包括1个以上的元件。除非另有说明，否则，本文使用的所有技术术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
本公开在一般意义上涉及可发挥ApoE活性(在本文中也称作“ApoE模拟活性”)的肽，包括分离的和/或合成的肽。本文使用的ApoE涉及由APOE基因编码的人载脂蛋白-E蛋白的各种同工型(例如，等位基因)中的任何一种。ApoE的非限定性实例包括ApoE3 (SEQ ID
NO:14)、ApoE2 (SEQ ID NO:15)和ApoE4 (SEQ ID NO:16)。ApoE活性包括与ApoE蛋白相关的，在体外或体内的任何功能性生物活性，或生物活性的组合。ApoE活性可涉及，例如胆固醇代谢、与生理ApoE受体蛋白结合、神经保护性活性、抗氧化活性、抗兴奋性活性(anti-excitotic
activities)、神经胶质细胞活性的调控、炎症、神经炎症的调控等中的任一个或组合。最近的研究证明，具有apoE模拟活性的肽可在多种动物模型中发挥有益作用，包括例如阿尔茨海默氏病(Laskowitz等，(2010) J Neurotrauma 27:1983-1995)、多发性硬化(Li等，JPET, 2006)、蛛网膜下腔出血(Gao等，2006；Mesis等，2006)、中风(Tukhovskaya, J Neurosci Res, 2006)和神经病(Li等，JPET, 2010)。因此，由于它们能够用于治疗一系列与ApoE相关的疾病、病症和临床适应症，所以本文公开的肽、组合物和方法具有广泛的应用。
ApoE是受体的已知配体，所述受体包括清道夫受体，例如LDL受体、VLDL受体、LRP/α2M受体、ER-2受体、LR8受体、ApoE受体2 (apoER2)、和巨蛋白/gp330 (统称“ApoE受体”)。已知参与受体结合相互作用的ApoE的一个区域是位于天然ApoE多肽(SEQ ID NO:14)的残基130-150之间的α-螺旋结构域。包含此螺旋结构域的活性ApoE片段已显示ApoE模拟活性(参见美国专利No. 7,319,092和No. 7,205,280，通过引用全文并入本文)。这些肽保留了受体结合螺旋结构域中的天然ApoE一级氨基酸序列，并且保持了天然α-螺旋二级结构(Laskowitz等，(2001)
Exp. Neurol. 167:74-85)。已显示这些肽的活性依赖于天然α-螺旋二级结构的保留(Laskowitz等，(2006)
Acta Neurol. Scand. 114 (Supp. 185):15-20)。如下文更详细的描述，意外地发现与ApoE没有一级序列同一性的小肽(例如，长度为1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸残基)有效调控、诱导和/或模拟ApoE生物活性，并且可用于涉及ApoE生物功能的各种疾病、病症或病况的治疗。
本文使用的“肽”是指包含至少单个氨基酸残基或其衍生物的化合物，或包含至少一个氨基酸模拟物的化合物。氨基酸是本领域公知的，并且包括，例如异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、牛磺酸、硒代半胱氨酸、硒代甲硫氨酸、羊毛硫氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、羟丁赖氨酸(hypusine)、瓜氨酸、3-氨基丙酸、γ-氨基丁酸(aminobutryic
acid)、硝基精氨酸、N-甲基化亮氨酸、高精氨酸、二甲基精氨酸、乙酰基赖氨酸、氮杂赖氨酸(azalysine)、吡咯赖氨酸等。“氨基酸侧链”是指将一种氨基酸与另一种区分开来的各种有机取代基团。具有疏水性侧链的氨基酸包括以下的非限定性实例：丙氨酸(A)、异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、酪氨酸(Y)和缬氨酸(V)。在典型的生理条件下具有带正电侧链的氨基酸侧链包括以下的非限定性实例：精氨酸(R)、组氨酸(H)和赖氨酸(K)。在典型的生理条件下具有带负电侧链的氨基酸包括以下的非限定性实例：天门冬氨酸(D)和谷氨酸(E)。具有极性不带电的侧链的氨基酸包括以下的非限定性实例：丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、天冬酰胺(N)和谷氨酰胺(Q)。考虑这些非限定性实例，本领域技术人员可理解并能够确定没有在上文中明确例证的其他氨基酸侧链的特征(例如，疏水性、带正电/负电和极性不带电等)。氨基酸侧链的“衍生物”是指在结构上被修饰的氨基酸侧链(例如，通过化学反应以形成新的物质种类，以及与另一种分子共价连接等)。一些实施方式提供了包含修饰的肽，所述修饰包括但不限于糖基化、侧链氧化、乙酰化、酰胺化或磷酸化，只要所述修饰不破坏如本文所述的肽的生物活性。例如，在一些实施方式中，可通过N-末端乙酰化和/或C-末端酰胺化修饰肽。
本文使用的“氨基酸模拟物”意欲包括肽模拟物、拟肽(聚-N-取代甘氨酸)和β-肽(即，包含具有连接到β-碳而不是α-碳的氨基基团的一个或多个氨基酸残基的肽)。适合地，所述氨基酸模拟物包括改变的化学结构，其经设计以有利地调整分子性质(例如，稳定性、活性、减少的免疫原性反应、溶解性等)。通常认为所述改变的化学结构不发生在自然界(例如，掺入修饰的骨架、非天然氨基酸等)。因此，氨基酸模拟物的非限定性实例包括D-肽、逆式肽(retro-peptide)、反转肽(retro-inverso
peptide)、β-肽、拟肽，和包括一种或多种D-氨基酸、聚-N-取代甘氨酸或β-氨基酸的化合物，或其任意组合。
典型地，肽包含至少3个氨基酸(氨基酸残基)或氨基酸模拟物的序列。本公开的实施方式涉及至少1、2、3、4、5、6、7、8或9个氨基酸残基、模拟物或其组合的小肽。本文所述的一些实施方式提供了少于9、8、7、6、5、4、3或2个氨基酸残基和/或模拟物的肽。一些实施方式涉及长度为5个氨基酸的肽。本文所述的肽能以带电的形式提供，通常带有净正电荷，并且可以作为盐生成并使用(例如，碱金属盐、碱性或酸性加成盐)。此类盐的选择和形成在本领域技术人员的能力之内。参见，例如Remington:
The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins, A Wolters Kluwer
Company, Philadelphia, Pa (2005)。
本公开的实施方式提供了具有ApoE模拟活性的合成肽。尽管它们可显示ApoE模拟活性，但所公开的肽不与ApoE多肽(SEQ ID NO: 13)共有一级蛋白序列同一性。换而言之，所公开的肽序列不以ApoE多肽的一级氨基酸序列出现，它们也不显示类似于天然ApoE受体结合结构域的α-螺旋二级结构。在一个实施方式中，任选地将所述合成肽分离和/或纯化至单一的活性物质种类。
在本公开的一个方面，所述肽包含式I或其盐：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸，或具有极性不带电的侧链的氨基酸；X3选自具有带正电侧链的氨基酸；X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。一些实施方式提供了肽，其中X1是V或R；X2是S、A或H；X3是K或R；X4是K或R；和X5是R、L或K。
此方面的一些实施方式提供了式II的肽：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO:17)；
其中X1、X2、X3、X4和X5如上所述，并且X6、X7、X8和X9中的每一个独立地选自任何氨基酸，并且任选不存在。在此类实施方式中，式II的肽可包括5个氨基酸残基、6个氨基酸残基、7个氨基酸残基、8个氨基酸残基或9个氨基酸残基。
另一个方面，本公开提供了式I的肽或其盐：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸，或具有极性不带电的侧链的氨基酸；X3选自具有带正电侧链的氨基酸；X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。一些实施方式提供了肽，其中X1是V或R；X2是S、A或H；X3是K或R；X4是K或R；和X5是R、L或K。
根据式I的肽的多个非限定性实施方式公开在表1中。在一些实施方式中，所述肽可包含
在本文所述所有方面的一些实施方式中，所述肽基本由本文公开的氨基酸序列和结构式组成。在本文所述所有方面的一些实施方式中，所述肽由本文公开的氨基酸序列和结构式组成。
表1
在一些实施方式中，所述肽能够显示至少一种ApoE模拟活性。在一些实施方式中，例如，所述公开的肽能够结合一种或多种生理性ApoE受体，例如，如神经胶质细胞表达的细胞表面受体，以及发挥以下功能的受体：抑制神经细胞死亡以及与N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)暴露相关的钙流入(兴奋性毒性)；保护抵御LPS-诱导的TNF-α和IL-6生产(例如，在体内败血症模型中)；预防、治疗或延缓炎性病症，例如动脉粥样硬化，关节炎或炎性肠病；抑制神经胶质细胞或小胶质细胞活化；抑制巨噬细胞活化；抑制淋巴细胞活化；抑制炎症；抑制CNS炎症；治疗神经病；和/或改善神经退行性疾病(例如，轻度认知功能障碍、痴呆、帕金森氏病或阿尔茨海默氏病)和/或急性CNS外伤(例如，外伤性脑损伤)中的神经损伤。
在一些实施方式中，所述肽结合到具体受体的亲和力类似于ApoE。在一些实施方式中，所述肽结合到具体受体的亲和力类似于此前公开的较长的20个氨基酸的ApoE模拟肽，该模拟肽与巨噬细胞结合的解离常数(Kd)大约为50 nM (Misra等，(2001)
J. Leukocyte Biol. 70:677-683)。例如，所述肽结合受体的Kd可等于或小于约100 μM、约90 μM、约80 μM、约70 μM、约60 μM、约50 μM、约40 μM、约30 μM、约20 μM、约10 μM、约5 μM、约1 μM、约100 nM、约90 nM、约80 nM、约70 nM、约60 nM、约50 nM、约40 nM、约30 nM、约20 nM、约10 nM、约5 nM、约1 nM、约100 pM、约90 pM、约80 pM、约70 pM、约60 pM、约50 pM、约40 pM、约30 pM、约20 pM、约10 pM、约5 pM或约1 pM。所述肽结合受体的Kd可大于或等于约1 pM、约5 pM、约10 pM、约20 pM、约30 pM、约40 pM、约50 pM、约60 pM、约70 pM、约80 pM、约90 pM、约100 pM、约1 nM、约5 nM、约10 nM、约20 nM、约30 nM、约40 nM、约50 nM、约60 nM、约70 nM、约80 nM、约90 nM、约100 nM、约1 μM、约5 μM、约10 μM、约20 μM、约30 μM、约40 μM、约50 μM、约60 μM、约70 μM、约80 μM、约90 μM或约100 μM。所述肽结合受体的Kd可在约1 pM至约10 pM、约5 pM至约15 pM、约10 pM至约20 pM、约20 pM至约30 pM、约30 pM至约40 pM、约40 pM至约50 pM、约50 pM至约60 pM、约60 pM至约70 pM、约70 pM至约80 pM、约80 pM至约90 pM、约90 pM至约100 pM、约100 pM至约1 nM、约1 nM至约10 nM、约5 nM至约15 nM、约10 nM至约20 nM、约20 nM至约30 nM、约30 nM至约40 nM、约40 nM至约50 nM、约50 nM至约60 nM、约60 nM至约70 nM、约70 nM至约80 nM、约80 nM至约90 nM、约90 nM至约100 nM、约100 nM至约1 μM、约1 μM至约10 μM、约5 μM至约15 μM、约10 μM至约20 μM、约20 μM至约30 μM、约30 μM至约40 μM、约40 μM至约50 μM、约50 μM至约60 μM、约60 μM至约70 μM、约70 μM至约80 μM、约80 μM至约90 μM、约90 μM至约100 μM、约100 μM至约1 μM的范围。例如，所述肽结合巨噬细胞的Kd可小于或等于约100 μM、约90 μM、约80 μM、约70 μM、约60 μM、约50 μM、约40 μM、约30 μM、约20 μM、约10 μM、约5 μM、约1 μM、约100 nM、约90 nM、约80 nM、约70 nM、约60 nM、约50 nM、约40 nM、约30 nM、约20 nM、约10 nM、约5 nM、约1 nM、约100 pM、约90 pM、约80 pM、约70 pM、约60 pM、约50 pM、约40 pM、约30 pM、约20 pM、约10 pM、约5 pM或约1 pM。
可使用本领域中已知的任何技术评估与ApoE受体的结合程度，例如，如典型的结合测试(例如，竞争性结合测试)、ELISA、功能性测试(例如，如在实施例中所说明的)等。在一些实施方式中，所述肽的大小可赋予改进的药物代谢动力学，促进穿过血脑屏障，允许鼻内给药，降低生产成本，提高功效(例如，在每克基础上)和/或减少肽的免疫原性。
所述肽可使用本领域中已知的制备多肽的任何方式生产，包括，例如合成和重组方法。例如，在一些实施方式中，所述肽可使用合成化学技术合成，例如固相合成、Merrifield-型固相合成、t-Boc固相合成、Fmoc固相合成、BOP固相合成和溶液相合成。参见，例如Stewart和Young, Solid Phase Peptide Synthesis，第2版，(1984) Pierce
Chem. Co., Rockford Ill.；The Peptides:
Analysis, Synthesis, Biology, Gross and Meienhofer, Eds., vols. 1-2
(1980) Academic Press, New York；Bodansky, Principles
of Peptide Synthesis, (1984) Springer-Verlag, Berlin。在其他实施方式中，所述肽的产生可通过，例如根据本领域技术人员熟悉的重组技术，在细胞或无细胞系统中由编码所述肽的核酸表达所述肽。参见，例如Sambrook等，Molecular Cloning: A Laboratory Manual,
(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY；Ausubel等，Current
Protocols in Molecular Biology, (2002) John Wiley & Sons,
Somerset, NJ；每篇均通过引用全文并入本文。所述肽可掺入本文所述或本领域技术人员已知的各种修饰和保护基团中的任何一种，例如，如McOmie,
Protective Groups in Organic Chemistry, (1973) Plenum Press, New York中描述的那些。
在一些实施方式中，可设计所述肽以模拟位于天然ApoE多肽(SEQ
ID NO: 14)的残基130-150之间的α-螺旋受体结合结构域的物理、化学和/或结构特征。例如，在一些实施方式中，可使用“线性行走”肽设计方法设计所述肽以模拟沿着天然ApoE受体-结合螺旋的三维结构的外侧表面延伸的极性面的物理、化学和/或结构特征，其中，通过尝试仿效在螺旋每个下降周期旋转(periodic turn)，暴露于天然ApoE受体结合螺旋的极性面上的每个连续残基的一种或多种性质(例如，相对尺寸/空间位阻、极性、非极性、带电、不带电、亲水指数(例如，疏水性、亲水性)、酸性、碱性、形成键(例如共价键、氢键、范德华相互作用)的能力等)选择所述肽中每个连续位置上的氨基酸。在一些实施方式中，可基于一种或多种ApoE受体的ApoE结合结构域的物理、化学和/或结构特征设计所述肽。例如，对于具有以分子间受体-配体结合相互作用与ApoE相互作用的结合口袋或表面的ApoE受体，可通过选择预期沿着受体的ApoE结合口袋/表面显示结合相互作用的肽氨基酸残基来设计所述肽，以使所述肽与受体的ApoE结合口袋/表面之间的预期结合亲和力最大化。
一方面，本公开提供了治疗需要其的受试者的神经病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式I或式II的肽，或包含有效量的式I或式II的肽或其组合的组合物或制剂。
另一方面，本公开提供了减少需要其的受试者的炎症的方法，所述方法包括将有效量的式I或式II的肽，或包含有效量的式I或式II的肽或其组合的组合物或制剂施用于所述受试者。
在涉及上述方面的实施方式中，所述肽和/或组合物可用于治疗、改善或预防急性和/或慢性CNS损伤的某些体征，症状和/或有害的神经影响。本文使用的急性CNS损伤包括但不限于中风(由血栓形成、栓塞或血管收缩引起)、闭合性颅脑损伤、外伤性脑损伤、全脑缺血(例如，由于任何原因的全身性低血压导致的缺血，包括心肌梗死、心律失常、失血性休克和冠状动脉旁路移植术后的脑损伤)，缺血性中风、全脑缺氧(global anoxia)、局灶性脑缺血(focal
ischemia)、蛛网膜下腔出血和颅内出血。中枢神经系统的缺血损伤可由全脑或局灶性缺血病况导致。全脑缺血发生在流向整个脑部的血流停止一段时间的情况下，例如在心脏停搏期间。局灶性缺血发生在部分脑缺少正常血流时，例如在脑血管的血栓闭塞、外伤性颅脑损伤，水肿和脑肿瘤期间。由于脑缺血造成的大部分CNS损伤发生在缺血病况后数小时或甚至数天期间，并且继发于受伤组织释放细胞毒性产物。慢性CNS损伤包括但不限于阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癫痫和HIV相关的脑病。ApoE肽可抑制神经胶质细胞活化的发现为所公开的方法、肽和组合物提供了用于治疗涉及小胶质细胞活化的任何神经疾病的作用。例如，小胶质细胞在AD中表达活化标记物，表明AD中的关键炎性事件累及小胶质细胞。这些活化的小胶质细胞靠近淀粉样斑块成簇。在癫痫中，小胶质细胞也被活化。
在一些实施方式中，所述肽和/或组合物可用于预防、治疗或改善与影响神经系统(例如，CNS)的炎性病况相关的临床神经体征和症状。非限定性实例包括多发性硬化、血管炎、急性播散性脑脊髓炎和格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)。在此方面，所公开的ApoE模拟肽可单独使用或与其他已知的抗炎药物或细胞因子组合使用，以配制用于治疗CNS炎性病况的药物组合物。
在一些实施方式中，所述肽和/或组合物可用于预防、治疗或改善与NMDA兴奋性毒性相关的病况。NMDA兴奋性毒性已与神经性山黧豆中毒(neurolathyrism)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神分裂症、HIV痴呆和脑病(encephalopy)、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、双相型障碍、在人类中的多发性硬化和在动物中的实验性变应性脑脊髓炎(EAE)、疼痛、抑郁、中风、癫痫、遗传性d-2-羟基戊二酸尿症、AD和外伤性脑损伤相关。在一些实施方式中，所述肽和/或组合物可阻断NMDA受体介导的兴奋性毒性，并提供神经保护作用。NMDA拮抗剂还用于临床麻醉，并且已经显示抑制慢性疼痛、药物耐受和酒精依赖。因此，在一些实施方式中，所公开的方法、肽和组合物可作为麻醉制剂以及包含用于治疗所述病况的其他已知化合物的组合治疗组合物中的成分使用。
在一些实施方式中，所述肽和/或组合物可用于保护抵御败血症中LPS诱导的细胞因子产生。已显示，完好ApoE保护小鼠免于细菌LPS诱导的死亡。其他可能的败血症联合疗法包括施用抗炎性细胞因子，包括IL-10、转化生长因子-β、粒细胞集落刺激因子、干扰素-φ、巨噬细胞迁移抑制因子、高迁移率族1蛋白、和单克隆抗体，包括抗内毒素抗体、抗肿瘤坏死因子抗体、和抗-CD14抗体。因此，实施方式提供了单独或与其他已知抗炎性细胞因子和抗体组合的肽在用于治疗败血症的组合物和方法中的用途。
可在细胞或组织水平(例如，组织学或形态度量学上)，或通过评估受试者的神经状态，而评估所公开的方法、肽和组合物的作用。可通过对本领域技术人员显而易见的各种方法评估神经胶质细胞活化的抑制或减少；一个此类方法是测量已知由活化的神经胶质细胞产生的化合物的生产或存在，并将此测量结果与对照情况中的相同化合物水平进行比较。或者，可通过比较经治疗的受试者与对照受试者的CNS疾病的体征和/或症状评估本发明方法和化合物在抑制、减少或预防小胶质细胞活化中的作用，其中此类体征和/或症状与小胶质细胞的活化相关或继发于小胶质细胞的活化。
在涉及疾病或需要治疗的受试者使用时，术语“治疗” (“treating”和“treatment”)通常包括但不限于，与未治疗的受试者和/或在没有治疗的情况相比，中断或减缓疾病进程、减轻疾病、预防或减轻症状和/或临床指征、降低疾病和/或症状的严重性，或缩短疾病的长度。在一些实施方式中，治疗方法能够减轻或改善所治疗的具体疾病的一种或多种临床指征。涉及治疗与ApoE活性相关的疾病或病况的方法的某些实施方式包括施用治疗有效量的式I的肽，或式II的肽，或选自以下的一种或多种肽：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ
ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ
ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ
ID NO:10、 SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12，以及其药物组合物。在实施方式中，治疗方法可涉及预防与ApoE活性相关的疾病和/或症状的进一步进展，减缓或减少与ApoE活性相关的疾病和/或症状的进一步进展，或逆转与ApoE活性相关的疾病和/或临床症状的任何方法。
有待于通过本文所述方法治疗的受试者包括哺乳动物受试者，包括人类受试者和非人类(动物)受试者，例如犬、猫、兔、山羊、马、猪、牛等(包括雄性和雌性受试者，以及所有年龄的受试者，包括婴幼儿，少年，青少年和成年受试者)。对受试者的治疗可出于任何目的，例如减少炎症、抑制小胶质细胞活化、改善慢性疾病等。本文使用的术语“同时施用”是指两种化合物的施用在时间上足够接近以达到组合的免疫学作用。因此，同时施用可通过序贯施用或同步施用(例如，在共同或相同载体中同步施用)进行。
在一些实施方式中，所公开的肽和组合物可通过任何适合的施用途径施用，包括但不限于：注射(皮下、腹膜内、静脉内、鞘内、肌肉内、脑室内和脊椎注射)、鼻内、口服、透皮、肠胃外、吸入、鼻咽或经粘膜吸收。施用包括提供配制成药物组合物的至少一种如本文所述的肽(例如，式I、式II和/或SEQ ID NOs:1-12)。活性剂(例如，化合物、肽等)向脑部的直接施用是本领域中已知的。鞘内注射将试剂直接递送至脑室和脊髓液。可获得可手术植入的输注泵以提供试剂直接向脊髓液中的缓释施用。脊髓注射包括腰椎穿刺并将药物化合物注射到脑脊髓液中。施用还包括靶向递送(其中，本公开的肽只有在身体的靶定区域(例如，在脑组织)中才具有活性)，以及缓释制剂(其中，以受控的方式在一段时间期间释放所述肽)。缓释制剂和靶向递送的方法是本领域中已知的，并且包括例如，使用脂质体、负载药物的可生物降解微球、药物-聚合物缀合物、药物特异性结合剂缀合物等。药学可接受的载体是本领域技术人员熟知的，并且包括壳聚糖纳米颗粒或其他相关的肠溶性聚合物制剂。考虑到例如，患者年龄、体重、性别、种族、器官(例如，肝和肾)功能、期望的治疗程度、疾病和相关症状的阶段和严重性，以及患者对治疗的耐受性，确定给定治疗的具体药物制剂和治疗有效量以及给药方案在本领域技术人员的能力之内。
本文所述方法的一些实施方式提供了，本文所述一种或多种肽或包含肽的组合物的鼻内递送，用于患有慢性疾病，例如多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、癫痫、帕金森氏病、关节炎、炎性肠病、白血病或动脉粥样硬化的患者。适合鼻内和吸入施用的制剂和方法是本领域中已知的。
在涉及治疗应用的实施方式中，可对已经患有目标病症的受试者进行施用。适合地，在具体疾病/病况、患者和组合的基础上，可通过单独或与其他治疗结合的本文所述方法来治疗处于疾病潜伏期或急性期的那些受试者。本领域技术人员能够确定组合治疗是否合适。
在治疗性方法和应用中，可以将足以治疗或至少部分抑制症状和/或并发症的量的本文所述的肽和组合物施用给受试者。足以实现这些的量通常称作“治疗有效剂量”。对此用途有效的量可部分依赖于所述肽、组合物、施用方式、所治疗的病况的阶段和严重性，患者的年龄、体重和总体健康情况，以及处方医师的判断。
在实施方式中，本文公开的组合物和肽的有效量可包括：小于约100 mg/kg、小于约50
mg/kg、小于约25 mg/kg、小于约10
mg/kg、小于约1 mg/kg、小于约0.1
mg/kg、小于约0.05 mg/kg、小于约0.01
mg/kg、小于约0.005 mg/kg和小于约0.001 mg/kg的肽。在一些实施方式中，本文公开的组合物和肽的有效量可包括至少约0.0001
mg/kg、至少约0.001 mg/kg、至少约0.005 mg/kg、至少约0.01
mg/kg、至少约0.05 mg/kg、至少约0.1
mg/kg、至少约0.5 mg/kg、至少约1
mg/kg、至少约5 mg/kg和至少约10
mg/kg的肽。这包括，例如量在从约0.0001 mg/kg至约100 mg/kg、从约0.001 mg/kg至约10 mg/kg、从约0.005 mg/kg至约0.5 mg/kg和从约0.01 mg/kg和约0.05 mg/kg范围的肽。在一些实施方式中，本文所述的方法、肽和组合物可用于严重的疾病状态，也即，危及生命或可能危及生命的状态。在这种情况下，可能且可以治疗医师认为需要施用大量过量的这些组合物。此外，本领域普通技术人员还知晓对于给定受试者，如何适合地调整或更改变量，例如剂量、剂量时间表和施用途径。
本公开的肽和组合物可急性施用(即，在导致需要治疗的病况的事件发作期间或发生后不久)，预防性施用(例如，在择期手术之前，或在神经体征或症状出现之前)，或在退行性疾病的病程期间施用，以减少或改善可能发生的症状的进展。施用的时机和间隔根据受试者的症状而改变，并且可以如本领域技术人员可确定的，以跨越数分钟、数小时或数天的间隔，在数小时、数天、数周或更长的时程期间施用。
涉及用于治疗性或预防性治疗的药物组合物的一些实施方式提供了特异用于粘膜(口、鼻、吸入、直肠、阴道，气管等)、肠胃外、外用(topical)或局部施用中任何一种的制剂。出于本文的目的，由于粘膜施用是指将疫苗应用于粘膜表面，例如呼吸道、胃肠道、生殖道等的表面，因此，粘膜施用不同于外用施用。在一些实施方式中，药物组合物适合经肠胃外施用，例如，静脉内、皮下、皮内或肌肉内施用。外用施用(即，非粘膜)能够以任何适合的形式，例如含水或不含水的液体(例如，液滴)、乳剂、糊剂、药膏、霜剂等，用于受试者的非粘膜表面，例如眼、耳、指甲、毛发或皮肤。因此，本公开提供了用于外用(粘膜或非粘膜)或肠胃外施用的组合物，其包含溶解或悬浮于适合的载体(例如含水载体)中的一种或多种小ApoE模拟肽。在实施方式中，所述药物组合物经鼻施用。可使用任何的各种含水载体，例如水、缓冲水、0.9%盐水、0.3%甘氨酸、透明质酸等。这些组合物可通过常规的公知灭菌技术灭菌，或可进行无菌过滤。可将所得溶液包装以原样使用或冻干使用，冻干制剂在施用前与无菌溶液组合。所述组合物可包含接近生理条件所需的药学可接受的辅助物质，例如缓冲剂、渗透调节剂、湿润剂等，例如，乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、山梨聚糖单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。或者，本文所述的药物组合物还可以在干粉制剂中。在涉及干粉疫苗制剂的实施方式中，通常在至少一种填充剂(例如，海藻糖或其他糖)的存在下，将液体疫苗在真空中快速冷冻并干燥(例如，冻干)以提供具有优良的温度稳定性的疫苗制剂。此类干粉疫苗制剂可作为干粉施用给宿主，从而省去液体复原的需要。
在本文所述的涉及组合物(包括药物组合物和制剂)的方面，一些实施方式提供了包含与可接受的载体、媒介物、稀释剂或助剂组合的至少一种根据SEQ ID NO:1的肽(例如，SEQ ID NO: 1-12)的组合物。在进一步的实施方式中，所述组合物包含与载体、媒介物、稀释剂或助剂组合的，选自SEQ ID NO: 2-12中任一种的肽，或其中两种或更多种肽的任意组合。
在一些实施方式中，本公开提供了基本由SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:17的肽和载体、媒介物、稀释剂或助剂组成的组合物。在进一步的实施方式中，所述组合物基本由选自SEQ
ID NO: 2-12中任一种的肽，或其中两种或更多种肽的任意组合，以及载体、媒介物、稀释剂或助剂组成。
一方面，本公开提供了用于治疗需要其的受试者的神经病况的药物，其中所述药物包含有效量的式I和/或式II的肽。
一方面，本公开提供了用于治疗需要其的受试者的炎症的药物，其中所述药物包含有效量的式I和/或式II的肽。
尽管以下实施例提供了本公开的某些方面和实施方式的进一步详细描述，但应认为这些实施例仅用于说明而不以任何方式限定权利要求的范围。
实施例
实施例
1
：基于细胞培养评估神经胶质细胞活化的材料和方法
现已开发出使用培养的细胞评估化合物(例如肽)抑制神经胶质细胞活化的体外方法。Laskowitz等，(2001) Exp. Neurol., 167:74-85。在标准条件下培育并维持神经胶质细胞培养物。培养的神经胶质细胞可包括原代鼠混合神经胶质细胞培养物、鼠BV-2小胶质细胞和人C3小胶质细胞。使用OptiMEM®培养基(可得自Invitrogen
Corp.)清洗粘附的神经胶质细胞以除去血清并覆盖包含肽的新鲜OptiMEM®培养基。
将长度为5个氨基酸的肽，以约0至约50 µM的浓度范围，例如0.3、3和30 µM，平行地应用于一个或多个细胞样品。使用更长的肽(各12个氨基酸)，肽AL-10-1 (SEQ ID
NO:18)和VL-17-9 (SEQ ID NO:19)分别作为阴性和阳性对照。使用Aono等，Neuroscience
(2003) 116:437和Aono等，Neurobiology
of Disease (2002) 11:214 (二者均通过引用全文并入)中所述的方法，在暴露于NMDA的原代大鼠神经皮质培养物中筛选一系列的肽(参见表2)。抵御原代神经培养物中NMDA介导的细胞死亡的神经保护作用表示为，与媒介物处理的培养物相比，在暴露于NMDA后24小时，LDH的降低百分比(表2)。LDH释放表明NMDA暴露后的神经细胞死亡。肽VR-55 (SEQ ID NO:4)在1 μM的浓度下，使NMDA介导的兴奋性毒性细胞死亡降低了约19%。作用是特异性的，并且不是所有的肽都显示出神经保护作用。阳性对照肽VL-17-9使LDH释放降低31%。相比之下，更短的VL-5-2使LDH释放降低31%，表明更短的肽同样降低了NMDA介导的兴奋性毒性细胞。
表2
测定了ApoE模拟肽VR-55 (SEQ ID
NO: 4)在原代神经细胞培养物中抵御NMDA的兴奋性毒性的神经保护作用的剂量响应。图6显示了作为VR-55
(SEQ ID NO: 4)暴露的函数的LDH释放百分比抑制是剂量依赖性的。表3显示了在相同生物测试中筛选其抑制能力的相关家族中的所有肽(浓度均为1 μM)的累积数据。“0”表示小于5%抑制；“+”表示5-10%抑制；“++”表示11-20%抑制；且“+++”表示大于20%抑制。除VL-17-9之外，还有多种其他候选物具有大于20%的抑制，包括VR-55、VL-5-1、VL-5-2和VR-52。
表3：ApoE模拟肽的列表
可需要对更大的肽或蛋白进行在更高浓度下的测试，以观察可测量的神经胶质细胞活化的抑制。如果使用原代鼠细胞和BV-2细胞，使用100 ng/ml大肠杆菌LPS (可得自Sigma-Aldrich Co.)刺激细胞，并在LPS刺激后6小时收集上清液，并分析亚硝酸盐(使用比色Greiss试剂系统，可得自Promega Corp.) 和/或TNF-α (使用固相ELISA试剂盒，可得自Invitrogen Corp.)。如果使用人C3细胞，使用200 µg/ml聚肌苷酸5’ (可得自Sigma-Aldrich
Co.)刺激细胞，并在刺激后5天收集上清液，并使用固相ELISA试剂盒(可得自Invitrogen
Corp.)分析TNF-α。
实施例
2
：通过
ApoE
模拟肽抑制小胶质细胞活化
制备鼠BV-2培养物，并用于按照实施例1中所述评估小胶质细胞活化的抑制。将BV-2细胞的重复样品在没有肽的情况下培育、与0.3
µM、3 µM或30 µM的ApoE模拟肽(VSKRR；SEQ ID NO:3)一起培育，或与0.3
µM、3 µM或30 µM的阴性对照肽(VSKKR；SEQ ID NO:13)一起培育。使用LPS刺激各样品，并如实施例1中所述评估TNF-α生产。如图1中所示，使用所测试的各剂量的ApoE模拟肽(SEQ ID NO:3)的处理均导致相对于未处理细胞或使用阴性对照肽(SEQ ID NO:13)处理的细胞的TNF-α生产减少。该数据表明本文公开的肽可用于减少促炎性介质的释放。
测定ApoE模拟肽VR-55 (SEQ ID
NO: 4)、VL-5-1 (SEQ ID NO: 5) 和VL-5-3 (SEQ ID NO: 10)抵御脑损伤-下调CNS炎性反应的保护活性。图11A和11B显示，在暴露于LPS后，VR-55、VL-5-1和VL-5-3抑制了混合神经胶质细胞原代培养物中炎性细胞因子TNF-α的释放。
实施例
3
：用于在体内测试神经功能缺损的材料和方法
开发了外伤性脑损伤的实验鼠模型。Laskowitz等，(2010) J. Neurotrauma, 27:1983-95。在麻醉诱导箱中，使用氧气中4.3%的异氟烷麻醉雄性小鼠(12-14周龄) 90秒。进行气管插管，并使用在氧气和氮气的50/50混合物中的1.4%异氟烷对肺进行机械通气。使用表面加热/冷却将体温维持在37℃。通过正中切口暴露头骨顶部以确定解剖座标，并在正中线和紧邻前囟点尾侧使用粘合剂，将3-mm的凹面金属盘固定到头骨表面。所述盘扩散冲击能，并使凹陷性颅骨骨折的发生率降低至小于10%。在全身麻醉后，将小鼠定位在立体定向装置中，并暴露颅骨。使用以6.8 ± 0.2 m/s发射且头位移3 mm的气动冲击器(直径2.0 mm；可得自Air-Power, Inc.)向所述盘表面递送单次中线冲击。
还提供了用于脑内出血的实验鼠模型。James等，(2009)
Stroke, 40:632-39。在麻醉诱导箱中，使用氧气中4.6%的异氟烷麻醉雄性小鼠(16-20周龄) 90秒。进行气管插管，并使用在氮气/氧气的70/30混合物中的1.6%异氟烷对肺进行机械通气。使用身体下的加温系统将体温维持在37℃。将动物的头部固定在立体定向框架中，注射局部麻醉剂并切开头皮。在暴露头骨后，在前囟点左侧2 mm产生钻孔，并将0.5 µL注射器针头(可得自Hamilton Co.)前进到距离皮层3 mm的深度。在5分钟期间注射IV-S型梭菌胶原酶(可得自Sigma-Aldrich
Co.)(0.4 μL正常盐水中0.1U)。随后，闭合切口，并允许动物恢复自主呼吸，并随后拔管。
开发了用于测量神经功能缺损的实验方法。使用自动旋转棒(可得自Ugo
Basile North America, Inc.)评估平衡运动功能。在实验诱导神经病况或损伤(例如，如上文所述的外伤性脑损伤或脑内出血)之前一天，使小鼠接受在设定旋转速度(每分钟16转)下的2次连续训练试验60秒，随后接受在加速旋转速度下的3次额外试验。将在后3次实验中从旋转柱落下的平均时间记录为基线延迟时间。在损伤后，小鼠接受具有3次加速旋转速度试验(试验间的间隔为15分钟)的每日连续试验。记录从棒落下的平均延迟时间，并且将不能抓住棒的小鼠计为0秒的延迟时间。
使用Morris水迷宫开发了用于测量神经功能缺损的另一种实验方法。此方法使用包含移动平台(直径7.5 cm)并充满用奶粉乳浊化的25-27℃水的黑色铝池。每个训练或测试期由每天的4次试验组成，试验之间的间隔为20-30分钟。在测试前一天，使用可见平台训练小鼠(在每次试验中，将平台标记并定位于不同的象限，以使象限习惯化最小，无额外的迷宫视觉线索)以使小鼠习惯于管理和游泳，并且使小鼠认识到测试的目标，即通过攀登到平台上而逃离水。在训练日之后，使用浸没在水表面之下1 cm的隐藏平台测试小鼠(连续4天，对于所有试验，平台浸没在西部象限并带有多个额外的迷宫视觉线索)。对于每次测试，将小鼠放置在池中，面朝外周，并允许其寻找平台，最多90秒。对于每次试验，小鼠在4个不同象限之一出发，并且每天随机限定出发象限的顺序。使用电脑视频跟踪系统(Ethovision
2.2.14；可得自Noldus Information Technology, Leesburg
VA)记录找到平台的延迟时间和游泳速度。
实施例
4
：
ApoE
模拟肽对外伤性脑损伤后的神经后果的影响
几组小鼠在按照实施例3所述诱导外伤性脑损伤后2小时和6小时(再次)通过静脉内尾静脉注射接受ApoE模拟肽(SEQ ID NO:3；0.05
mg/kg或0.2 mg/kg)或载体(盐水)。通过在如实施例3所述的损伤之前和之后测量的旋转棒延迟时间，测试每只小鼠的平衡运动功能。如旋转棒延迟时间增加所反映的，使用0.05
mg/kg或0.2 mg/kg ApoE模拟肽(SEQ ID NO:3)处理的动物显示了比载体处理显著改善的平衡运动表现。参见图2。此作用在为期5天的测试期内是持久的。该数据表明本文公开的肽可用于治疗外伤性脑损伤。
实施例
5
：
ApoE
模拟肽对外伤性脑损伤后的神经后果的影响
几组小鼠在按照实施例3所述诱导外伤性脑损伤后2小时和6小时(再次)通过静脉内尾静脉注射接受ApoE模拟肽(SEQ ID NO:4；0.05
mg/kg)或载体(盐水)。通过在如实施例3所述的损伤之前和之后测量的旋转棒延迟时间，测试每只小鼠的平衡运动功能。如旋转棒延迟时间增加所反映的，使用0.05
mg/kg ApoE模拟肽(SEQ ID NO:4)处理的动物具有改善的平衡运动表现。参见图3。此作用在为期5天的测试期内是持久的。其他的几组小鼠在按照实施例3所述诱导外伤性脑损伤后2小时和6小时(再次)通过静脉内尾静脉注射接受ApoE模拟肽(SEQ ID NO:4；0.05
mg/kg或0.2 mg/kg)或载体(盐水)。如实施例3中所述，在损伤后第28、29、30和31天使用Morris水迷宫测试每只小鼠的神经认知表现。如水迷宫延迟时间所反映的，使用0.05
mg/kg或0.2 mg/kg的ApoE模拟肽(SEQ ID NO:4)处理的动物显示了改善的神经认知结果。参见图4。该数据表明本文公开的肽可用于治疗外伤性脑损伤。
实施例
6
：
ApoE
模拟肽对脑内出血后的神经后果的影响
几组小鼠在按照实施例3所述诱导脑内出血后2小时和6小时(再次)通过静脉内尾静脉注射接受ApoE模拟肽(SEQ ID NO:4；0.05
mg/kg)或载体(盐水)。通过在如实施例3所述诱导脑内出血之前和之后测量的旋转棒延迟时间，测试每只小鼠的平衡运动功能。如旋转棒延迟时间增加所反映的，使用0.05
mg/kg ApoE模拟肽(SEQ ID NO:4)处理的动物具有改善的平衡运动表现。参见图5。此作用在为期5天的测试期内是持久的。该数据表明本文公开的肽可用于治疗脑内出血。
实施例
7
：
ApoE
模拟肽对冲击波损伤后的神经后果的影响的数据
使用激波管冲击波模型进行冲击波损伤小鼠研究。构建一套3个激波管(图7A)以提供具有逼真的峰值超压、成比例的持续时间和冲量的一系列冲击波条件。对于肽测试，使用长1240 mm，直径78 mm的激波管。驱动部分对所有测试恒定，并且由与相应的盲板法兰和连接到从动管的滑动法兰螺栓连接在一起的25 mm厚的中间法兰组成。可改变该驱动部分的外形以改变所述管的超压特征。在各法兰之间安装整面衬垫(Graphite/Buna-N材料)以防止泄漏。隔膜由安装在驱动中间法兰和连接到从动部分的法兰之间的多片聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜构成。通过在盲板法兰后面的装置向驱动部分填充高压氦直到隔膜裂开，将振动波向下送至从动管部分。
使用3个减振U型螺栓将激波管垂直安装在挤压成型的铝框上。3个齐平安装的压阻式压力传导器(PT)
(Endevco 8530B；Endevco Corp., San Juan Capistrano, CA)环绕直径间隔120°，从激波管开口端偏移6 mm。由于管壁厚度小于PT的长度，将6 mm厚的轴环(长19 mm)套在管的末端上，并在原位焊接以提供PT的额外安装支架。在驱动部分安装额外的PT以测量隔膜裂开时的爆裂压力。使用铝固定装置提供小鼠的胸部保护(图7B)。在此前的测试中，峰值超压和冲量减少了10倍以上。对于每次测试，记录在三端管PT中的峰值入射超压、正相持续时间和峰值入射冲量(数据未显示)。使用一系列隔膜厚度(0.58至0.84
mm)控制驱动爆裂压力的水平，并且将驱动气罐压力调整至7.0 MPa。在每次测试前记录大气条件(温度、气压、湿度)。所有传感器使用500 kHz防混叠滤波器在1 MHz取样。使用截止频率为40 kHz的8阶低通巴特沃思滤波器对数据进行后处理。
将15只的两个组的野生型小鼠(Jackson Labs)暴露于冲击波，其中一组接受肽注射(SEQ ID NO:4)，另一组接受仅有媒介物的对照。使用如上文所述的Morris水迷宫测量受伤小鼠的神经功能缺损。根据使用Morris水迷宫的测定，在带有冲击波损伤的小鼠中检查ApoE模拟肽对神经认知能力的功效(图8)。图8显示了ApoE模拟肽减少了冲击波损伤后的神经认知缺损。如在具有此前学习过的隐藏平台的象限中的时间延长所示(即，如Laskowitz等，J. Neurotrauma, 24:1093-1107
(2007)中所述的用于评估保留能力的探测试验)，所述肽的施用产生了认知表现增强的趋势(数据未显示)。由媒介物处理的动物在正确象限中度过的时间为17.8 ± 1.9秒，与之相比，ApoE模拟肽(SEQ ID NO:4)处理的动物在正确象限中度过的时间为21.8 ± 2.7秒，p=0.24。这种趋势朝向于Morris水迷宫中学习的改善(p=0.07)。这种趋势朝向于探测试验中能力的改善(p=0.25)。
小鼠呼吸暂停数据扩展到其他物种，并且可以是良好的模型系统。冲击波损伤模型相比于钝器损伤模型的独特之处在于运动功能的恢复以及持久性和早期的认知缺陷。根据旋转棒的结果，经过冲击波的小鼠看起来很快地恢复运动功能。在冲击波后，假手术和损伤条件之间没有显著的缺陷。根据Morris水迷宫的结果，经过冲击波的小鼠在整个水迷宫试验中显示了显著的认知缺陷。
实施例
8
：静脉内递送在血液和
CNS
中的药物代谢动力学
按照如下所述测定ApoE模拟肽VSRRR
(SEQ ID NO:4)在血浆和CNS中的量：
使用
LC/
选择离子监测
(SIM)/MS
量化小鼠血浆中的
VSRRR
将小鼠血浆的48 μL等分试样量出到2 mL 96-孔板的孔中。添加6 μL稳定同位素标记(SIL)形式的VSRRR肽(“VSRRR[10]”；SEQ ID NO:4) (50
mM碳酸氢铵(pH 8)缓冲剂中，5皮摩尔/μL)。对于标准品和质量控制(QCs)，添加6 μL在50 mM碳酸氢铵中的合成形式的VSRRR肽(“VSRRR”；SEQ ID NO:4)，并向包含小鼠PK样品的所有孔添加等体积的50 mM碳酸氢铵。添加1140 μL的50 mM甲酸铵(pH 10)至1200 μL的终体积。使用如下文所述的OASIS® HLB固相提取(SPE)方案除去盐和蛋白：
1. 500 μL甲醇(MeOH)通过每个孔x 1
2. 500 μL 25%乙腈(ACN)/1%三氟乙酸(TFA) x 1 (作为预洗脱)
3. 500 μL MeOH x 1
4. 500 μL 50 mM甲酸铵x 2
5. 将1 mL的各样品混合物直接抽吸到OASIS®
HLB板(亲水-亲脂平衡的反相吸附剂；Waters Corp.)上的相应孔中并缓慢真空通过
6. 500 μL 50 mM甲酸铵x 1
7. 500 μL 10% ACN/50 mM甲酸铵x 2
8. 500 μL 25% ACN/50 mM甲酸铵x 1
9. 除去板收集洗液/通流物，并放入收集板中
10. 使用100 μL 25%
ACN/1% TFA洗脱x 3，缓慢真空洗脱。最终洗脱液应为大约300 μL。
使用真空离心机干燥SPE洗脱液。将样品复溶在包含1%乙腈(ACN)、0.1%三氟乙酸(TFA)和0.02%七氟丁酸(HFBA)的50 μL缓冲剂中。通过与高分辨率、准确质量串联质谱仪联用的纳米级毛细管LC分析2微升的复溶样品。具体地，使用带有NanoLockSpray™ (Waters Corp.)的电喷雾电离源和nanoAcquity
UPLC®系统(Waters Corp.)，以及纳米级LC柱(1.7 μm BEH130 C18 150 μm ID
x 100 mm长；Waters Corp.)、3%至19% ACN和0.1%甲酸(流动相A = 0.1%甲酸/0.001% HFBA)的10-分钟梯度，和16.5分钟的总LC运行时间，流速= 1.8 μL/分钟，以及35℃的柱温。使用SYNAPT™ G1 HDMS™高分辨率质谱仪(Waters Corp.)。使用360
Da的增强负载循环扫描功能获得在50-4000 Da的质量区间的全扫描MS数据。
通过测量在高分辨率下的双电荷离子(m/z 357.7和362.7)的选择性离子色谱图的曲线下面积(AUC)，定量VSRRR和VSRRR[10]的量。使用AUC的比例(VSRRR/VSRRR[10])测定最终VSRRR定量的量。对每个时间点取来自5只动物的比例的平均值，并使用校正标准品产生标准曲线。通过LC/MS分析QC样品的重复等分试样，一式三份，以确定分析的可重复性。
图9显示了在0.8 mg/kg肽的单次给药后，血浆样品中的肽量随时间的变化。标出了定量的下限水平(LLOQ)。表4显示了静脉内(IV)的结果。
表4
关于治疗性肽
VSRRR
的小鼠脑
PK
–样品制备方法
将小鼠脑在1.5 mL Eppendorf管中称量。将整个脑转移到14 mL培养管中。每100
mg湿组织重量添加1 mL的50 mM甲酸铵(pH 10)中的8 M尿素，和2.5 pmol/mL SIL肽。对于标准对照和QC，每100 mg脑组织(1%)添加10 μL肽标准品，以及990 μL上述缓冲剂以对于每100 mg组织达到1 mL的总体积。对每份样品使用组织匀浆机(tissue tearor)处理约20秒。将1.5 mL的样品转移到2-mL Eppendorf管中。对每份样进行3次冲击探针超声处理，每次冲击5秒。随后，将样品在37℃加热30分钟。将样品在15,000 rpm离心30分钟。在每个管的底部可见非常少量的沉淀物，并且在抽吸(1.5
mL总体积中的) 1 mL样品并直接放入OASIS®板时避开沉淀物。对于血浆样品，使用上文所述的OASIS® HLB固相提取(SPE)方案除去盐和蛋白。在提取后，将样品在Speed Vac中完全干燥，并复溶在25 μL的1% ACN/0.1%
TFA/0.02% HFBA中。使用全扫描MS方法，将3 μL样品注入到SYNAPT™ G2 HDMS™ (Waters Corp.)中，运行时间总计为16.5分钟。在3-8分钟之间检测目标肽。
表5和图10显示了在0.8 mg/kg肽的单次给药后，来自5只动物的CNS样品中的平均肽量随时间的变化。图10显示了1.4 pg/mg的定量的最低水平。
表5
表6显示了在2份3-分钟脑和2份10-分钟脑中的分析物浓度。所述分析物浓度从单点内标定量计算。初步数据表明CNS渗透。由使用1.4 pg分析物/mg组织和89.2 pg/mg (2x连续稀释)之间的样品产生的7-点标准曲线校准曲线公式计算分析物的浓度。脑分析的动物间重复性高(大于21% CV)。药物分子在单次给药脑中的Cmax是约9 pg分析物/mg组织。
表6
实施例
9
：
ApoE
模拟肽在鼠中风研究中的影响
局灶性缺血
-
再灌注模型
使用改良的大脑中动脉闭塞(MCAO)模型(Huang等，(1994) Science,
265:1883-1885；Laskowitz等，(1997)
J. Cereb. Blood Flow Metab., 17:753-758)测定模拟肽对中风后神经功能的影响，并评估所述肽作为用于中风的治疗剂的功效。在使用4.6%异氟烷诱导麻醉后，对小鼠进行气管内插管，并使用在30% O2/70% N2中的1.6%异氟烷对肺进行机械通气。通过中线颈部皮肤切口，鉴定右颈总动脉。结扎并横切颈外动脉。从远端剥离颈内动脉直到可见翼腭动脉的起端。将具有硅酮轻度包被钝尖的6-0尼龙单丝插入到近端颈外动脉的残端，并前进11 mm进入颈内动脉以阻塞大脑中动脉。90分钟后，除去该细丝以恢复血液灌流，并使用缝合线闭合皮肤切口。停止异氟烷，并在自主呼吸恢复后，除去小鼠的插管。将损伤后的小鼠在富氧环境(FIO2
= 50%)中放置1小时，随后返回其笼子。在整个过程中，连续监测直肠温度并使用37℃的表面加热/冷却进行伺服调节。
运动缺陷的测试
两组10-12周龄的雄性C57Bl/6J小鼠：对照组(n=12)和VR-55-处理组(n=9)接受MCAO。在再灌注损伤后30分钟和6小时，通过静脉内尾静脉注射给予对照组小鼠100 μL无菌生理盐水媒介物，而在再灌注损伤后30分钟和6小时，通过静脉内尾静脉注射给予VR-55-处理组小鼠100 μL无菌生理盐水媒介物和VR-55 (SEQ ID
NO: 4；0.05 mg/kg)。
如上文所述，使用自动旋转棒(Ugo Basile, Comerio, Italy)评估平衡运动功能。在MCAO之前一天，使小鼠接受在设定旋转速度(每分钟16转)下的2次连续训练试验60秒，随后接受在加速旋转速度下的3次额外试验。将在后3次实验中从旋转柱落下的平均时间记录为基线功能性旋转棒延迟时间。从MCAO后的第1天开始，小鼠在3天期间接受具有3次加速旋转速度试验(试验间的间隔为15分钟)的每日连续试验。记录从棒落下的平均延迟时间。将不能抓住旋转棒的小鼠设为0秒的延迟时间。
如图12A和12B中所示，对照和VR-55-处理小鼠具有类似的基线功能性旋转棒延迟时间。对照小鼠具有217
+/- 20秒的基线功能性旋转棒延迟时间(“盐水”)，而VR-55-处理小鼠具有214 +/- 22秒的基线功能性旋转棒延迟时间(“VR-55”)。在损伤后的第1天，对照和VR-55-处理小鼠还具有类似的功能性旋转棒延迟时间。然而，在损伤后的第3天，与对照小鼠相比，VR-55-处理小鼠显示了功能性旋转棒延迟时间的改善。VR-55-处理小鼠具有216 +/- 26秒的功能性旋转棒延迟时间，而对照小鼠具有161
+/- 32秒的功能性旋转棒延迟时间。这些结果与炎性反应继发的迟发性神经损伤的减少相符。
预期经处理的小鼠显示改进的组织学终点。可以施用不同剂量的本文所述的其他模拟肽，并且同样预期在小鼠中风的MCAO模型中显示改善的功能和组织学终点。
Claims (20)
1.式I的分离的肽或其盐，所述式I为：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中，
X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；
X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸、或具有极性不带电的侧链的氨基酸；
X3选自具有带正电侧链的氨基酸；
X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和
X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。
2.权利要求1的分离的肽，其中：
X1是V或R；
X2是S、A或H；
X3是K或R；
X4是K或R；和
X5是R、L或K。
3.权利要求2的肽，其中式I包括：VSRKR (SEQ
ID NO:2)、VSKRR (SEQ ID
NO:3)、VSRRR (SEQ ID
NO:4)、VARKL (SEQ ID
NO:5)、RHKKL (SEQ ID
NO:6)、RARRL (SEQ ID
NO:7)、RSKKL (SEQ ID
NO:8)、RHKRR (SEQ ID
NO:9)、VARRL (SEQ ID
NO:10)、VARRK (SEQ ID
NO:11)或RSKRR (SEQ ID
NO:12)。
4.权利要求1的肽，其中所述肽与人ApoE蛋白(SEQ ID
NO:14)的任何5个连续氨基酸的区域没有一级多肽序列同一性。
5.权利要求4的肽，其中所述肽与人ApoE蛋白(SEQ ID
NO:14)的残基130至残基150的任何5个连续氨基酸没有一级多肽序列同一性。
6.权利要求1的肽，其中所述肽抑制小胶质细胞的活化。
7.权利要求6的肽，其中所述肽抑制暴露于脂多糖的培养小胶质细胞的TNF-α分泌。
8.权利要求6的肽，其中所述肽抑制暴露于脂多糖的培养小胶质细胞的一氧化氮分泌。
9.权利要求1的肽，其中所述肽结合细胞表面的ApoE受体。
10.权利要求1的肽，其中所述肽阻断NMDA受体介导的兴奋性毒性。
11.减少需要其的受试者的炎症的方法，所述方法包括将有效量的式I的肽或其盐施用于所述受试者，所述式I为：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中，
X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；
X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸、或具有极性不带电的侧链的氨基酸；
X3选自具有带正电侧链的氨基酸；
X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和
X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。
12.权利要求11的方法，其中所述肽包括通过注射、吸入、透皮、静脉内、鼻内、颅内和/或鞘内途径施用所述肽。
13.治疗需要其的受试者的神经病况的方法，所述方法包括将包含有效量的式I的肽或其盐的组合物施用于所述受试者，所述式I为：
X1-X2-X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1)
其中，
X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；
X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸、或具有极性不带电的侧链的氨基酸；
X3选自具有带正电侧链的氨基酸；
X4选自具有带正电侧链的氨基酸；和
X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸。
14.权利要求13的方法，其中所述神经病况选自以下中的至少一种：外伤性CNS损伤、蛛网膜下腔出血、颅内出血、中风、实验性变应性脑脊髓炎、多发性硬化、神经炎症、慢性神经疾病、ALS、痴呆、神经病、癫痫、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
15.权利要求1的分离的肽，其中所述肽包含式II或其盐，所述式II为：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO:17)；
其中X1选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；X2选自具有疏水性侧链的氨基酸、具有带正电侧链的氨基酸、或具有极性不带电的侧链的氨基酸；X3选自具有带正电侧链的氨基酸；X4选自具有带正电侧链的氨基酸；X5选自具有疏水性侧链的氨基酸或具有带正电侧链的氨基酸；和X6、X7、X8和X9中的每一个独立地选自任何氨基酸，并且任选不存在。
16.组合物，其包含权利要求15的肽和药学可接受的载体、媒介物、稀释剂或助剂。
17.组合物，其包含权利要求1的肽和药学可接受的载体、媒介物、稀释剂或助剂。
18.减少需要其的受试者的炎症的方法，所述方法包括将有效量的权利要求15的肽施用于所述受试者。
19.治疗需要其的受试者的神经病况的方法，所述方法包括将有效量的权利要求15的肽施用于所述受试者。
20.权利要求19的方法，其中所述神经病况选自以下中的至少一种：外伤性CNS损伤、蛛网膜下腔出血、颅内出血、中风、实验性变应性脑脊髓炎、多发性硬化、神经炎症、慢性神经疾病、ALS、痴呆、神经病、癫痫、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
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