CN103396470A - Withanolides型化合物及其抗肿瘤的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及天然药物领域，具体涉及withanolides型化合物及其抗肿瘤用途。本发明从毛苦蘵全草中提取到化合物II和III，药效学试验证明，化合物II和III具有较好的抗肿瘤活性，特别是抗人骨肉瘤活性，同时，药效学试验发现已知化合物I也具备该活性。

Description

Withanolides型化合物及其抗肿瘤的用途
技术领域
本发明涉及天然药物领域，具体涉及withanolides型化合物及其抗肿瘤用途。 
背景技术
Withanolide型化合物是一类具有28个碳原子的麦角甾烷型的化合物，其特有的结构是22位与26位碳形成δ内酯环的侧链。Withanolides型化合物的生物活性多种多样，包括抗菌、抗炎、抗病毒、抗微生物、抗氧化、抗肿瘤、免疫抑制以及乙酰胆碱酯酶的抑制活性。通过文献调研，发现我国的一些茄科酸浆属植物苦蘵(Physalis angulata)中含有大量的withanolide型化合物。有文献报道对Physalis angulata苦蘵(重庆南川县)植物的Withanolide类型化学成分进行系统研究,共分离得到Withanolide型化合物11个,他们分别是physagulins L-O(1-4),withagulatin A(5),physagulin K(6),withaminimin(7),physagulin J(8),physagulin B(9),pubesenolide(10),physagulin D(11).通过文献检索及对照，发现化合物1、2、3、4为新化合物。以上化合物的结构鉴定通过IR,1D,2D-NMR,HRMS,旋光等方法进行确定。对上述的化合物进行抗肿瘤活性测定,发现化合物5和9对人乳腺癌病毒(HCT-116)和非人小肺癌病毒(NCI-H460)有很好的抑制作用。化合物5的IC50分别是1.64±0.06μM和1.40±0.04μM,化合物9IC50分别是2.11±0.1μM和0.43±0.02μM。 
发明内容
本发明公开了两个新化合物，分别是结构式II和结构式III的化合物： 
Figure BDA0000366893690000011
它们可以从毛苦蘵全草中提取得到。结构式II和结构式III的化合物分别命名为physagulide I和physagulide J。 
药理试验证明，Physagulide I和physagulide J对人骨肉瘤细胞MG-63均具有较强的抗肿瘤作用，其作用与阳性药顺铂和5-氟尿嘧啶的活性相当。结构与之较接近的已知化合物physapubenolide（结构式I）也具有该药效，结构式I化合物对人骨肉瘤细胞MG-63其作用强于结构相似的从毛苦蘵中所分离睡茄内酯类的其他化合物如withagulatin A和physagulin B。结构式I化合物如下： 
下面是部分药理学试验： 
采用MTT方法，取处于对数生长期的人骨肉瘤细胞MG-63，PBS冲洗，0.25%胰酶消化，加入新鲜培养基吹打成单细胞悬液。血球计数板进行计数，调整细胞浓度为5000–7000个/mL，接种于96孔板上，190μL/孔，置CO2培养箱(37℃，5%CO2，饱和湿度)培养。24小时后加药10μL/孔，样品的工作液用培养基稀释至终浓度分别为100，50，25，12.5，6.25mmol/L，加样组及空白组均设3个复孔。继续培养48h后，加入MTT工作液，20μL/孔。4h后，弃去培养基，加入DMSO150μL/孔，平板摇床上500rpm振摇3min。酶标仪测定各孔的OD值，测定波长570nm，参比波长630nm，计算细胞增殖抑制率。细胞增殖抑制率=(空白对照OD值–给药组OD值)/空白对照组OD值×100%。以上实验均重复三次。结果见表1. 
表1化合物的抗肿瘤活性结果 
化合物 IC50(μM)
withagulatin A 0.11±0.04
physapubenolide 0.0069±0.003
physagulin B 0.70±0.09
physagulide I 0.18±0.55
physagulide J 0.11±0.06
顺铂 10.28±1.06
5-氟尿嘧啶 5.25±0.46
从表1可以看出，化合物physapubenolide（结构式I）对人骨肉瘤细胞MG-63有显著优于阳性药顺铂和5-氟尿嘧啶的活性，同时其活性也大大优于源自毛苦蘵其他化合物如withagulatin A和physagulin B的活性。新化合物physagulide I（结构式II）和physagulide J（结构式III）人骨肉瘤细胞MG-63的活性与阳性药顺铂和5-氟尿嘧啶的活性相当。 
本发明还包括化合物II和III的药学上可接受的盐，这些盐可以是无机酸盐（如盐酸盐、硫酸盐等），也可以是有机酸（如醋酸盐、草酸盐、酒石酸盐等）。这些化合物II或III的药学可接受盐具有与化合物同样的药理功效。 
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。 
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。 
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。 
具体实施方式
实施例1 
毛苦蘵全草（1.5kg），用5倍量乙醇超声提取3次，每次2h，合并滤液，减压浓缩得浸膏24g，甲醇溶解后过滤，过D101大孔树脂，分别用水、40%乙醇-水、80%乙醇-水、95%乙醇洗脱得4个部位（A-D），C部位进行MCI柱层析，依次用50%甲醇-水、60%甲醇-水、70%甲醇-水、80%甲醇-水、90%甲醇-水洗脱得到5个部位（C1-C5）.部位C3通过中压制备层析以55%甲醇-水～80%甲醇-水梯度洗脱，得到6个组分(C3a-C3f)。组分C3b通过高效液相制备法以55%的甲醇-水等度洗脱得到结构式I化合物21.3mg。部位C4通过中压制备层析以55%甲醇-水～80%甲醇-水梯度洗脱，得到5个组分（C4a-C4e）。组分C4c通过高效液相制备法以60%甲醇-水等度洗脱得到结构式II化合物7.6mg和结构式III化合物24.0mg,结构式I通过与文献数据比较确定为physapubenolide，结构式II和结构式III的化合物分别命名为physagulide I和physagulide J。 
化合物II(physagulide I) 
白色无定形粉末，ESIMS:528,分子式：C30H39O8。 
1H NMR(Pyrdine-d6,500MHz)δ:6.85(1H,ddd,2.0,5.0,10.0,H-3)，6.20(1H,dd,2.5,10.0,H-2),5.55(1H,dd,3.0,7.5,H-15),5.01(1H,dt,3.0,12.5,H-22),3.21(1H,d,2.0,H-6),3.00(1H,dt,2.5,18.5,H-4),2.09(3H,s,OAc),1.97(3H,s,H-27),1.75(3H,s,H-28),1.39(3H,s,H-19),1.35(3H,s,H-18),1.22(3H,d,6.5,H-21). 
13C NMR(Pyrdine-d6,125MHz)δ:202.9(C-1),169.3(OAc),166.4(C-26),150.2(C-24), 145.2(C-3),128.6(C-2),121.4(C-25),86.4(C-14),85.7(C-17),80.1(C-15),76.0(C-22),33.0(C-4),61.1(C-5),19.9(C-28),63.3(C-6),48.5(C-13),50.5(C-10),48.5(C-16),38.5(C-9),32.1(C-12),34.9(C-8),42.3(C-20),32.9(C-23),24.9(C-7),22.9(C-11),20.1(OAc),15.0(C-18),9.7(C-21),14.7(C-19),12.7(C-27). 
化合物III(physagulide J) 
白色无定形粉末，ESIMS：512,分子式：C30H40O7。 
1H NMR(Pyridine-d6,500MHz)δ:6.82(1H,ddd,2.0,5.0,10.0,H-3)，6.16(1H,dd,2.5,10.0,H-2),5.45(1H,d,3.5,H-15),4.51(1H,dt,3.0，10.0，H-22),3.20(1H,d,2.5,H-6),3.00(1H,dt,20,18.5,H-4),2.82(dt,3.0,15.0,H-7),2.04(3H,s,OAc),1.93(3H,s,H-27),1.62(3H,s,H-28),1.36(3H,s,H-19),1.33(3H,s,H-18),1.10(3H,d,6.5,H-21). 
13C NMR(Pyrdine-d6,125MHz)δ:204.9(C-1),171.0(OAc),167.7(C-26),53.9(C-17),150.2(C-24),146.9(C-3),130.0(C-2),123.1(C-25),36.2(C-16),85.1(C-14),82.5(C-15),79.8(C-22),34.5(C-4),62.0(C-5),65.2(C-6),47.8(C-13),50.1(C-10),42.0(C-9),43.5(C-12),37.9(C-8),39.5(C-20),32.0(C-23),28.1(C-7),25.7(C-11),22.6(OAc),19.2(C-18),21.2(C-28),16.5(C-19),16.7(C-21),13.9(C-27)。

Claims (2)

1.结构式II或III的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000366893680000011
2.结构式I、II或III的化合物用于制备治疗人骨肉瘤疾病的药物的用途
Figure FDA0000366893680000012
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