ES2605025T3 - Uso de fenofibrato o un derivado del mismo para tratar retinopatía diabética - Google Patents

Abstract

Uso de fenofibrato, ácido fenofíbrico o una sal fisiológicamente aceptable de ácido fenofíbrico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de retinopatía, en particular retinopatía diabética.

Description

DESCRIPCION

Uso de fenofibrato o un derivado del mismo para tratar retinopatfa diabetica

5 Esta invencion se refiere al uso de fenofibrato o un derivado del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de retinopatfa.

La diabetes es un trastorno en que el cuerpo es incapaz de metabolizar apropiadamente carbohidratos (p.ej., almidones, azucares y celulosa alimentarios). La enfermedad se caracteriza por cantidades excesivas de azucar en 10 la sangre (hiperglicemia) y la orina, una produccion y/o utilizacion inadecuada de insulina y por sed, hambre y perdida de peso. La diabetes afecta a aproximadamente un 2% de la poblacion. De estos, el 10-15 % son diabeticos insulinodependientes (de tipo 1) y el resto son diabeticos no insulinodependientes (de tipo 2).

La retinopatfa representa una de las complicaciones microvasculares mas debilitantes de la diabetes. La retinopatfa 15 diabetica es una complicacion microvascular especffica de ambas diabetes de tipo 1 y tipo 2. Despues de 20 anos de diabetes, casi todos los pacientes con diabetes de tipo 1 y sobre el 60 % de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen cierto grado de retinopatfa. Adicionalmente, la retinopatfa se desarrolla mas tempranamente y es mas grave en diabeticos con niveles elevados de presion sangufnea sistolica. De media, un examen ocular cuidadoso revela anormalidades retinianas leves aproximadamente 7 anos despues del inicio de la diabetes, pero el dano que 20 amenaza la vision habitualmente no aparece hasta mucho despues. Puede conducir a ceguera en su etapa final. Es la segunda causa principal de ceguera adquirida en los pafses desarrollados, despues de la degeneracion macular de los ancianos. El riesgo de que un paciente diabetico se quede ciego se estima 25 veces mayor que el de la poblacion general. Actualmente, no hay tratamiento farmacologico preventivo ni curativo para esta complicacion. El unico tratamiento es fotocoagulacion retiniana con laser o vitrectomfa en los casos mas graves.

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La retinopatfa diabetica es una complicacion diabetica progresiva. Avanza desde una etapa a la que se hace referencia como “simple” o inicial (retinopatfa de fondo) hasta una etapa final a la que se hace referencia como “retinopatfa proliferativa”, en que hay formacion de neovasos retinianos fragiles que conducen a hemorragias graves, a veces con desprendimiento de retina, y a la perdida de vision. Las lesiones microvasculares en la retinopatfa 30 simple se caracterizan por microaneurismas, hemorragias petequiales pequenas, exudados y dilataciones venosas. Esta forma de retinopatfa simple puede permanecer clfnicamente asintomatica durante un largo periodo de tiempo. En esta etapa de retinopatfa simple, puede observarse el deterioro celular y estructural del capilar retiniano en los examenes postmortem de las retinas de pacientes diabeticos, en comparacion con las retinas de sujetos normales de edad comparable. Si se deja sin tratar la retinopatfa proliferativa, aproximadamente la mitad de los enfermos se 35 quedan ciegos al cabo de 5 anos, en comparacion con solo el 5 % de aquellos que reciben tratamiento.

La retinopatfa diabetica puede tratarse con fotocoagulacion con laser, si se detecta tempranamente.

El tratamiento con laser se lleva a cabo habitualmente en una sala a oscuras de una clfnica; dejando caer gotas de 40 anestesico en el ojo del paciente, poniendo una lente de contacto en el ojo del paciente y tratando entonces el paciente con una maquina de laser. Cada tratamiento puede ser ligeramente diferente, dependiendo del estado del ojo. El laser puede apuntarse a un punto de la retina muy exactamente. Cada destello brillante puede durar 0,1 s o menos. Uno de los laseres mas comunes es el verde de argon, de longitud de onda 530 nm, pero pueden usarse otras longitudes de onda que son igualmente efectivas.

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Para tratamiento con laser de la maculopatfa, pueden necesitarse una media de 100 abrasiones, pero esto varfa de unas pocas a 250. Puede necesitarse mas de una sesion.

Para el tratamiento de retinopatfa preproliferativa, retinopatfa preproliferativa grave o retinopatfa proliferativa, cada 50 tratamiento con laser es a menudo de 1000 abrasiones o mas. Se somete al laser el lado de la retina o “periferica”, no el centro; esta es la diferencia principal del laser para retinopatfa proliferativa en contraposicion con maculopatfa. Una persona de 30 anos con muchos vasos nuevos puede necesitar 6000 abrasiones laser por ojo, o incluso mas, para prevenir el crecimiento de vasos nuevos.

55 Prevenir el desarrollo o la progresion de la retinopatfa diabetica tiene el potencial de salvar la vision a un coste relativamente bajo en comparacion con los costes asociados a la perdida de vision.

La presente invencion esta basada en el descubrimiento de que los pacientes que toman fenofibrato o un derivado del mismo necesitan menos tratamiento por terapia con laser retiniano que los pacientes asignados a placebo. Los

resultados obtenidos en un gran ensayo clfnico demuestran el efecto favorable del fenofibrato en el tratamiento de la retinopatfa.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion esta dirigida al uso de fenofibrato o un derivado de mismo 5 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de retinopatfa, en particular retinopatfa diabetica.

De acuerdo con la presente invencion, la “retinopatfa diabetica” se define como el grado no proliferativo grave de la retinopatfa diabetica, grados proliferativos de la retinopatfa diabetica, edema macular y exudados duros.

10 De acuerdo con la presente invencion, puede usarse fenofibrato o un derivado del mismo para tratar la retinopatfa. El fenofibrato es el ester 1 -metiletflico (ester isopropflico) del acido fenoffbrico, concretamente fenofibrato (INN). Como se usa en la presente memoria, el termino “acido fenoffbrico” hace referencia al acido 2-[4-(4- clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico.

15 Puede ser un derivado de fenofibrato el acido fenoffbrico, asf como una sal fisiologicamente aceptable del acido fenoffbrico. Las sales fisiologicamente aceptables de la presente invencion son preferiblemente sales de adicion de base. Las sales de adicion de base incluyen sales con bases inorganicas incluyendo, pero sin limitacion, hidroxidos o carbonatos metalicos de metales alcalinos, metales alcalinoterreos o metales de transicion, o con bases inorganicas incluyendo, pero sin limitacion, amoniaco, aminoacidos basicos tales como arginina y lisina, aminas, p.ej. 20 metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol o hexametilentetraamina, aminas cfclicas saturadas que tienen de 4 a 6 atomos de carbono de anillo incluyendo, pero sin limitacion, piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina y otras bases organicas, por ejemplo, N-metilglucamina, creatina y trometamina, y compuestos de amonio cuaternario incluyendo, pero sin limitacion, tetrametilamonio y similares. Las sales con bases organicas se forman 25 preferiblemente con aminoacidos, aminas o aminas cfclicas saturadas. Las sales preferidas con bases inorganicas se forman preferiblemente con cationes de Na, K, Mg y Ca.

En una realizacion de la invencion, se selecciona la sal de acido fenoffbrico del grupo consistente en colina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, calcio y trometamina. Estas sales pueden obtenerse de acuerdo con las 30 ensenanzas de la solicitud de patente de Estados Unidos 20050148594.

El medicamento de la invencion puede ser cualquier clase de formulacion farmaceutica adecuada para el fenofibrato tal como las formulaciones descritas en el documento WO 00/72825 y las citas proporcionadas en el mismo, tales como las patentes de EE.UU. n° 4.800.079, 4.895.726, 4.961.890, EP-A 0.793.958 y WO 82/01649. Se describen 35 formulaciones adicionales de fenofibrato en el documento WO 02/067901 y las citas proporcionadas en el mismo, tales como las patentes de EE.UU. n° 6.074.670 y 6.042.847.

Ademas del fenofibrato o derivado del mismo, las formulaciones pueden comprender una o mas sustancias activas distintas, particularmente aquellas que tengan una accion como similar al fenofibrato, p.ej. seleccionadas del grupo 40 consistente en otros agentes reguladores lipfdicos tales como, pero sin limitacion, fibratos adicionales, p.ej. bezafibrato, ciprofibrato y gemfibrocilo, o estatinas, p.ej. lovastatina, mevinolina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, mevastatina, rosuvastatina, velostatina, sinvinolina, simvastatina, cerivastatina y numerosos otros mencionados, por ejemplo, en el documento WO 02/67901 y las correspondientes citas en el mismo, asf como sustancias activas apropiadas de otros tipos.

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El fenofibrato o derivado del mismo constituye normalmente de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 60 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 7 a aproximadamente un 40 % en peso y, en particular, de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 30 % en peso de la formulacion. Los datos en % en peso estan basados, a menos que se indique otra cosa, en el peso total de la formulacion.

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Las formulaciones de la presente invencion comprenden excipientes fisiologicamente aceptables. Los excipientes fisiologicamente aceptables son aquellos conocidos por ser utilizables en las areas de la tecnologfa farmaceutica y areas adyacentes, particularmente aquellos enumerados en las farmacopeas relevantes (p.ej., DAB, Ph. Eur., BP, NF, USP), asf como otros excipientes cuyas propiedades no confieran un uso fisiologico.

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Los excipientes son habitualmente excipientes farmaceuticos convencionales, por ejemplo, cargas tales como, pero sin limitacion, alcoholes de azucar, p.ej. lactosa, celulosa microcristalina, manitol, sorbitol y xilitol, isomaltosa, productos de la sacarificacion del almidon, talco, sacarosa, almidon de cereal, mafz o patata cuando estan presentes, a una concentracion de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 50, preferiblemente de

aproximadamente 0,20 a aproximadamente 20 % en peso basada en el peso total de la mezcla; lubricantes, deslizantes y agentes de desmoldeo tales como, pero sin limitacion, estearatos de magnesio, aluminio y calcio, talco y siliconas y grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada, y aquellas que son solidas a temperatura ambiente; reguladores del flujo, p.ej., sflice coloidal (dioxido de silicio altamente dispersado); tintes tales 5 como, pero sin limitacion, tintes azoicos, pigmentos o tintes organicos o inorganicos de origen natural, dandose

preferencia a los pigmentos inorganicos, p.ej. oxidos de hierro, cuando estan presentes a una concentracion de

aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 % en peso, basada en el peso total de la mezcla; estabilizantes tales como, pero sin limitacion, antioxidantes, fotoestabilizantes, destructores de hidroperoxidos, secuestrantes de radicales, estabilizantes contra el ataque 10 microbiano y plastificantes, especialmente aquellos descritos a continuacion. Tambien es posible anadir agentes humectantes, conservantes, disgregantes, adsorbentes y tensioactivos, especialmente anionicos y no ionicos tales como, por ejemplo, jabones y tensioactivos de tipo jabon, alquilsulfatos y alquilsulfonatos, sales de acidos biliares, alcoholes grasos alcoxilados, alquilfenoles alcoxilados, acidos grados alcoxilados y esteres de glicerol de acido graso que pueden estar alcoxilados y solubilizantes tales como Cremophor® (aceite de ricino polietoxilado),

15 Gelucire® y Labrafil®, vitamina E-TPGS y Tween® (esteres de acido graso de sorbitan etoxilados). Los excipientes,

con los fines de la presente invencion, hacen tambien referencia a sustancias para producir una solucion solida con la sustancia activa. Son ejemplos de estos excipientes pentaeritritol y tetraacetato de pentaeritritol, urea, fosfatidas tales como lecitina, polfmeros tales como, por ejemplo, poli(oxidos de etileno) y poli(oxidos de propileno) y sus copolfmeros de bloque (poloxameros), acidos cftrico y succfnico, acidos biliares, estearinas y otros como se indica, 20 por ejemplo, por J. L. Ford, Pharm. Acta Hely. 61, (1986), pag. 69-88.

En una realizacion, la formulacion farmaceutica utilizable de acuerdo con la invencion puede contener un aglutinante enterico que puede ser un polfmero enterico, tal como aquellos seleccionados del grupo consistente en: hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, carboximetiletilcelulosa, celulosa 25 acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato y carboximetilcelulosa de sodio. Adicionalmente, el polfmero enterico puede ser un copolfmero tal como un copolfmero de acido (met)acrflico y al menos un ester de acido alquil(met)acrflico. El ester de acido alquil(met)acrflico puede ser metacrilato de metilo. El copolfmero puede tener una relacion de grupos carboxilo libres a grupos carboxilo esterificados de aproximadamente 2:1 a 1:3, preferiblemente de aproximadamente 1:1.

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Las formulaciones farmaceuticas de la presente invencion se usan principalmente en la practica fisiologica, particularmente en el area medica para seres humanos. En este sentido, las formulaciones se usan como o en formas de dosificacion, concretamente las formulaciones de la presente invencion tienen formas convenientes que son apropiadas para la practica fisiologica, si es necesario, junto con otros excipientes. Por tanto, el termino “forma 35 de dosificacion” hace referencia a cualquier forma de dosificacion que sea adecuada para la administracion de sustancias activas a seres humanos.

Las formas de dosificacion convencionales incluyen, pero sin limitacion, capsulas, granulos, aglomerados, polvos, suspensiones, supositorios y comprimidos. Los granulos comprenden granos solidos de las formulaciones de la 40 presente invencion, donde cada grano representa un aglomerado de partfculas de polvo. Los granulos pueden tener un tamano medio de grano en el intervalo de aproximadamente 0,12 a aproximadamente 2 mm, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,7 mm. Los granulos se pretenden preferiblemente para uso oral como formas de dosificacion. Pueden ofrecerse al usuario preparaciones monodosis, por ejemplo granulos empaquetados en una bolsa pequena (bolsita), una bolsa de papel o una botella pequena, o preparaciones multidosis que requieren 45 una medicion apropiada. Sin embargo, en muchos casos, dichos granulos no representan la forma de dosificacion real, sino que son intermedios en la fabricacion de formas de dosificacion particulares, por ejemplo, granulos de comprimido para comprimir en comprimidos, granulos de capsula para empaquetar en capsulas de gelatina dura o granulos instantaneos o granulos para suspension oral para poner en agua antes de la ingesta.

50 Como capsulas, las formulaciones de la presente invencion se empaquetan habitualmente en una cubierta dura compuesta por dos piezas ajustadas entre sf o una cubierta cerrada blanda de una pieza, que puede variar en tamano y forma. Es posible revestir con o recubrir con o embeber en una matriz de polfmeros adecuados las formulaciones de la presente invencion, es decir, microcapsulas y microesferulas. Las capsulas duras y blandas comprenden principalmente gelatina, mientras que las ultimas pueden tener un contenido adecuado de sustancias 55 plastificantes tales como glicerol o sorbitol. Las capsulas de gelatina dura se usan para recibir formulaciones de la presente invencion que tienen una consistencia solida, por ejemplo granulos, polvos o aglomerados. Las capsulas de gelatina blanda son adecuadas para formulaciones con una consistencia semisolida y, si se requiere, tambien una consistencia lfquida viscosa.

En preparaciones semisolidas, se incorporan las formulaciones de la presente invencion a un vehfculo adecuado. Las bases apropiadas son conocidas por los especialistas en la tecnica.

Los supositorios son preparaciones solidas para administracion rectal, vaginal o uretral. Para que sean apropiadas 5 para esta via de administracion, las formulaciones de la presente invencion en estas formas farmacologicas deben incorporarse a vehfculos adecuados, por ejemplo, a grasas que funden a la temperatura corporal, tales como grasa dura, macrogoles, concretamente polietilenglicoles con pesos moleculares de aproximadamente 1000 a aproximadamente 3000 en diversas proporciones, glicerol, gelatina y similares.

10 Los comprimidos son preparaciones solidas para uso oral. El significado de oral en el marco de la presente invencion es, particularmente, el del termino “por via oral”, concretamente, comprimidos para absorcion o accion de la sustancia activa en el tracto gastrointestinal. Las realizaciones particulares incluyen, pero sin limitacion, comprimidos recubiertos, comprimidos con capas, comprimidos laminados, comprimidos con liberacion modificada de la sustancia activa, comprimidos de matriz, comprimidos efervescentes o comprimidos masticables. Las 15 formulaciones de la presente invencion comprenden habitualmente al menos una parte de los excipientes de comprimido necesarios, tales como aglutinantes, cargas, deslizantes y lubricantes y disgregantes. Los comprimidos de formulaciones de la presente invencion pueden comprender tambien, si es necesario, otros excipientes adecuados. Pueden usarse tambien en la presente memoria excipientes que ayuden a la formacion de comprimidos, por ejemplo lubricantes y deslizantes, por ejemplo aquellos mencionados anteriormente, con preferencia para 20 reguladores del flujo tales como sflice y/o lubricantes tales como estearato de magnesio, particularmente para facilitar la compactacion. Los comprimidos recubiertos comprenden adicionalmente materiales de recubrimiento adecuados, por ejemplo, agentes de recubrimiento de pelfcula con auxiliares de recubrimiento, especialmente aquellos mencionados a continuacion. Los comprimidos recubiertos incluyen, pero sin limitacion, comprimidos recubiertos con azucar y comprimidos recubiertos con pelfcula.

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Las formulaciones de la presente invencion, cuando se usan como forma de dosificacion y por tanto proporcionan una cantidad efectiva de sustancia activa, se administran al individuo para tratar. Que dicho tratamiento este indicado y la forma que tome depende del caso individual y puede estar sujeto a valoracion medica (diagnostico), que incluye los signos, sfntomas y/o disfunciones que esten presentes, los riesgos de desarrollar ciertos signos, 30 sfntomas y/o disfunciones y otros factores.

Estas formulaciones se administran normalmente junto a o como alternativa a otros productos de tal modo que un individuo para tratar reciba una dosis diaria de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg de fenofibrato por administracion oral. En una realizacion de la invencion, la dosis diaria es de 200 mg, 160 mg, 145 mg o 130 mg. 35

Puede emplearse cualquier via de suministro para proporcionar a un paciente una cantidad efectiva de fenofibrato o un derivado del mismo. Las vfas de suministro preferidas incluyen, pero sin limitacion, oral o parenteral, p.ej., rectal, vaginal, uretral y topica, prefiriendose la via de suministro oral.

40 A modo de ejemplo, y no de limitacion, se daran ahora ejemplos de la presente invencion.

DATOS FARMACOLOGICOS

La diabetes sacarina de tipo 2 es una afeccion cada vez mas comun asociada a un alto riesgo cardiovascular. Hasta 45 la fecha, muy pocos ensayos de terapia reductora de lfpidos se han centrado en esta afeccion y, en particular, no se han realizado ensayos muy grandes de terapia con fibrato en diabetes. Se han completado solo dos ensayos de terapia con fibrato: el ensayo “Veterans Low-HDL Cholesterol Intervention Trial” (VA-HIT), Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schectman G, Wilt TJ, Wittes J: “Gemfibrozil for secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein 50 cholesterol. Veterans Affairs High-density liporotein cholesterol Intervention Trial study group”. N. Engl J Med 1999, 341: 410-418) y el ensayo “Bezafibrate Infarct Prevention (BIP) trial (The BIP Study Group: Secondary Prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarct Prevention (BIP) Study”. Circulation 2000, 102: 21-27). Ambos estudios estaban limitados a personas con infarto de miocardio (IM) previo y han resenado reducciones en los eventos cardiovasculares mayores entre los participates 55 con bajo HDL y altos trigliceridos (TG) basales, que eran mayores que las observadas con el uso del mismo fibrato entre aquellos sin dislipidemia. El ensayo VA-HIT resenaba tambien una mortalidad por enfermedad cardiaca coronaria (ECC) reducida en aquellos con diabetes que recibfan gemfibrozilo y una tasa reducida de eventos cardiovasculares, aunque las tasas de IM no mortal no cambiaban significativamente. Un tercer ensayo, el “Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS)”, mostraba una progresion reducida de la ateroesclerosis coronaria

establecida entre aquellos asignados aleatoriamente a fenofibrato en comparacion con aquellos que reciben placebo coincidentes durante 3 anos. (“Diabetes Atherosclerosis Intervention Study investigators: Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis intervention Study, a randomised study”. Lancet 2001, 357: 905-910).

5

Como los fibratos son conocidos por corregir la dislipidemia tfpica de la diabetes, su papel en la reduccion del riesgo cardiovascular en diabetes puede ser especialmente importante. Se ha llevado a cabo un estudio llamado “Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)”, siendo dicho estudio un ensayo multicentrico con doble anonimato controlado por placebo que evalua los efectos sobre la morbilidad y mortalidad coronarias del 10 tratamiento a largo plazo con fenofibrato para elevar los niveles de lipoprotefna de alta densidad (HDL)-colesterol y reducir los niveles de trigliceridos (TG) en pacientes de diabetes de tipo 2 y colesterol sangufneo total a entre 3 y 6,5 mmol/, (115 a 250 mg/dl) a la entrada del estudio. En la diabetes de tipo 2, las tasas de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) son de 3 a 4 veces mayores que las de las personas sin diabetes a cualquier nivel de colesterol sangufneo dado, y a cualquier edad dada. Las pruebas sugieren tambien que, en mujeres con diabetes, puede 15 perderse la proteccion natural contra ECC proporcionada por el genero. Ademas, las personas con diabetes de tipo 2 tienen tanto una mayor mortalidad hospitalaria despues de infarto de miocardio (IM) como un peor resultado clfnico en los anos posteriores, perdiendo de media entre 5 y 10 anos de esperanza de vida. Se deduce que la diabetes de tipo 2 contribuye significativamente a la carga global de morbilidad y mortalidad por ECC prematura, muy por encima de su prevalencia en la sociedad.

20

Los niveles de colesterol total sangufneo no son sustancialmente diferentes entre pacientes con diabetes de tipo 2 y aquellos de poblaciones no diabeticas de edad y genero similares. Sin embargo, la evaluacion de las demas fracciones lipoproteicas muestra que aquellos con diabetes tienen mas a menudo un nivel de HDL-colesterol por debajo de la media y una elevacion de los niveles de TG en la sangre, lo que conjuntamente confiere un riesgo 25 adicional independiente de ECC. Ademas, aunque los niveles de lipoprotefna de baja densidad (LDL)-colesterol no se elevan sustancialmente, la partfcula de HDL es a menudo menor y mas densa que en poblaciones no diabeticas similares, lo que se considera que es un estado mas aterogenico. El numero aumentado de partfculas de LDL, como se observa en diabetes, se refleja en un nivel elevado de apolipoprotefna plasmatica B, un predictor mas potente del riesgo de eventos cardiovasculares que cualquiera de colesterol total o LDL-colesterol.

30

La fuerza de la relacion colesterol-ECC es muy similar a la de aquellos con diabetes de tipo 2 a no diabeticos, aunque a una tasa de fondo mayor de ECC. Las pruebas del estudio Helsinki Heart Study, que ensayaba el uso de fibrato (gemfibrozilo) a largo plazo en hombres y mujeres hipercolesterolemicos sin enfermedad coronaria previa, mostraban una reduccion significativa de los eventos coronarios, no siendo la reduccion entre el pequeno numero de 35 personas con diabetes separadamente significativa, pero pareciendo algo mayor. Las reducciones de eventos observadas fueron mayores que las que se esperarfan basandose en la reduccion del LDL-colesterol solo. Asf, que aumentar sustancialmente los niveles de HDL-colesterol bajos y reducir los niveles elevados de trigliceridos reduzca independientemente los eventos cardiovasculares y la mortalidad y deba ser una diana especffica para terapia sigue sin estar bien acordado.

40

Para pacientes con diabetes de tipo 2 y su dislipidemia tfpica, muchos medicos creen que los fibratos son la primera eleccion logica de tratamiento farmacologico. Los fibratos han estado en uso clfnico desde hace mucho tiempo, al ser bien tolerados y con pocos efectos secundarios a corto plazo. El fenofibrato se ha usado y comercializado ampliamente durante mas de 20 anos y es un agente efectivo para reducir los trigliceridos plasmaticos y elevar el 45 HDL-colesterol. Aunque los efectos sobre las fracciones lipfdicas pueden variar con la poblacion bajo estudio, se observa a menudo una cafda del 15 % o mas del colesterol total, mediada por una reduccion del LDL-colesterol, con el uso a largo plazo. En paralelo, la elevacion de HDL-colesterol de un 10-15 % es comun, junto con grandes reducciones de los trigliceridos plasmaticos de un 30-40 %. Ademas, se ha observado una reduccion del fibrinogeno plasmatico de aproximadamente un 15 %.

50

El estudio se diseno para proporcionar la primera prueba apropiadamente aleatorizada de si los efectos sustanciales del fenofibrato confieren un beneficio sobre los eventos cardiovasculares clfnicos en personas con diabetes de tipo 2.

55 El estudio era un ensayo aleatorizado con doble anonimato controlado por placebo y en grupos paralelos entre personas de mediana edad a ancianos con diabetes sacarina de tipo 2 que se consideraban con un riesgo aumentado de ECC. Eran elegibles aquellos con y sin enfermedad vascular preexistente u otras anormalidades lipfdicas, tales como HDL-colesterol bajo y TG elevados, a condicion de que el nivel de colesterol sangufneo total en el cribado cayera entre 3,0 y 6,5 mmol/l (aproximadamente 115-250 mg/dl) mas una relacion de colesterol total a

HDL-colesterol de >4,0 o un nivel de TG sangufneos > 1,0 mmol/l (88,6 mg/ dl). El estudio se ha realizado en 63 centros clfnicos en Australia (39), Finlandia (9) y Nueva Zelanda (15).

El principio subyacente que gufa la inclusion de pacientes en el estudio era el de incertidumbre clfnica: es decir, los 5 pacientes se consideraban solo si los medicos de tratamiento de los pacientes dudaban sustancialmente sobre el valor de la terapia modificadora de lfpidos para ese individuo particular y crefan que no habfa senales para la terapia modificadora de lfpidos. Por lo tanto, ninguno de los participates estaba con una terapia reductora de lfpidos a la entrada del estudio.

10 Despues del cribado clfnico y de laboratorio para elegibilidad, consentimiento informado y terminacion del periodo de preinclusion, se asignaron aleatoriamente los pacientes para recibir fenofibrato (200 mg de formulacion comicronizada) o placebo coincidente en forma de una capsula diaria en el desayuno. No habfa restriccion formal sobre la aleatorizacion referida al cumplimiento durante el periodo de preinclusion. Se llevo a cabo la aleatorizacion usando un procedimiento de asignacion dinamica con estratificacion para factores de pronostico importantes, 15 incluyendo edad, genero, IM previo, niveles lipfdicos y excrecion de albumina urinaria. Se hizo seguimiento a todos los pacientes mediante consultas clfnicas regulares en su consultorio especialista en diabetes habitual o un consultorio instalado con los fines del estudio.

La fase de preinclusion del estudio consiste en un periodo de solo dieta de 4 semanas, seguido de un periodo de 20 placebo con anonimato simple de 6 semanas y entonces un periodo de preinclusion activo con anonimato simple de 6 semanas con fenofibrato comicronizado a 200 mg una vez al dfa para todos los pacientes, antes de la aleatorizacion (Figura 1). Esto era para dar tiempo a los pacientes para discutir la participacion a largo plazo con sus familias y medicos habituales y para la evaluacion de los beneficios del tratamiento con fenofibrato con un trasfondo de consejo dietetico recomendado. Ademas, el periodo de preinclusion activo era para determinar en que medida 25 cualquier beneficio clfnico a largo plazo se correlaciona con los efectos a corto plazo del farmaco para modificar la diferentes fracciones lipfdicas.

El seguimiento del estudio era de mas de 5 anos.

30 El resultado clfnico primario del estudio es la incidencia combinada del primer IM no mortal o muerte por ECC entre todos los pacientes aleatorizados durante el periodo de tratamiento programado. Los resultados clfnicos secundarios incluyen los efectos del fenofibrato sobre los eventos cardiovasculares mayores (eventos de ECC, apoplejfa total y otros de muerte cardiovascular combinados), los eventos cardiovasculares totales (eventos cardiovasculares mayores mas revascularizacion coronaria y carotida), muerte por ECC, muertes cardiovasculares totales, apoplejfa 35 hemorragica y no hemorragica, procedimientos de revascularizacion coronaria y periferica, mortalidad no por eCc especffica de causa (incluyendo cancer y suicidio) y mortalidad total. Todas la muertes, posibles IM y posibles apoplejfas se adjudican de forma anonimizada por el Comite de valoracion de resultados clfnicos. Los resultados clfnicos terciarios incluyen los efectos del tratamiento sobre el desarrollo de amputaciones vasculares y neuropaticas, canceres no mortales, la progresion de enfermedad renal, el tratamiento con laser por retinopatfa 40 diabetica, la hospitalizacion por angina de pecho y los numeros y duraciones de todos los ingresos hospitalarios.

Tamano de muestra: De los 13.900 pacientes cribados en las clfnicas del estudio, un 75,9 % (10.553) continuaron hasta entrar en la fase de preinclusion, un 73,4 % (10.202) hasta la fase de preinclusion activa y por ultimo se aleatorizaron 9.795 (70.5 %) pacientes. Se muestran las caracterfsticas demograficas para los pacientes 45 aleatorizados y no aleatorizados en la Tabla 1. La cohorte de estudio inclufa mas hombres que mujeres y tenia una edad media de 60-70 anos y poco mas de 2.100 pacientes aleatorizados tenfan un historial previo de enfermedad cardiovascular

Habfa 6051 sujetos aleatorizados de Australia, 2.351 de Nueva Zelanda y 1.393 de Finlandia. No habfa diferencias 50 entre los 3 pafses en edades medias de pacientes o edades de diagnostico (55,8 anos y 56,2 anos para Australia, Finlandia y Nueva Zelanda, respectivamente). Los periodos medianos desde el diagnostico de diabetes hasta la aleatorizacion fueron de 5, 7 y 5 anos, respectivamente. Los pacientes incluidos eran una mezcla de hospitalarios y extrahospitalarios, y por lo tanto de riesgo absoluto diverso.

Tabla 1: Caracterfsticas basales de la cohorte del estudio FIELD

Caracterfstica

Categorfa Cribado, no aleatorizado (n= 4105) Aleatorizado (n= 9795)

n % n %

Genero

Masculino 2424 59,0 6138 62,7

Femenino 1681 41,0 3657 37,3

Edad en la consulta 1 (anos)

> 55 682 16,6 1668 17,0

55-59 802 19,5 1976 20,2

60-64 856 20,8 2196 22,4

65-69 888 21,7 2202 22,5

+70 877 21,4 1753 17,9

Etnia*

Blanca 3757 91,5 9093 92,8

Indfgena 161 3,9 258 2,6

Asiatica 93 2,3 141 1,4

Otras 94 2,3 303 3,1

Indice de masa corporal

IMC < 25 814 19,8 1242 12,7

(kg/cm2) (IMC)

25 < IMC <30 1505 36,7 3805 38,9

30 < IMC < 35 1096 26,7 2885 29.5

IMC > 35 652 15,9 1853 18,9

Cintura (cm)

Mujeres (media, DE) 98±15 101±14

Hombres (media, DE) 103±13 105±12

Relacion de cintura- cadera

Relacion < 0,8 268 6,5 375 3,8

0,8 < relacion < 0,9 1248 30,4 2668 27,2

0,9 < relacion < 1,0 1840 44,8 4764 48,6

1,0 < relacion < 1,1 651 15,9 1809 18,5

Relacion > 1,1 68 1,7 167 1,7

Tabaquismo (cigarrillos)

No fumador 1735 42,3 4000 40,8

Exfumador 1933 47,1 4908 50,1

Fumador actualmente 404 9,8 887 9,1

Historial clfnico

Enfermedad cardiovascular anteriorf 1044 25,4 2131 21,8

Infarto de miocardio anterior 278 6,7 484 5,0

Apopleifa 193 4,7 346 3,5

Angina 588 14,3 1188 12.1

Hipertension 2246 54,7 5548 56,6

Claudicacion de enfermedad vascular periferica 351 8,6 710 7,2

Ataque isquemico transitorio 155 3,8 307 3,1

Revascularizacion

Sin CABG ni PTCA 3908 95,2 9432 96,3

coronaria anterior

CABG solo 122 3,0 230 2,4

PTCA solo 49 1,2 102 1,0

CABG y PTCA 26 0,6 31 0,3

Gestion de

Solo dieta 1103 26,9 2675 27,3

diabetes

Solo dieta + OH 2237 54,5 5828 59,5

Dieta + insulina 447 10,9 601 6,1

Dieta + OH + insulina 318 7,7 691 7,1

Complicaciones

Retinopatia 430 10,5 813 8,3

diabeticas$

Neuropatfa 636 15,5 1395 14,2

Nefropatfa 160 3,9 279 2,9

Ulceras cutaneas 139 3,4 299 3,1

Amputaciones 106 2,6 176 1,8

Diagnostico de diabetes^

Edad de diagnostico (media ± DE) 54,8 ± 8,7 55,5 ± 8,3

Duracion mediana de la diabetes en anos (cuartil 1, cuartil 3) 6(2,11) 5(2,10)

* los pacientes se suponen blancos a menos que se afirme otra cosa. Los indfgenas incluyen aborfgenes, islenos del Estrecho de Torres, islenos maorfes y polinesicos. Otros incluyen razas mixtas de afroamericanos, indios, africanos, etc. t La enfermedad cardiovascular anterior se define como un historial resenado de infarto de miocardio, angina (estable e inestable), revascularizacion coronaria (CABG o PTCA), apoplejfa, claudicacion o enfermedad vascular periferica o revascularizacion periferica antes de la aleatorizacion. El recuento incluye 13 pacientes aleatorizados y 10 pacientes no aleatorizados que padecieron o resenaron un evento cardiovascular durante el periodo de preinclusion (consulta 1 a consulta 4 (aleatorizacion)). $ Las complicaciones diabeticas y edad y diagnostico de diabetes son autoevaluadas. CABG= injerto de derivacion arterial coronaria; PTCA= angioplastia coronaria transluminal percutanea; DE= desviacion estandar; OH = agentes hipoglicemicos orales.

Resultados para el resultado clinico terciario relacionado con el tratamiento con laser por retinopatia diabetica:

1. Numero de pacientes con tratamiento con laser por retinopatia diabetica 5

Placebo Fenofibrato Total

N % N % N %

Numero total de pacientes

253 5,2 178 3,6 431 4,4

Estos resultados muestran que mas pacientes asignados a placebo (253 (5,2 %)) que pacientes asignados a fenofibrato (178 (3,6%)) requerfan uno o mas tratamientos con laser por retinopatia (p< 0,001).

2. Incidencia y prevalencia del tratamiento con laser por retinopatia diabetica

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Placebo Fenofibrato Total

N % N % N %

Casos incidentes

191 3,9 115 2,3 306 4,4

Casos prevalentes

556 11,3 355 7,3 911 9,3

Los casos incidentes corresponden al primer tratamiento con laser por retinopatia despues de la aleatorizacion.

Los casos prevalentes corresponden a todos los tratamientos con laser resenados despues de la aleatorizacion.

15

Por tanto, el efecto del fenofibrato era muy similar entre aquellos pacientes sin retinopatia basal (p= 0,001).

Las Figuras 2A y 2B son curvas de Kaplan-Meier que muestran la incidencia acumulada de la terapia de tratamiento con laser con pacientes con y sin retinopatia diabetica basal.

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Estos resultados proporcionan la primera prueba del efecto favorable del fenofibrato sobre la necesidad de terapia con laser retiniano. Como los pacientes que toman fenofibrato tuvieron menos tratamiento con terapia con laser retiniana que los pacientes asignados a placebo, se ha demostrado claramente la prevencion y el tratamiento de la retinopatia por fenofibrato.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Uso de fenofibrato, acido fenoffbrico o una sal fisiologicamente aceptable de acido fenoffbrico para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de retinopatfa, en particular retinopatfa diabetica.

   5
2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la sal fisiologicamente aceptable del acido fenoffbrico se selecciona de entre el grupo consistente en colina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, calcio y trometamina.
3. 3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho medicamento contiene 10 ademas una estatina.
4. 4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho medicamento contiene 200 mg, 160 mg, 145 mg o 130 mg de fenofibrato o acido fenoffbrico o una sal fisiologicamente aceptable de acido fenoffbrico.

   15
5. 5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho medicamento es una formulacion oral de fenofibrato o acido fenoffbrico o una sal fisiologicamente aceptable de acido fenoffbrico.