CN116539824A - 一种药物动态溶出曲线的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物溶出试验技术领域，具体涉及一种药物动态溶出曲线的测定方法，本发明通过选择特定溶液，搭建滴定装置配合溶出仪，建立药物的体外溶出度曲线试验方法，具体为，在动态变化的pH环境下，药物有内容物散出时开始取样，并实时记录取样时间和取样时的pH值，每隔5min取样一次，直至药物完全溶出；最后数据处理，拟合曲线，进行原研药与仿制药的相似性评价，提高了药品一致性，使得药物的体外溶出试验更接近BE试验，且通过BE试验证明了本发明体外溶出试验的准确性。
Description
技术领域
本发明属于药物溶出试验技术领域，具体涉及一种药物动态溶出曲线的测定方法。
背景技术
仿制药的一致性评估从开展到最终完成一致性评价需要经历多个步骤，包括参比试剂遴选和采购、药学研究、BE试验、提出一致性评价申请等，其中核心步骤为药学研究和BE试验。仿制药一致性的意义包括两方面，是药学等效，另一个则是生物学等效进而达到与原研药的临床疗效等效，实现原研药的替代药学研究涉及了原料药晶型和粒度研究、制剂处方和工艺、产品质量和稳定性等方面，最终达到与参比制剂体外溶出行为一致，如果不一致还需要进行处方工艺变更研究。
在药学研究完成并确认一直之后，则可以进行BE试验。BE试验的最终目标是要使受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
因此，药物的溶出度测试是一致性评估的最重要的指标之一，溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，是影响口服固体制剂生物吸收性能的重要参数；其中，溶出检测是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法，它是评价药物制剂质量和日常监管的一个重要指标，也是制剂研发筛选处方所依赖的一个重要工具。溶出试验用于仿制药的一致性评估可以提高BE试验的成功率，体外溶出曲线一致，体内生物等效的机率大大提高，并且也是BE豁免的重要依据。
目前，体外溶出检测通常选择在3～4种溶出介质进行溶出曲线考察以评价口服固体制剂内在质量，例如(史立川,蒲旭峰,余永秀,等.氯沙坦钾片仿制药与原研药溶出曲线的相似性评价[J].中国药房,2017,28(30):4.)中提及的方法：采用桨法，以盐酸溶液(pH3.0)、磷酸盐缓冲液(pH 4.5)、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)、水为溶出介质，溶出介质体积为900mL，转速为50r/min，进行溶出试验，采用紫外-可见分光光度法，检测波长为256nm，分别测定氯沙坦钾片仿制药与原研药的累积溶出度，并通过计算相似因子(f2)来评价其溶出曲线的相似性。
然而，药物在体内顺序经过胃部-十二指肠-小肠-大肠，在不同的部位滞留时间不同、崩解/分散/溶出情况不同、吸收情况不同，例如，人们一般认为胃内的pH环境为1.0，所以多选用0.1M盐酸来模型，更适用于药学研究阶段，然而，在预测药物的临床结果是则需要进行多因素的校正。例如，在人体的胃内，只有接近幽门的部门可能存在这样的环境，需要考虑药物是否在胃内均存在于该环境。此外，在空腹试验中，药物一般随240ml水同服，药物在胃内实际上是处于胃酸与水的综合作用的环境中，显然，单纯的pH1.0与单纯的水中溶出曲线都不能真实模拟并预测这一结果，在某种程度上需要将两个溶出曲线的数据进行综合拟合。
因此开发动态溶出曲线，更好的模拟人体各个部位的溶出情况是一个亟待解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种肠溶制剂动态溶出曲线的测定方法，肠溶制剂可以使药物在胃内不溶解而在肠道内溶解释放，既可以减少胃酸及胃内的酶对药物的降解与破坏，也可以降低药物对胃的刺激性。根据制剂的作用特点，开发一种动态介质，即从酸(模拟人体胃液pH约为1.0)到碱(模拟人体肠液pH约为6.8)模拟药物经过人体的pH变化过程，并固定时间间隔记录样品在该动态介质的溶出度，处理数据，拟合曲线，最终得到肠溶制剂动态溶出曲线。
本发明的目的在于，建立药物的体外溶出度曲线试验方法，进行原研药与仿制药的相似性评价，提高药品一致性，使得药物的体外溶出试验更接近BE试验，具体的，本发明是通过选择特定溶液，搭建滴定装置配合溶出仪实现的。
本发明的技术方案如下：
一种肠溶制剂动态溶出曲线的测定方法，包括如下步骤：
S1：配置溶液：
0.1mol/L盐酸溶液：量取盐酸9ml，加水稀释至1000ml，混匀，即得；
0.1mol/L氢氧化钠溶液：称取氢氧化钠0.4g，加水溶解并稀释至1000ml，混匀，即得；
pH6.8的磷酸盐缓冲液：称取磷酸二氢钾6.805g，氢氧化钠0.896g，加水1000ml使溶解，混匀，即得；
0.2mol/L磷酸氢二钾溶液：称取磷酸氢二钾45.6g，加水1000ml溶解，即得；
0.5mol/L磷酸氢二钾溶液：称取磷酸氢二钾114g，加水1000ml溶解，即得；
S2：搭建装置：滴定装置固定在溶出仪旁边，使滴定口对准溶出杯，设置溶出仪参数及滴定装置流速；
S3：投片，同时开启溶出仪和滴定装置，滴定装置滴加溶液，使溶液pH动态变化；
S4：取样，样品有内容物散出时开始取样，并实时记录取样时间和取样时的pH值，每隔5min取样一次，直至样品完全溶出；
S5：数据处理，拟合曲线。
优选的，S2中，滴定装置为滴定管、蠕动泵+滴定管组合、液相色谱泵+滴定管组合中的一种；
优选的，S2中，溶出仪参数为，溶出温度：36.5～37.5℃，转速：50r/min～100r/min。
常用药物在体内吸收时间在60min左右，起始流速为1.1ml/min，2小时后pH可达到4.5左右(因肠溶制剂一般要求在酸中保持2小时，肠溶衣无裂缝)，2小时后流速升为1.5mL/min，约1小时pH可达到6.4～6.8之间，因此，优选的，滴定速率为1.5mL/min。
S5中，计算公式为：
式中：
A对：对照品溶液的峰面积；
N对：对照品的稀释倍数；
M对：对照品的称样量(mg)；
A样：供试品溶液的峰面积；
N样：供试品溶液的稀释倍数；
F：响应因子；
F平均：两组对照响应因子的均值；
V取：介质的取样体积；
V介：样品破口开始取样时的体积；
Qn:第n个点的溶出度；
本发明的方法是通过一种动态溶出曲线测定装置实现的，该装置包括溶出仪主体(溶出仪主体包括溶出杯、槽体)、流量控制器和pH计；其特征在于，将滴定装置固定在溶出仪旁边，滴定装置的一端连接有流动控制装置，一端连接有缓冲液储存箱(或瓶)，并使缓冲液能按一定速度滴入溶出杯中；每个溶出杯均连接有pH计。pH计为常规结构，一般包括探头，pH数值显示屏和主体。
滴定装置的开孔大小应小于溶出杯杯口的内径大小，滴定时，缓冲液应滴在与桨叶或转篮平行的液面处，方便快速与溶出介质混匀；
流量控制器可选用滴定管、蠕动泵+滴定管组合或者高效液相色谱泵；
流量泵与溶出仪主体电源电性连接；
缓冲液储存箱/瓶，为一个装有缓冲液的箱体或玻璃瓶，与流量泵通过管道连接；
pH计与电源电性连接或装有电池。
本发明的有益效果在于：
通过最大程度的模拟药物在人体内溶出时的环境，尤其是pH变化，并拟合曲线，可以提高BE试验的成功率，使体外溶出曲线一致，体内生物等效的机率大大提高；
附图说明
图1为参比制剂和自制制剂pH6.0介质溶出曲线；
图2为参比制剂和自制制剂pH6.8介质溶出曲线；
图3为自制190201批与参比制剂动态溶出曲线；
图4为自制制剂20062311与参比制剂在pH6.0介质中相似性比较结果；
图5为自制制剂20062311与参比制剂在pH6.8介质中相似性比较结果；
图6为自制制剂20062311与参比制剂在pH1.0～6.8介质中动态溶出曲线相似性比较结果。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的参数和物质用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。
本发明实施例所用仪器型号及生产厂家如下表所示：
表1：仪器型号及生产厂家
实施例1
酸碱溶液及缓冲液的配制，步骤如下：
0.1mol/L盐酸溶液：量取盐酸9ml，加水稀释至1000ml，混匀，即得。
0.1mol/L氢氧化钠溶液：称取氢氧化钠0.4g，加水溶解并稀释至1000ml，混匀，即得。
pH6.8的磷酸盐缓冲液：称取磷酸二氢钾6.805g，氢氧化钠0.896g，加水1000ml使溶解，混匀，即得。
0.2mol/L磷酸氢二钾溶液：称取磷酸氢二钾45.6g，加水1000ml溶解，即得。
0.5mol/L磷酸氢二钾溶液：称取磷酸氢二钾114g，加水1000ml溶解，即得。
介质选择：
肠溶制剂可以使药物在胃内不溶解而在肠道内溶解释放，既可以减少胃酸及胃内的酶对药物的降解与破坏，也可以降低药物对胃的刺激性。根据制剂的作用特点，开发一种动态介质，即从酸(模拟人体胃液pH约为1.0)到碱(模拟人体肠液pH约为6.8)缓慢变化；
考虑到人体胃液的pH值，因此酸选择0.1mol/L盐酸。能将0.1mol/L盐酸(pH约为1.0)的pH调至中性的溶液，一定是碱性溶液，暂时对比选择氢氧化钠溶液和磷酸氢二钾溶液。
方法1、溶出杯中加入0.1mol/L盐酸溶液600ml，搅拌滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液，开始pH值无变化，滴到一定体积后，pH值突变，由此得出强酸和强碱缓冲能力较差，选择氢氧化钠不合适。
方法2、溶出杯中加入0.1mol/L盐酸溶液600ml，搅拌滴加0.2mol/L磷酸氢二钾溶液，加入约600ml时，pH值仍呈酸性，消耗过多，此溶液放弃。
方法3、溶出杯中加入0.1mol/L盐酸溶液600ml，搅拌滴加0.5mol/L磷酸氢二钾溶液，加入约400ml时，pH值为6.8，选择此溶液。
实施例2
酸度计准备：
先对pH计进行校验，然后将pH计的电极固定到溶出杯中，使pH计电极的探头距离桨叶或转篮顶部2cm±0.5cm。
滴定装置准备：
将滴定装置固定在溶出仪旁边，使缓冲液能按一定速度滴入溶出杯中。
滴定装置选用滴定管或蠕动泵+滴定管组合时，滴定管尾部要加一根软管，软管末端插到溶出介质中，与桨叶或转篮平行，方便快速与溶出介质混匀。
若使用液相色谱泵，要提前将泵头及管线中的有机相冲洗干净，管线的出口端与软管末端放置位置相同。
实施例3
(1)溶出仪参数设置
打开溶出仪，量取pH1.0介质600ml置溶出杯中，设置溶出参数(方法、转速、温度、取样点等)。
(2)缓冲液流速设置
调整滴定管的流速，或蠕动泵的强度，或液相泵的流速，使流速约为1.1ml/min，此时可将流出端放置在废液瓶中。
(3)投片
待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，如为第一法，取供试品投入到干燥的转篮内，将转篮降入溶出杯中；如为第二法，投入到溶出杯中(当品种项下规定需要使用沉降篮时，可将胶囊剂先装入规定的沉降篮内；品种项下未规定使用沉降篮时，如胶囊剂浮于液面，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳。注意避免供试品表面产生气泡)，立即按各品种项下规定的转速启动仪器，同时将缓冲液的流出端放入溶出杯中(此时流速为1.1ml/min)，开始计时，缓冲液滴注至120min时，pH值约为4.5，再以流速1.5ml/min滴注，pH值约为6.8，停止缓冲液的加入。
(4)取样
观察到样品有内容物散出时开始取样，并实时记录取样时间和取样时的pH值，以后的取样点每隔5min一次，或者根据品种的溶出情况酌情选择，直至样品完全溶出。取出的溶液应立即过滤，然后照该品种项下规定的方法测定。
实施例4
表2：pH6.0介质溶出曲线
表3：pH6.8介质溶出曲线
表4：自制190201批与参比制剂动态溶出曲线
结论：20210101批受试样品与参比制剂相比，单一介质溶出曲线相似，体外溶出曲线不相似。
190201批受试样品与参比制剂药代动力学参数，如下：
表5：餐后个体受试者口服参比制剂250mg/片后药动学参数结果表(PKPS，N＝12)
表6：餐后个体受试者口服受试制剂0.25g/片后药动学参数结果表(PKPS，N＝12)
表7：餐后个体受试者口服受试制剂和参比制剂后相对生物利用度和Cmax比值(T:R)
190201批样品与自制制剂生物等效性，如下：
表8：餐后受试制剂和参比制剂后的90％置信区间等效性结果
注：K001受试者第二周期R药的AUC_％Extrap大于20％，故R药的AUC0-∞不纳入BES。
结论：190201批样品与参比制剂单一介质溶出曲线相似，动态溶出曲线不相似时，BE不等效。
实施例8
表9：自制制剂20062311与参比制剂在pH6.0介质中相似性比较结果
表10：自制制剂20062311与参比制剂在pH6.8介质中相似性比较结果
表11：自制制剂20062311与参比制剂在pH1.0～6.8介质中动态溶出曲线相似性比较结果
结论：自制样品与参比制剂相比，单一介质和动态溶出曲线均相似。
20062311批样品与参比制剂生物等效性
表12：本次餐后BE试验90％置信区间
结论：20062311批样品与参比制剂单一介质溶出曲线相似，动态溶出曲线也相似时，BE等效。
Claims (6)
1.药物动态溶出曲线的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：配置溶液；
S2：搭建装置，滴定装置固定在溶出仪旁边，使滴定口对准溶出杯，设置溶出仪参数及滴定装置流速；
S3：投片：将待测药物投入溶出仪，同时开启溶出仪和滴定装置，滴加S1中配置的溶液，使溶出仪中的溶液pH动态变化；
S4：取样：药物有内容物散出时开始取样，并实时记录取样时间和取样时的pH值，每隔5min取样一次，直至药物完全溶出；
S5：数据处理，拟合曲线。
2.如权利要求1所述的药物动态溶出曲线的测定方法，其特征在于，S1中，溶液为盐酸溶液和磷酸氢二钾溶液。
3.如权利要求1所述的药物动态溶出曲线的测定方法，其特征在于，S2中，滴定装置为滴定管、蠕动泵+滴定管组合、液相色谱泵+滴定管组合中的一种。
4.如权利要求1所述的药物动态溶出曲线的测定方法，其特征在于，S2中，溶出仪参数如下：
溶出温度：36.5~37.5℃；
转速：50r/min～100r/min。
5.如权利要求1所述的药物动态溶出曲线的测定方法，其特征在于，S3中，pH动态变化模拟人体内胃液到肠液的pH变化，即pH1.0至6.8动态变化。
6.如权利要求1所述的药物动态溶出曲线的测定方法，其特征在于，S3中，滴加溶液时，滴加速率为1.5mL/min。
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| CN117783459A (zh) * | 2024-02-28 | 2024-03-29 | 沈阳科惠生物医药科技有限公司 | 一种药物的溶出曲线测定方法及系统 |
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- 2023-05-15 CN CN202310538961.7A patent/CN116539824A/zh active Pending
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