CN103417524A - 非诺贝特或其衍生物用于治疗糖尿病性视网膜病变的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及非诺贝特或其衍生物用于治疗糖尿病性视网膜病变的用途，该用途即非诺贝特或其衍生物在制备用于治疗视网膜病变的药物方面的用途。

Description

非诺贝特或其衍生物用于治疗糖尿病性视网膜病变的用途

本申请是于2006年11月10日提交的国际申请PCT/EP2006/068352、中国国家阶段申请号为200680042092.3、发明名称为“非诺贝特或其衍生物用于预防糖尿病性视网膜病变的用途”的原申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及非诺贝特(fenofibrate)或其衍生物在制备用于预防和/或治疗视网膜病变的药物方面的用途。

背景技术

糖尿病是身体不能适当地代谢碳水化合物（例如食物淀粉、糖、纤维素）的一种紊乱。该疾病的特征在于血液中（高血糖症）和尿中过量的糖、胰岛的产生不足和/或得不到充分利用以及口渴、饥饿和体重减轻。糖尿病影响人口的约2％。其中10％～15％是胰岛素依赖型（I型）糖尿病，其余是非胰岛素依赖型（II型）糖尿病。

糖尿病性视网膜病变是糖尿病的最严重的微脉管并发症之一。糖尿病性视网膜病变是I型糖尿病和II型糖尿病都有的一类特殊的微脉管并发症。患20年糖尿病后，几乎所有的I型糖尿病患者和超过60％的II型糖尿病患者都有一定程度的视网膜病变。此外，在患有高收缩压的糖尿病患者中，视网膜病变发展得更早，而且更严重。平均起来，在糖尿病发作后约七年，仔细的眼部检查就会显示轻微的视网膜异常，但通常直到很久以后才出现威胁到视力的损伤。视网膜病变在后期会导致失明。在发达国家，这成为后天性盲继老年人黄斑变性之后的第二大主要原因。据估计，糖尿病患者失明的风险比普通人群大25倍。目前对该并发症没有预防性或治疗性的药理治疗。唯一的治疗是最严重情况下的视网膜激光凝固法或玻璃体切除术。

糖尿病性视网膜病变是一类逐步发展的糖尿病并发症。它从称之为“单纯型”或初期（背景型视网膜病变）发展成称之为“增殖型视网膜病变”的后期，在后期形成了易损坏的视网膜新脉管，导致严重的出血，有时伴有视网膜脱落并导致失明。单纯型视网膜病变中的微脉管损伤的特征在于微动脉瘤、小瘀点出血、渗出物和静脉扩张。该单纯型视网膜病态可长期维持无临床表现。在该单纯型视网膜病变阶段，与来自相当年龄的正常对象的视网膜相比，在来自糖尿病患者的视网膜的尸检中可观察到视网膜毛细管的细胞退化和结构退化。如果对增殖型视网膜病变不作治疗，则约一半的患者会在5年内失明，而接受治疗的那些患者五年内的失明率仅为5％。

如果发现得早，则可通过激光凝固法治疗糖尿病性视网膜病变。

在临床中，激光治疗通常在黑暗的房间中进行；将麻醉剂滴入患者的眼睛内，将接触镜头放在患者的眼睛上，然后用激光器治疗患者。各种治疗可能略有不同，取决于眼睛的状况。可使激光非常精确地瞄准视网膜上的一个点。每次闪光可持续0.1秒以下。最常用的激光之一是氩绿激光，波长为530nm，但也可使用等效的其他波长。

对于黄斑病变的激光治疗而言，可能需要平均100次的灼烧，但该值在很少到250之间变化。可能需要不止一个疗程。

对于增殖前的视网膜病变、严重的增殖前视网膜病变或增殖型视网膜病变的治疗，每次激光治疗经常是1000次以上的灼烧。用激光照射侧面或“外围”的视网膜而不是中心的视网膜；这是增殖型视网膜病变的激光治疗与黄斑病变的激光治疗的主要区别。有许多新脉管的30岁的人每只眼睛可能需要6000次（甚至更多次）的激光灼烧来防止新脉管生长。

发明内容

相较于与失明相关的花销，预防糖尿病性视网膜病变的发生（development）或发展(progression)具有以相对较低的花费来挽救视力的潜力。因此，本发明的一个目的是提供有助于预防糖尿病性视网膜病变的发生或发展的进一步的方法。

本发明基于这样的发现：服用非诺贝特或其衍生物的患者比服用安慰剂的患者需要的由视网膜激光疗法提供的治疗更少。得自大量临床试验的结果证明了非诺贝特在预防视网膜病变方面的有利效果。

本发明的第一方面涉及非诺贝特或其衍生物在制备用于预防和/或治疗视网膜病变，特别是糖尿病性视网膜病变的药物方面的用途。

根据本发明，将“预防”定义为防止糖尿病性视网膜病变的发生或发展。

根据本发明，将“糖尿病性视网膜病变”定义为严重的非增殖级的糖尿病性视网膜病变、增殖级的糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿和硬性渗出。

根据本发明，可将非诺贝特或其衍生物用于预防视网膜病变。非诺贝特是非诺贝特酸(fenofibric acid)的1-甲基乙基酯（异丙酯），即非诺贝特(INN)。此处所用的术语“非诺贝特酸”是指2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。

非诺贝特的衍生物可以是非诺贝特酸以及非诺贝特酸的可药用的盐。本发明的可药用的盐优选为碱加成盐。所述碱加成盐包括与无机碱形成的盐或与有机碱形成的盐，所述无机碱包括但不局限于碱金属的、碱土金属的或过渡金属的金属氢氧化物或碳酸盐，所述有机碱包括但不局限于氨、诸如精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸和胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、1-氨基-2-丙醇、3-氨基-1-丙醇或六亚甲基四胺、具有4～6个环碳原子的饱和环胺（包括但不局限于哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉）和其他有机碱，例如N-甲基葡糖胺、肌氨酸和氨丁三醇，以及季铵化合物（包括但不局限于四甲基铵等）。与有机碱形成的盐优选是与氨基酸、胺或饱和环胺形成的盐。优选的与无机碱形成的盐优选是与Na、K、Mg和Ca阳离子形成的盐。

在本发明的一个实施方式中，非诺贝特酸的盐选自由非诺贝特酸与胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、钙和氨丁三醇形成的盐组成的组。这些盐可根据美国专利申请20050148594的教导得到。

本发明的药物可以是适合非诺贝特的任何形式的药物制剂，例如在WO 00/72825及其中所提供的引用文献（例如美国专利第4,800,079号、第4,895,726号、第4,961,890号、欧洲专利申请EP-A 0793958和WO 82/01649）中描述的制剂。非诺贝特的其他制剂在WO 02/067901及其中所提供的引用文献（例如美国专利第6,074,670号和第6,042,847号）中已有描述。

除了非诺贝特或其衍生物之外，所述制剂可包含一种或一种以上的其他活性物质，特别是具有与非诺贝特类似的作用的那些活性物质，例如选自由其他脂质调节剂组成的组的活性物质，例如但不局限于另外的纤维酸(fibrate；贝特)类（例如苯扎贝特、环丙贝特和吉非罗齐）或他汀类（例如洛伐他汀(lovastatin)、洛伐他汀(mevinolin)、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、伊伐他汀、美伐他汀、罗伐他汀、舒降脂(velostatin)、辛伐他汀(synvinolin)、斯伐他汀(simvastatin)和西立伐他汀）和在例如WO 02/67901及其相应的引用文献中所举出的大量的其他物质，以及其他类型的有利的活性物质。

非诺贝特或其衍生物通常占所述制剂的约5重量～约60重量％，优选为约7重量％～40重量％，特别是约10重量％～30重量％。除非特别指出，重量％表示的数据是基于所述制剂的总重量。

本发明的制剂包含可药用的赋形剂。可药用的赋形剂是已知可用于药物技术领域和相近领域的那些赋形剂，特别是相关药典（例如，德国药典、国际药典、欧洲药典、英国药典、国家处方集、美国药典）中所列出的那些赋形剂，以及其性质不削弱生理用途的其他赋形剂。

赋形剂通常是常规的药用赋形剂，例如填充剂，例如但不局限于糖醇（例如乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇）、异麦芽酮糖醇、淀粉糖化产物、滑石、蔗糖、谷物玉米或马铃薯淀粉，基于混合物的总重量，其存在浓度为约0.02重量％～约50重量％，优选为约0.20重量％～约20重量％；润滑剂、助流剂和脱膜剂，例如但不局限于硬脂酸镁、硬脂酸铝和硬脂酸钙、滑石和硅酮，和动物或植物油脂，特别是氢化形式的油脂和室温时是固体的那些油脂；流动性调节剂，例如胶态二氧化硅（高分散二氧化硅）；染料，例如但不局限于偶氮染料、有机或无机颜料或天然来源的染料，优选的是无机颜料，例如铁氧化物，如果存在染料，则基于混合物的总重量，染料的存在浓度为约0.001重量%～约10重量％，优选为约0.1重量％～3重量％；稳定剂，例如但不局限于抗氧化剂、光稳定剂、过氧化氢破坏剂、自由基清除剂、抗微生物攻击的稳定剂；增塑剂，特别是下文中描述的那些。也可添加润湿剂、防腐剂、崩解剂、吸附剂和表面活性剂，特别是阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂，例如脂肪酸盐表面活性剂和类脂肪酸盐表面活性剂、硫酸烷基酯和磺酸烷基酯、胆汁酸盐、烷氧基化的脂肪醇、烷氧基化的烷基酚、烷氧基化的脂肪酸和脂肪酸甘油酯（可以是烷氧基化的），和增溶剂，例如

(聚乙氧基化的蓖麻油)、

和

维生素E TPGS和

(乙氧基化的山梨聚糖脂肪酸酯)。为了本发明的目的，赋形剂也指用于与活性物质形成固溶体的物质。这些赋形剂的实例是季戊四醇、季戊四醇四乙酸酯、脲、诸如卵膦脂等磷脂、例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷和它们的嵌段共聚物（伯洛沙姆(poloxamers)）等聚合物、柠檬酸和琥珀酸、胆汁酸、硬脂酸甘油酯和例如J.L.Ford，Pharm.Acta Hely.61,(1986),第69-88页中所指出的其他赋形剂。

在一个实施方式中，可用于本发明的药物制剂可包含肠溶粘合剂(enteric binder)，所述肠溶粘合剂可以是肠溶聚合物，例如从下述化合物组成的组中选择的粘合剂：羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟基丙基甲基-纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基-纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠。此外，所述肠溶聚合物可以是共聚物，例如(甲基)丙烯酸和至少一种(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物。所述(甲基)丙烯酸烷基酯可以是甲基丙烯酸甲酯。所述共聚物的游离羧基与酯化羧基的比例可以是约2:1～1:3，优选为约1:1。

本发明的药物制剂主要用于生理实践，特别是人用药物领域。从这个意义上说，所述制剂用作剂型或用于剂型，即，本发明的制剂（必要时与其他赋形剂一起）具有适合生理实践的有利的形态。因此，术语“剂型”是指适合将活性物质施用于人的任何剂型。

常规剂型包括但不局限于胶囊剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、悬浮剂、栓剂和片剂。颗粒剂包含本发明的制剂的固体细粒，其中各细粒均为多个粉末粒子的聚集体。颗粒的平均粒径可以是约0.12mm～约2mm，优选为约0.2mm～约0.7mm。优选的是将颗粒作为口服剂型使用。可将单剂量制剂提供给使用者，例如，包装在小包（小袋）、纸包或小瓶中的颗粒，也可将需要适当的量度器的多剂量制剂提供给使用者。然而，在许多情况下，这样的颗粒并不是实际剂型，而是制备特定剂型过程中的中间体，例如可被压缩成片剂的片剂颗粒，可被包装到硬明胶胶囊中的胶囊颗粒，或可被放入水中然后被摄入的速溶颗粒或口服悬浮剂用颗粒。

作为胶囊，通常将本发明的制剂装在由配在一起的两部分组成的硬壳中，或者装在独立的、封闭的软壳中，所述壳在形状和大小上可以改变。可将本发明的制剂装入或包封或包埋在合适的聚合物基质中，也就是说，微胶囊和微球。硬胶囊和软胶囊主要由明胶组成，而后者可具有合适含量的增塑性物质，例如甘油或山梨糖醇。硬明胶胶囊可用于接受固态的本发明的制剂，例如颗粒、粉末或丸状物。软明胶胶囊适合半固态的制剂，以及粘性液态的制剂（必要时）。

在半固体制剂中，将本发明的制剂吸收到合适的赋形物中。合适的基质是本领域技术人员已知的。

栓剂是用于直肠、阴道、尿道施用的固体制剂。为了适合该施用途径，必须将这些药物形式的本发明的制剂吸收到合适的赋形物中，例如在体温时熔化的脂肪（例如硬脂肪）、macrogols（即分子量为约1000～约3000的各种比例的聚乙二醇）、甘油、明胶等。

片剂是用于口服的固体制剂。特别而言，本发明的框架内的口服的意思是术语“经口”的意思，即，活性物质在胃肠道中吸收或作用的片剂。特别的实施方式包括但不局限于包衣片剂、分层片剂、层积片剂、具有改善的活性物质释放性的片剂、基质片剂、泡腾片或咀嚼片。本发明的制剂通常至少包含一部分的必需的片剂用赋形剂，例如黏合剂、填充剂、助流剂和润滑剂，和崩解剂。必要时，本发明的制剂的片剂也可包含其他合适的赋形剂。此处也可使用有助于压片的赋形剂，例如润滑剂和助流剂，例如上文中提到的那些，优选的是诸如二氧化硅等流动性调节剂和/或诸如硬脂酸镁等润滑剂，特别是用于促进压实的赋形剂。包衣片剂另外包含合适的包衣材料，例如具有包衣助剂的膜包衣剂，特别是下面提到的那些。包衣片剂包括但不局限于糖衣片剂和膜包衣片剂。

当用作剂型并因此提供有效量的活性物质时，将本发明的制剂向待治疗的个体施用。是否需要这样的治疗以及采取什么形式取决于个体情况，可进行药物评估（诊断），所述药物评估包括所存在的征兆、症状和/或官能障碍，某些征兆、症状和/或官能障碍的发展风险，以及其他因素。

通常将这些制剂一起施用或与其他产品交替施用，从而使待治疗个体以口服方式接受约50mg～约250mg的日剂量的非诺贝特。在本发明的一个实施方式中，该日剂量是200mg、160mg、145mg或130mg。

本发明的第二方面涉及预防糖尿病性视网膜病变的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的包含非诺贝特或其衍生物的药物制剂。

可采用任何递送途径来给患者提供有效量的非诺贝特或其衍生物。优选的递送途径包括但不局限于口服或胃肠外给药，例如直肠给药、阴道给药、尿道给药、经皮给药，优选的是口服递送途径。

为了举例而非限制，将提供本发明的实施例。

药理数据

II型糖尿病是与较高的心血管风险相关的一类日益常见的病症。时至今日，鲜有降脂治疗的试验集中于该病症上，特别是，没有进行非常大量的糖尿病纤维酸治疗试验。只完成了两个纤维酸治疗试验：退伍军人的低-HDL胆固醇干预试验(VA-HIT)，Rubins HB,Robins SJ,Collins D,Fye CL,Anderson JW,Elam MB,Faas FH,Linares E,Schaefer EJ,Schectman G,Wilt TJ,Wittes J：用于具有较低水平的高密度脂蛋白胆固醇的男性冠心病的二级预防的吉非罗齐(gemfibrozil)，退伍军人事务部高密度脂蛋白胆固醇干预试验研究组。N.Engl.J.Med.1999,341:410-418）；和苯扎贝特梗塞预防(BIP)试验（BIP研究组：通过升高冠心病患者的HDL胆固醇和降低甘油三酯来进行二级预防。苯扎贝特梗塞预防(BIP)研究，Circulation 2000,102:21-27）。这两项研究都限于之前患有心肌梗塞(MI)的人，并报道了在具有低HDL和高甘油三酯(TG)的参与者中严重的心血管事件在基线上的减少量，该减少量大于在未患有脂代谢紊乱的参与者中使用相同的纤维酸类所得到的减少量。VA-HIT试验也报道了接受吉非罗齐的患有糖尿病的参与者中降低的冠心病(CHD)死亡率和降低的心血管事件的发生率，虽然非致命的MI没有明显的改变。第三个试验，糖尿病动脉硬化症干预研究(DAIS)，显示了三年后与接受匹配的安慰剂的参与者相比，随机接受非诺贝特的参与者中经确定的冠状动脉硬化症的进展减轻。（糖尿病动脉硬化症干预研究调查者：非诺贝特对II型糖尿病中的冠心病的进展的影响：糖尿病动脉硬化症干预研究，随机化研究。Lancet2001，357：905-910）。

因为已知纤维酸类可修正糖尿病常见的脂代谢紊乱，因此它们在糖尿病患者中的心血管风险降低方面的作用可能是特别重要的。已进行了被称之为糖尿病患者中的非诺贝特干预和事件降低(FIELD)的研究，该研究在多个研究中心进行，是双盲、安慰剂控制的试验，用来评价长期的非诺贝特治疗对冠心病发病率和死亡率的影响，该治疗用于使在研究开始时总血液胆固醇为3mmol/L～6.5mmol/L（115mg/dL～250mg/dL）的II型糖尿病患者的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平升高并使甘油三脂水平降低。在任何给定的血液胆固醇水平，在任何给定年龄，II型糖尿病患者中的冠心病(CDH)的发生率都比未患有糖尿病的人高3到4倍。证据也表明在女性糖尿病患者中，性别所提供的抵抗CDH的天然保护性会丧失。此外，患有II型糖尿病的人既有更高的心肌梗塞(MI)后的医院死亡率，在随后的多年中也有更差的结局，平均丧失5～10年的预期寿命。由此可见，II型糖尿病明显增加了早发CHD发病率和死亡率的总负担，远远超出其群体患病率。

在II型糖尿病患者和相同年龄和性别的非糖尿病患者之间，血液总胆固醇水平并没有实质性的差异。然而，其他脂蛋白部分的评价表明糖尿病患者更经常具有平均值以下的HDL胆固醇水平和升高的血液TG水平，这两样一起赋予了CHD的独立的额外的风险。此外，虽然低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平实质上没有升高，但HDL颗粒通常比类似的非糖尿病人群中的HDL颗粒更小、更密集，这被认为是更强的致动脉粥样硬化的状态。如同在糖尿病患者中所见，LDL颗粒的增加数在血浆阿朴脂蛋白B的升高水平中得以表现，高水平的血浆阿朴脂蛋白B是比总胆固醇或LDL胆固醇更有力的心血管事件风险的预报器。

II型糖尿病患者的胆固醇-CHD关系的强度与非糖尿病患者非常类似，虽然前者具有更高的CHD本底率。Helsinki Heart Study对在没有冠心病史的血胆固醇过多的男性和女性中长期使用纤维酸类(吉非罗齐)进行了测试，来自这里的证据表明了冠心病事件的明显减少，虽然为数不多的糖尿病患者间的所述减少并不单独地显著，但看起来略大。观察到的事件的减少大于在LDL胆固醇单独降低的基础上原先所期望的减少。因此，实质性增加低HDL胆固醇水平和降低升高的甘油三酯水平是否独立地减少心血管事件和死亡率，它们是否是用于治疗的特定目标，对此仍未有公论。

对于患有II型糖尿病和其典型的脂代谢紊乱的患者而言，许多医生相信纤维酸类是药物治疗的合理的第一选择。纤维酸类已在临床上使用了很长时间，人体耐受性较好，并很少有短期副作用。非诺贝特已被广泛使用并已销售了超过20年，是用于降低血浆甘油三酯和提高HDL胆固醇的有效药物。虽然经研究其对脂质部分的效果会因人而异，但长期使用经常可发现15％以上的总胆固醇降低（通过LDL胆固醇的降低间接作用于总胆固醇）。并行地，HDL胆固醇通常升高10％～15％，同时血浆甘油三酯降低30％～40％。此外，已观察到约15％的血浆纤维蛋白原的降低。

对研究进行设计，从而提供关于非诺贝特的实质效果对II型糖尿病患者的临床心血管事件是否有益的第一适当随机化的证据。

所述研究是，被认为是CHD高危人群的患有II型糖尿病的中年人到老年人间的随机化的、双盲的、安慰剂控制的平行组实验。无论患者之前是否有血管病或其他脂质异常（例如低HDL胆固醇和升高的TG），如果筛选时总血液胆固醇水平为3.0mmol/L～6.5mmol/L(约115mg/dL～250mg/dL)，并且总胆固醇与HDL胆固醇的比>4.0或血液TG水平>1.0mmol/L(88.6mg/dL)，则符合条件。该研究已在澳大利亚(39)、芬兰(9)和新西兰(15)的63个临床中心中进行。

招募患者进入该研究的基本指导原则是临床不确定性原则，也就是说，只考虑这样的患者：患者的治疗医生实质上不确定脂质改善治疗对该特定个体是否有意义，并且觉得没有调脂治疗的适应症。因此，研究开始时任何参与者均不处在降脂治疗的进程中。

在对资格、知情同意进行临床和实验室筛选并完成导入期后，患者随机接受非诺贝特（200mg共微粉化（comicronized）制剂）或对比用安慰剂作为每日早餐时的一个胶囊。在导入期阶段对与依从性有关的随机化没有形式限制。结合对重要预后因素（包括年龄、性别、之前的MI、脂质水平和尿白蛋白排泄）的分层而使用动态分配法来进行随机化。通过定期临床拜访他们平常的糖尿病门诊部专科医生或为本研究目的而适当设立的门诊部，对所有的患者进行随访。

该研究的导入期由下述阶段组成：随机化前针对所有患者的为期四周的单纯饮食期，接着是6周的单盲安慰剂期，然后是6周的单盲活性剂导入期，每天单次施用200mg的共微粉化非诺贝特（图1）。这使患者有时间与他们的家人和他们平常的医生讨论长期参与性，并在推荐的饮食建议的基础上评价非诺贝特治疗的益处。此外，活性剂导入期是为了确定以该药物进行调节不同脂质部分的治疗时任何长期临床益处与短期效果的相关程度。

该研究的随访持续了5年多。

一级研究结果是所有随机化患者在预定治疗期内的第一非致死MI或CHD死亡的合并发生率。二级结果包括非诺贝特对严重心血管事件（CHD事件、中风和其他心血管死亡的总和）、总心血管事件（严重心血管事件以及冠状动脉和颈动脉的血运重建）、CHD死亡、总心血管死亡、出血性中风和非出血性中风、冠状动脉和外周血运重建过程、特定原因的非CHD死亡（包括癌症、自杀）和总死亡率的影响。所有的死亡、可能的MI和可能的中风都以盲审的方式由结果评估委员会裁决。三级结果包括对血管切除和神经切除的发展、非致死性癌症、肾病的发展、糖尿病性视网膜病变的激光治疗、心绞痛住院治疗的治疗效果，以及所有住院的次数和持续时间。

样本量：在多个临床研究中心筛选了13900名患者，其中75.9％（10553名）进入安慰剂导入期，73.4％（10202名）进入活性剂导入期，最后，将9795名（70.5％）患者随机化。随机化和非随机化患者的人口统计学特征列于表1。研究人群包括的男性比女性多，平均年龄为60多岁(mid-60s)，超过2100名随机化患者有心血管疾病史。

有6051名对象随机选自澳大利亚，2351名随机选自新西兰，1393名随机选自芬兰。来自3个国家的对象在患者的平均年龄或确诊时的年龄方面没有差异（澳大利亚、芬兰和新西兰分别为55.8岁和56.2岁）。从糖尿病确诊到随机化的平均时段分别为5年、7年和5年。招募的患者是来自医院和社会的混合群体，因此在绝对风险方面是分散的。

表1:FIELD研究群组的基线特征

*除非另外指出，否则假定患者是白种人。原住民包括土著、托雷斯海峡岛民、毛利人和太平洋岛民。其他包括非洲-美洲混合人种、印第安人、非洲人等。

将“心血管疾病史”定义为随机化前的据报告的以下各类疾病的病史：心肌梗塞、心绞痛（稳定的和不稳定的）、冠脉血运重建(CABG或PTCA)、中风、跛行或外周血管疾病或外周血运重建。在导入期（首次拜访到第四次拜访（随机化））期间有13名随机化的患者和10名非随机化的患者遭遇或报告心血管事件。

糖尿病并发症及年龄和糖尿病诊断是自己报告的。

CABG＝冠状动脉旁路移植术；PTCA＝经皮腔内冠状动脉成形术；SD＝标准差；OH＝口服的降低血糖药物。

与对糖尿病性视网膜病变的激光治疗相关的三级结果：

1．用激光治疗糖尿病性视网膜病变的患者数目

这些结果表明与非诺贝特分配组的患者相比(178(3.6%))，有更多的安慰剂分配组的患者(253(5.2%))需要一次以上的视网膜病变激光治疗(p<0.001)。

2、用于糖尿病性视网膜病变的激光治疗的新发生例和现有例

新发生例对应于随机化之后的第一次视网膜病变激光治疗。

现有例对应于随机化之后所有报告的激光治疗。

因此，非诺贝特的效果与基线时的无视网膜病变的那些患者非常类似(p=0.001)。

图2A和2B是Kaplan-Meier曲线，表示包含在基线时患有糖尿病视网膜病变的患者的情况下和不包含在基线时患有糖尿病视网膜病变的患者的情况下的激光治疗的累计发生率。

这些结果提供了非诺贝特在视网膜激光治疗的必需性方面的有利效果的第一手证据。由于服用非诺贝特的患者所进行的视网膜激光治疗少于安慰剂分配组的患者，因此已清楚地证明了非诺贝特对视网膜病变的预防和治疗作用。

Claims (6)

1.非诺贝特、非诺贝特酸或非诺贝特酸的可药用的盐在制备用于治疗视网膜病变的药物方面的用途。

2.如权利要求1所述的用途，所述用途为在制备用于治疗糖尿病性视网膜病变的药物方面的用途。

3.如权利要求2所述的用途，其中，所述的非诺贝特酸的可药用的盐选自由非诺贝特酸的胆碱盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐、钙盐和氨丁三醇盐组成的组。

4.如权利要求1～3任一项所述的用途，其中，所述药物还包含他汀。

5.如权利要求1～4任一项所述的用途，其中，所述药物包含200mg、160mg、145mg或130mg的非诺贝特、非诺贝特酸或非诺贝特酸的可药用的盐。

6.如权利要求1～5任一项所述的用途，其中，所述药物是非诺贝特、非诺贝特酸或非诺贝特酸的可药用的盐的口服制剂。

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