CN103420905A - 一种4-溴-2,6-二氨基吡啶的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法。其涉及二氨基一卤素取代吡啶类化合物的制备方法，具体地说是4-溴-2，6-二氨基吡啶的制备方法；该化合物应用广泛，可以作为医药、天然产物和高分子聚合物等的重要中间体。其以草酸二乙酯为原料，经过与丙酮缩合成吡喃环、氨解、溴代和酰胺降解反应而得。具有工艺简单，便于工业化规模生产。

Description

一种4-溴-2,6-二氨基吡啶的合成方法

技术领域

本发明涉及一种以草酸二乙酯为原料的4-溴-2，6-二胺基吡啶的制备方法。 

背景技术

4-溴-2，6-二胺基吡啶是一种重要的精细化工中间体，广泛应用在医药和农药领域，如用于制备腺苷A₃和A_2B拮抗剂。现有技术中，4-溴-2，6-二胺基吡啶的制备主要有如下3种： 

1)以2，4，6-三溴吡啶为原料，在200℃高温下进行氨解反应制得(Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas，1939，58，1124)，但是该方法所用的原料成本高，并且反应温度太高，不适于工业化生产。 

2)以2-氨基-4溴-6-氯吡啶为原料，在200℃高温下进行氨解反应制得，该方法与上述方法一样存在原料成本高，反应温度太高的缺点，同样不适合工业化生产。 

3)以4-羟基吡啶-2，6-二羧酸为原料，经过多步反应制得，该方法在特许公开号为US6355653B1的美国专利中有详细记载，该方法的合成路线如下： 

该方法原料成本高，并且该路线中酰基叠氮中间体不稳定，不适合大规模工业化生产。 

发明内容

本发明的目的在于：提供一种简易有效的4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，该方法成本低，环境污染小。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现： 

本发明制备4-溴-2，6-二胺基吡啶的方法，其制备过程为： 

即：第一步以草酸二乙酯(化合物2)为原料，在乙醇钠条件下与丙酮反应，然后在酸性条件下发生酯水解反应生成白屈菜酸(化合物3)；第二步，化合物3在氨水条件下反应得到白屈氨酸(化合物4)；第三步，化合物4在五溴化磷条件下先生成4-溴吡啶-2，6-二羧酸酰氯，然后与甲醇反应生成4-溴吡啶-2，6-二羧酸甲酯(化合物5)；第四步，化合物5在甲醇中氨解得到4-溴吡啶-2，6-二甲酰胺(化合物6)；然后在溴素和氢氧化钾条件下重排得到目标产物4-溴-2，6-二胺基吡啶(化合物1)。 

所述第一步中，所用的碱为乙醇钠、甲醇钠和乙醇钾，其中优选乙醇钠，乙醇钠可以用钠和乙醇现场制备；所述第一步中的酯水解试剂为盐酸和硫酸，其中以盐酸为优；所述第一步中的溶剂选自乙醇和甲醇，其中乙醇为优选。所述第一步中，丙酮的摩尔用量与草酸二乙酯的摩尔量之比为：1∶2.1；反应温度 为0-60℃；所述第一步中酯水解温度为50℃；反应通常在48-60小时完成。 

所述第二步中，氨解试剂为氨水，所用氨水的摩尔用量与白屈菜酸的摩尔量之比为：25-35∶1；反应温度为0℃到室温；反应通常在48-60小时完成。 

所述第三步反应中，所用溴化试剂为五溴化磷；所用溶剂为氯仿和四氯化碳，其中以氯仿为优；所述第三步中五溴化磷的摩尔用量与白屈氨酸的摩尔量之比为：3.5-4∶1；反应温度为80-100℃；反应时间为2-4小时，通常在3小时反应完成。 

所述第四步反应中，氨解试剂为氨气；所用溶剂为甲醇；反应温度为60℃；反应时间为2-4小时，通常在3小时反应完成。 

所述第五步反应中，所用试剂为溴素和氢氧化钾水溶液；所用溶剂为水；所用溴素的摩尔用量与化合物6的摩尔量之比为：2.5∶1；反应温度为90℃；反应时间为3-5小时，通常在4小时反应完成。 

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点： 

本发明通过廉价易得的草酸二乙酯为原料，在乙醇钠条件下与丙酮反应得到白屈菜酸，然后通过氨水中的氨解反应得到白屈氨酸，对白屈氨酸进行溴代以及酯化、氨解和重排反应得到所要求的化合物1。本发明原料成本低廉，所涉及的反应简单，适合于工业化生产。 

具体实施方式

下面通过具体的实施方式，对本发明做详细的描述，但本发明不限于这些实例本身。 

一、化合物3的制备： 

在3L的三口烧瓶中，加入乙醇(1.5L)，钠(70.5g，3.06mol)，机械搅拌，溶解完后降温到0℃。然后缓慢滴加丙酮(87g，1.5mol)和草酸二乙酯(465g，3.18mol)的混合溶液，反应放热不明显，反应混合物慢慢变黄，逐渐变稠。加完后，升温至60℃，反应2小时。降温至室温，加入浓盐酸(600mL)和水(300mL)，升温至50℃反应24h。浓缩除去大部分溶剂，再加入水(900mL)和浓盐酸(150mL)，在50℃搅拌48h。冷却至室温，抽滤，滤饼用冷水和丙酮洗涤，然后加大量水加热至沸溶清，用活性炭脱色，趁热抽滤，滤液冷却析出粘稠状固体，抽滤得化合物3。化合物3不经提纯，直接用于下一步反应。 

二、化合物4的制备： 

在1L单口烧瓶加入化合物3(39g，0.212mol)，降温至0℃，加入氨水(25％，420mL)，常温搅拌2天。浓缩至干，加入水(450mL)，活性炭(5g)，加热回流30min，冷却抽滤，滤液用浓盐酸调至pH＝1，有大量固体析出，抽滤，烘干得化合物4(33g)，收率：85％ 

三、化合物5的制备： 

在500mL三口烧瓶加入化合物4(11g，0.06mol)，五溴化磷(95g，0.22mol)，然后加热至90℃，氮气保护下反应3小时。降至室温，加入氯仿(500mL)，抽滤，滤液倒入1L三口烧瓶中，降温至0℃，再缓慢滴加甲醇(125mL)，控制反应温度不超过5℃，加完后室温搅拌1h。点板检测反应结束后，浓缩干，用石油醚打浆，抽滤烘干得产物12.6g，收率：77％。 

四、化合物6的制备： 

在250mL三口烧瓶中，加入化合物5(12.6g，0.046mol)，甲醇(130mL)，加热至60℃，磁力搅拌下通入氨气，体系先变清，然后逐渐有固体析出，通氨气约3个小时反应结束(点板跟踪反应)。冷却至室温后，抽滤烘干得产物8.7g，收率：77％。 

五、化合物1的制备： 

在500mL三口烧瓶加入氢氧化钾水溶液(5mol/L，300mL)，降温至0℃，加入液溴(2.6mL)，在0℃下继续搅拌1h。然后加入化合物6(5g，0.02mol)，搅拌溶解。升温至90℃，反应约4h，HPLC跟踪确定反应完全。自然冷却至室温，有固体析出，抽滤烘干得产物3.0g，收率81％。 

Claims (7)

1.一种4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，以草酸二乙酯为原料，包括以下步骤：

(1)、缩合反应：在乙醇钠条件下与丙酮反应，然后在酸性条件下发生酯水解反应生成白屈菜酸；

(2)、氨解反应：由步骤(1)所得到的白屈菜酸在氨水条件下反应得到白屈氨酸；

(3)、溴化反应：由步骤(2)所得到的白屈氨酸在五溴化磷条件下生成4-溴吡啶-2，6-二羧酸酰氯，再与甲醇反应生成4-溴吡啶-2，6-二羧酸甲酯；

(4)、氨解反应：4-溴吡啶-2，6-二羧酸甲酯在甲醇中氨解得到4-溴吡啶-2，6-二甲酰胺；

(5)、降解反应：4-溴吡啶-2，6-二甲酰胺在溴素和氢氧化钾条件下重排得到目标产物4-溴-2，6-二胺基吡啶。

2.根据权利要求1所述的一种4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中的缩合反应在乙醇中进行，反应所用的碱为乙醇钠，碱的反应温度为0-60℃。

3.根据权利要求1所述的一种4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中酯水解所用试剂为盐酸，盐酸的反应温度为50℃，反应时间为48-60小时。

4.根据权利要求1所述的一种4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的氨解反应在氨水中进行，所用氨水的摩尔用量与所述白屈菜酸的摩尔量之比为：25-35∶1，反应温度为0℃至室温，反应时间为48-60小时。

5.根据权利要求1所述的一种4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(3)中的溴化反应在氯仿中进行，所用溴化试剂为五溴化磷，所述五溴化磷的摩尔用量与所述白屈氨酸的摩尔量之比为：3.5-4∶1，反应温度为80-100℃，反应时间为2-4小时。

6.根据权利要求1所述的一种4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(4)中的氨解反应在甲醇中进行，氨解试剂为氨气，反应温度为60℃，反应时间为2-4小时。

7.根据权利要求1所述的一种4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(5)中的降解反应在水中进行，所用试剂为溴素和氢氧化钾水溶液，所述溴素的摩尔用量与化合物6的摩尔量之比为：2.5∶1，反应温度为90℃，反应时间为3-5小时。