CN103399129A - 一种测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法 - Google Patents
一种测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，通过人工黏液或缓冲液的流进、流出，以及恒温装置、封盖上生物黏附制剂黏附用生物膜或固定盘的设置，能够很好的模拟人体特定部位生理环境，从而能有效地模拟生物黏附制剂的释药和黏附/溶蚀情况，可准确的测定药物的体外释放度和黏附时间/溶蚀时间。本发明提供的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，还具有取样方便、操作简单的优点。其释放度测定值与药物在人体腔道黏附的释放度更为接近，测定的结果更加真实、可信、精准度高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂分析技术领域，涉及一种测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法。
背景技术
生物黏附给药系统(bioadhesive drug system，BDDS)是20世纪80年代兴起的药物制剂新剂型研究的一个分支，系指以具有生物黏附性的天然或合成的高分子材料作为药物载体，在人体特定部位的生物膜，通过材料与生物膜间的黏附力，延长药物滞留时间，使之以一定速度透过生物膜扩散进入循环系统而发挥疗效的给药系统。这种以具有黏附性的聚合物为载体载药，通过载体的生物作用，一定时间内黏附于生物体内生物膜部位而发挥疗效的剂型即为生物黏附制剂。该制剂能特定地黏附于人体特定黏膜的某一部位，提高局部药物浓度，有效延长药物的作用时间，具有定位和缓释作用等优点。
1947年商品名为Orabase的首个口腔生物膜制剂上市，它主要是由青霉素配以牙科用黏接剂和黄蓍胶的混合物而制成。随后生物黏附给药系统市场份额呈逐步增长态势。
释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶剂中释放的速度和程度。生物黏附给药系统作为一种释药系统，要求必须达到一定的主药释放度。生物黏附制剂主要目的是增加制剂在生物膜上的滞留时间从而达到药效。这就要求必须对其在生物膜上的黏附时间/溶蚀时间进行从测定。现有采用中国药典收载溶出度测定法测定生物黏附制剂体外释放度，方法主要有篮法、桨法、小杯法，但其未能良好模拟生物黏附制剂在人体特定部位生理环境，不能真正有效的测定药物体外释放度。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，能够模拟人体特定部位生理环境，准确测量体外释放度及黏附时间/溶蚀时间。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，包括以下操作：
1）将两侧分别设有进液口和出液口的释放池放置在恒温循环水浴槽中，其中水温控制在36.0～39.0℃，并在恒温循环水浴槽的底部加设磁力搅拌装置；然后将进液口与放置有人工黏液或缓冲液的存储池相连接，出液口连接药液收集装置；
2）根据待测的生物黏附制剂选择人工黏液或缓冲液注入到存储池中，然后将释放池和存储池连通，使释放池中的人工黏液或缓冲液维持在设定的高度；
3）在与释放池相匹配的封盖上固定生物膜或固定盘，然后将待检测的生物黏附制剂黏贴于生物膜或固定盘上后，将封盖加盖在释放池上；
4）控制人工黏液或缓冲液从进液口流入，从出液口流出，并开启磁力搅拌装置；
5）在进行体外释放度的检测时，于不同时间点在药液收集装置中取样；将取出的样液处理后，用常规的检测方法测定主药含量；根据测得的主药含量和对应的采样时间、采样体积绘制释放曲线计算释放度；
在进行黏附时间/溶蚀时间的检测时，记录药物脱落或完全溶蚀所需时间。
所述的人工黏液或缓冲液的pH值均应与所选择生物膜处环境pH值接近；人工黏液可以是人工唾液、人工泪液、人工胃液、人工肠液、人工鼻黏液或人工阴道液。
所述的生物膜是口腔黏膜、鼻黏膜、眼睑膜、眼角膜、胃肠道黏膜或阴道黏膜。
所述取样时间及取样次数依据所测定的生物黏附制剂性质而定。
所述常规的检测方法依据生物黏附制剂的性质，从滴定法、紫外分光光度法、气相色谱法、薄层色谱法或高效液相色谱法中选择。
所述的释放池可因模拟的人体腔道处液体体积而选用相应体积的释放池，释放池体积范围可为0.5-200mL。
所述恒温循环水浴槽中的释放池为多个，每个释放池均设有封盖、进液口和出液口；在测量时单独使用或多个平行使用。
所述控制人工黏液或缓冲液的流速在0.1～10mL/min。
所述控制磁力搅拌装置的搅拌速度在5～500rpm。
所述恒温循环水浴槽中水温依据生物黏附制剂在人体特定部位温度而定。
所述控制人工黏液或缓冲液的流速在0.6mL/min，控制磁力搅拌装置的搅拌速度在300rpm。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，通过人工黏液或缓冲液的流进、流出，以及恒温装置、封盖上生物黏附制剂黏附用生物膜或固定盘的设置，能够很好的模拟人体特定部位生理环境，从而能有效地模拟生物黏附制剂的释药和黏附/溶蚀情况，可准确的测定药物的体外释放度和黏附时间/溶蚀时间。
本发明提供的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，还具有取样方便、操作简单的优点。其释放度测定值与药物在人体腔道黏附的释放度更为接近，测定的结果更加真实、可信、精准度高。此外，通过磁力搅拌装置可使释放出的药物混合均匀，测定药物释放度更精准。
附图说明
图1为生物黏附制剂体外释放度和黏附时间/溶蚀时间测量装置的结构示意图；
其中，1：存储池，2：流速控制装置，3：释放池，4：封盖，5：恒温控制器，6：恒温循环水浴槽，7：药液收集装置，8：磁力搅拌装置，9：调速器，10：电源。
图2为不同流速下氟康唑累积释放率；
图3为不同流速下随时间变化氟康唑浓度变化；
图4为流速为0.6mL/min不同转速下氟康唑累积释放率；
图5为流速为0.6mL/min不同转速下随时间变化氟康唑浓度变化。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
参见图1，一种测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，包括以下操作：
1）将两侧分别设有进液口和出液口的释放池放置在恒温循环水浴槽中，其中水温控制在36.0～39.0℃，并在恒温循环水浴槽的底部加设磁力搅拌装置；然后将进液口与放置有人工黏液或缓冲液的存储池相连接，出液口连接药液收集装置；
2）根据待测的生物黏附制剂选择人工黏液或缓冲液注入到存储池中，然后将释放池和存储池连通；
3）在与释放池相匹配的封盖上固定生物膜或固定盘，然后将待检测的生物黏附制剂黏贴于生物膜或固定盘上后，将封盖加盖在释放池上；
4）控制人工黏液或缓冲液从进液口流入，从出液口流出，并开启磁力搅拌装置；
5）在进行体外释放度的检测时，于不同时间点在药液收集装置中取样；将取出的样液处理后，用常规的检测方法测定主药含量；根据测得的主药含量和对应的采样时间、采样体积绘制释放曲线计算释放度；
在进行黏附时间/溶蚀时间的检测时，记录药物脱落或完全溶蚀所需时间。
所述的人工黏液或缓冲液的pH值均应与所选择生物膜处环境pH值接近；人工黏液可以是人工唾液、人工泪液、人工胃液、人工肠液、人工鼻黏液或人工阴道液。
所述的生物膜是口腔黏膜、鼻黏膜、眼睑膜、眼角膜、胃肠道黏膜或阴道黏膜。
取样时间及取样次数依据所测定的生物黏附制剂性质而定。
所述常规的检测方法依据生物黏附制剂的性质，从滴定法、紫外分光光度法、气相色谱法、薄层色谱法或高效液相色谱法中选择。
所述的释放池可因模拟的人体腔道处液体体积而选用相应体积的释放池，释放池体积范围可为0.5-200mL；
所述恒温循环水浴槽中的释放池为多个，每个释放池均设有封盖、进液口和出液口；在测量时单独使用或多个平行使用。
控制人工黏液或缓冲液的流速在0.1～10mL/min；控制磁力搅拌装置的搅拌速度在5～500rpm；而恒温循环水浴槽中水温依据生物黏附制剂在人体特定部位温度而定。
具体的控制人工黏液或缓冲液的流速在0.6mL/min，控制磁力搅拌装置的搅拌速度在300rpm。
下面给出具体的检测实施例。
氟康唑口腔黏附片释放度测定方法如下：
1)氟康唑口腔黏附片的制备：20mg氟康唑按相应的处方与工艺，压成片剂即可。
2)将氟康唑粘附片黏贴于有固定盘的封盖上，将pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液加入到1.5mL的释放池中，恒温控制器将温度控制为37±0.5℃，流速控制装置将缓冲液的流速控制为规定流速,磁力搅拌装置将转速调节为300rpm，药液收集装置分别收集1h,1-2h,2-4h,4-6h,6-8h,8-10h内的释放液。
3）将各时间点收集的释放液超声混匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定相应样品中氟康唑的浓度，根据测得浓度和采样体积，计算氟康唑的含量，计算累积释放率的平均值（以6片为计），绘制释放曲线。
4）分别考察缓冲液流速在0.4mL/min,0.6mL/min,0.8mL/min下的累积释放率。
检测结果分别如下面表格所示。
表1.流速为0.4mL/min氟康唑累积释放率、累积释放量及浓度
表2 流速为0.6mL/min氟康唑累积释放率、累积释放量及浓度
| 时间（h） | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| 累积释放率（%） | 10.6±2.3 | 19.7±3.0 | 36.4±2.8 | 54.6±2.5 | 72.8±3.2 | 91.5±2.7 |
| 累积释放量(mg) | 2.12 | 3.94 | 7.28 | 10.92 | 14.56 | 18.3 |
| 浓度（mg/mL） | 0.0589 | 0.0506 | 0.0464 | 0.0506 | 0.0506 | 0.0519 |
表3 流速为0.8mL/min氟康唑累积释放率、累积释放量及浓度
| 时间（h） | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| 累积释放率（%） | 12.3±2.1 | 23.4±1.9 | 43.5±2.4 | 61.7±2.3 | 80.8±1.9 | 96.9±2.2 |
| 累积释放量（mg） | 2.46 | 4.68 | 8.7 | 12.34 | 16.16 | 19.38 |
| 浓度（mg/mL） | 0.0513 | 0.0463 | 0.0419 | 0.0379 | 0.0398 | 0.0335 |
4）固定流速在0.6mL/min，分别考察转速在100rpm,200rpm，300rpm下的累积释放率。
表4 转速为100rpm下氟康唑累积释放率、累积释放量及浓度
| 时间（h） | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| 累积释放率（%） | 8.2±2.1 | 15.6±1.8 | 32.3±2.3 | 50.4±2.5 | 69.8±2.4 | 87.6±2.8 |
| 累积释放量（mg） | 1.64 | 3.12 | 6.46 | 10.08 | 13.96 | 17.52 |
| 浓度（mg/mL） | 0.0456 | 0.0411 | 0.0464 | 0.0502 | 0.0539 | 0.0494 |
表5 转速为200rpm下氟康唑累积释放率、累积释放量及浓度
| 时间（h） | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| 累积释放率（%） | 9.7±2.5 | 19.1±2.5 | 37.3±2.7 | 55.2±2.8 | 74.2±2.9 | 93.1±2.8 |
| 累积释放量（mg） | 1.94 | 3.82 | 7.46 | 11.04 | 14.84 | 18.62 |
| 浓度（mg/mL） | 0.0539 | 0.0522 | 0.0506 | 0.0497 | 0.0528 | 0.0525 |
表6 转速为300rpm下氟康唑累积释放率、累积释放量及浓度
| 时间（h） | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 |
| 累积释放率（%） | 12.3±2.5 | 23.4±2.8 | 43.5±2.7 | 61.7±2.5 | 80.8±2.7 | 96.9±2.6 |
| 累积释放量（mg） | 2.46 | 4.68 | 8.7 | 12.34 | 16.16 | 19.38 |
| 浓度（mg/mL） | 0.0683 | 0.0617 | 0.0558 | 0.0506 | 0.0531 | 0.0447 |
氟康唑口腔黏附片黏附时间/溶蚀时间测定方法如下：
1）氟康唑口腔黏附片的制备：20mg氟康唑按相应的处方与工艺，压成片剂即可。
2）将氟康唑粘附片黏贴于有生物膜的封盖装置上，将pH=6.8的磷酸盐缓冲溶液加入到1.5mL的释放池中，恒温控制器将温度控制为37±0.5℃，流速控制装置将缓冲液的流速分别控制为0.4mL/min,0.6mL/min,0.8mL/min，磁力搅拌装置将转速调节到规定转速(100rpm,200rpm,300rpm),记录不同流速和转速下药物脱落或完全溶蚀的时间（以6片为计）。
(3)氟康唑黏附时间如下表：
表7 不同流速、转速下氟康唑黏附时间
图2是实施例中在转速一定条件下，缓冲液在0.4mL/min,0.6mL/min,0.8mL/min流速下氟康唑累积释放率。横轴表示时间（小时），纵轴表示氟康唑累积释放率（质量%）。结果显示，转速一定，在一定范围内随缓冲液流速的增加，氟康唑累积释放率增加。
图3是实施例在转速一定条件下，缓冲液在0.4mL/min,0.6mL/min,0.8mL/min流速下不同时间点氟康唑药液浓度变化。横轴表示时间（小时），纵轴表示氟康唑浓度（mg/mL）。结果显示，转速一定，在一定范围内随流速增加氟康唑浓度降低，且氟康唑浓度基本稳定。
图4是实施例中固定缓冲液流速为0.6mL/min，不同转速（100rpm,200rpm,300rpm,）下氟康唑累积释放率。横轴表示时间（小时），纵轴表示氟康唑累积释放率（质量%）。结果显示，流速一定时，在一定范围内随转速增加，氟康唑累积释放率增加。
图5是实施例中固定缓冲液流速为0.6mL/min，不同转速（100rpm,200rpm,300rpm,）下不同时间点氟康唑药液浓度变化。横轴表示时间（小时），纵轴表示氟康唑浓度（mg/mL）。结果显示，流速一定，在一定范围内随转速增加氟康唑浓度增加，且氟康唑浓度基本稳定。
Claims (10)
1.一种测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，包括以下操作：
1）将两侧分别设有进液口和出液口的释放池放置在恒温循环水浴槽中，其中水温控制在36.0～39.0℃，并在恒温循环水浴槽的底部加设磁力搅拌装置；然后将进液口与放置有人工黏液或缓冲液的存储池相连接，出液口连接药液收集装置；
2）根据待测的生物黏附制剂选择人工黏液或缓冲液注入到存储池中，然后将释放池和存储池连通；
3）在与释放池相匹配的封盖上固定生物膜或固定盘，然后将待检测的生物黏附制剂黏贴于生物膜或固定盘上后，将封盖加盖在释放池上；
4）控制人工黏液或缓冲液从进液口流入，从出液口流出，并开启磁力搅拌装置；
5）在进行体外释放度的检测时，于不同时间点在药液收集装置中取样；将取出的样液处理后，用常规的检测方法测定主药含量；根据测得的主药含量和对应的采样时间、采样体积绘制释放曲线计算释放度；
在进行黏附时间/溶蚀时间的检测时，记录药物脱落或完全溶蚀所需时间。
2.如权利要求1所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，所述的人工黏液或缓冲液的pH值均应与所选择生物膜处环境pH值接近；人工黏液可以是人工唾液、人工泪液、人工胃液、人工肠液、人工鼻黏液或人工阴道液。
3.如权利要求1或2所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，所述的生物膜是口腔黏膜、鼻黏膜、眼睑膜、眼角膜、胃肠道黏膜或阴道黏膜。
4.如权利要求1所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，取样时间及取样次数依据所测定的生物黏附制剂性质而定。
5.如权利要求1所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，所述常规的检测方法依据生物黏附制剂的性质，从滴定法、紫外分光光度法、气相色谱法、薄层色谱法或高效液相色谱法中选择。
6.如权利要求1所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，所述的释放池根据模拟的人体腔道处液体体积而选用相应体积的释放池，释放池体积范围为0.5～200mL；
所述恒温循环水浴槽中的释放池为多个，每个释放池均设有封盖、进液口和出液口；在测量时单独使用或多个平行使用。
7.如权利要求1所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，控制人工黏液或缓冲液的流速在0.1～10mL/min。
8.如权利要求1所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，控制磁力搅拌装置的搅拌速度在5～500rpm。
9.如权利要求1所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，恒温循环水浴槽中水温依据生物黏附制剂在人体特定部位温度而定。
10.如权利要求1所述的测量生物黏附制剂体外释放度及黏附时间/溶蚀时间的方法，其特征在于，控制人工黏液或缓冲液的流速在0.6mL/min，控制磁力搅拌装置的搅拌速度在300rpm。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20150805 Termination date: 20180724 |