CN103393709A - 阿糖胞苷前药制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，其提供了阿糖胞苷前药在制备用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的药品中的用途。这能够降低甚至避免阿糖胞苷前药给药所产生的不良反应。另外，本发明还提供了高阿糖胞苷前药含量的药物制剂，这能延长重症肝癌患者的生存期，其中pH体系还能够增加阿糖胞苷前药的稳定性。

Description

阿糖胞苷前药制药用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及阿糖胞苷前药在制备各种降低副作用的药物中的用途。

背景技术

阿糖胞苷前药是中国专利第200380102686.5号公开的一种前药化合物，其具体结构如式I所示。它是araCTP类似物，能够直接用于治疗或预防表达P450的细胞的癌症，包括肝癌和结肠直肠癌等。

该专利进行了详尽的动物试验，包括动物毒理试验，而且许多试验明确是对雄性动物进行的，认为“未观察到明显的毒性”，“与未处理的对照组没有差异或者没有观察到毒性”，“未发现任何样品中存在毒性相关的组织病理变化”。

本发明人凭借着长期在本领域研究的经验和直觉，没有受到该专利有意或无意的“误导”，而是进行了艰苦而细致的动物和临床医学研究，令人意外地发现了许多没有理论依据甚至被现有技术所“误导”的结果，根据这些无法预期的结果，通过有针对性的在制药用途和/或制剂方面的改进，我们改进了用药效果，尤其是能够降低用药的不良反应，这在药监部门以及公众日益对用药安全性关注的环境下是十分有益的；另外，我们还发现了能在低pH下能够使阿糖胞苷前药稳定的制剂pH体系。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供新的阿糖胞苷前药的用途、方法和/或药物制剂，主要用于降低不良反应。

具体而言，在第一方面，本发明提供了阿糖胞苷前药的用途或方法，其中涉及用于治疗女性肝癌患者，但不适合或排除男性使用。由于本发明人研究，突破了中国专利第200380102686.5号等现有技术的阻碍，发现给药阿糖胞苷前药的时候，尤其在高剂量的时候，雄性哺乳动物会出现大量消化系统和/或者生殖系统的不良反应，而雌性哺乳动物几乎不会出现，因此制备出的药品能够通过诸如形状、材料、颜色或者其中所包含的制剂本身对男性和女性的适应性，来选择制备出用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的药品，从而有效降低或避免男性的选用，而不影响甚至能增加女性的选用，则可以获得降低或避免消化系统和/或者生殖系统的不良反应的令人意外的效果。

在本文中，术语“男”和“女”都是指人的性别，相应地，药品也是指人用的药品，药品中所包含的药物制剂（如无相反指示，简称为制剂）也是人用的药物制剂。优选在本发明中，人是成人，如男性（的人）优选是成年男性，和/或，女性（的人）优选是成年女性。术语“成年”和“成人”在我国具备法定的定义，在本文中均按照我国的法定定义。

在本文中，术语“用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用”指的是，通过技术手段，包括药剂学、药品包装学、心理学和行为学等科学学科的技术手段，来使得制备出的药品的技术特征能降低或避免男性的选用或使用，而不影响（优选能增加）女性的选用或使用，从而增加所治疗人群中女性肝癌患者的比例（即，降低或消除所治疗人群中男性肝癌患者的比例）。

本发明第一方面的技术方案可以被体现为阿糖胞苷前药在制备用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的药品中的用途。

本发明第一方面的技术方案也可以被体现为制备含阿糖胞苷前药的药品的方法，其中所述药品用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用。

由于本发明人发现，治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用，能够降低或消除所治疗人群中男性肝癌患者的比例，从而客观上减少阿糖胞苷前药所引起的不良反应（当然，同时能保持对肝癌的有效治疗）。所以，本发明第一方面的技术方案还可以被体现为阿糖胞苷前药在制备用于肝癌且降低不良反应（如，消化系统或者生殖系统的不良反应）的药品中的用途，其中肝癌是女性患者的肝癌。或者，本发明第一方面的技术方案也可以被体现为制备含阿糖胞苷前药的药品的方法，其中所述药品用于肝癌且降低不良反应（如，消化系统或者生殖系统的不良反应），其中肝癌是女性患者的肝癌。

在本文中，术语“药品”具有大众所熟悉的含义，即使从药店所售的现有药品的直接认知来看，通常药品包括包装和在该包装内部的药物制剂。

药品一般还包括说明书。其中，说明书也可以以包装的标签形式出现。由于说明书可以直接指示所使用药品的患者性别，从而实现用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用，所以优选在本发明中，说明书是记录有用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的说明书。

基于包装学、心理学和行为学技术手段，在快速消费品领域获得能够实现区分不同使用人群的技术效果的包装产品，对于包装学技术人员来说是熟知的。近年来，该技术也逐渐为药品包装领域所借鉴，如对可以为购买药品者视觉可见的包装的形状（或造型）、色彩（或颜色）、材料（或材质）等技术特征来改进，可以适合不同人群的偏好，从而提高或降低相应人群使用或选用的比例（如参见，药品的包装设计对消费者心理的影响.医药导报，29（1）：130；药品包装与消费心理.山西经济管理干部学院学报，19（3）：16；药品包装设计对患者潜意识消费心理的诉求.装饰，202：106；基于消费者心理的药品包装设计.包装工程，28（2）：158；色彩在药品包装中的运用.包装工程，33（12）：104，等）。所以，本发明优选药品中的包装是用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的包装，即，本发明第一方面中所述制备的步骤包括将阿糖胞苷前药装入适合女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的包装中。这样的包装可以通过市场渠道委托专业的包装工程公司来获得，例如可以通过调查问卷的形式来获得确定包装特征的数据；又如，通过男女对外包装偏好差异来制造外包装，包括选择材料、制造成形和/或涂布色彩。

通过药品中的制剂形式的选择，也能实现适合女性肝癌患者但不适合或排除男性使用。例如，本发明的制剂是阴道给药制剂，如是栓剂。这样，更加不适合男性使用，而不影响女性的使用。优选本发明的制剂的pH值为3.5～4.1，更优选为3.7～3.9）；另外也优选本发明的制剂中pH调节剂为磷酸（具体可参见本发明的第二方面）。

在本文中，术语“单位制剂”即单位药物制剂的简称，具有本领域技术人员所熟知的含义，所述制剂的每一个单位（如个、片、粒、瓶或针等）包含一次给药所需药物活性成分的量。药品包括一个或多个单位的单位制剂，通常包括多个单位的单位制剂。

确定单位制剂中有效药物成分的量，在制备药品或药物制剂的过程中的一个步骤。为了适合女性肝癌患者但不适合或排除男性使用，可以以女性个体体重来进行确定，但是为了制药企业产业化应用，通常以女性平均体重来进行确定。在本发明中，优选药品包括一个或多个单位的单位制剂，每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量=成人单位体重的有效剂量×成年女性平均体重。在本文中，成人单位体重的有效剂量并不区分男女，而成年女性平均体重小于成年人平均体重（即，这些成年女性所属区域的不区分男女的成年人平均体重；成年女性平均体重当然（也更加）小于成年男性平均体重（即，这些成年女性所属区域的成年男性平均体重）。所以，本发明的每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量范围是现有技术启示的模糊范围中的优选范围，而且优选每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量不是整数。通常整数数值是无需经过计算得到而获得的经验数值，而成年女性平均体重通常不是整数，所以乘积获得的本发明的每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量也通常不是整数。例如，根据2000年国民体质监测公报，中国成年女性的平均体重为59.6kg。

进一步地，为了个性化或者小区域制备药物的需要，制药企业可以在药物使用区域（如，一省），统计或随机抽样调查获得成年女性的平均体重，如可以根据药监或医疗机构来统计或随机抽样调查。所以，优选在本发明的第一方面中，所述制备的步骤包括，

（1）在药物使用区域，统计或随机抽样调查获得成年女性的平均体重；

（2）以每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量=成人单位体重的有效剂量×成年女性平均体重，计算获得每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量；和

（3）取每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量的阿糖胞苷前药制成单位制剂，其中任选包括阿糖胞苷前药与药学上可接受的辅料混合的过程。

在现有技术中，由于个性化或者小区域制备药物普及得很少，所以未见在阿糖胞苷前药的制备药品的过程中有上述方法流程的报道。

更进一步地，所述制备的步骤还可以在步骤（3）之后包括，

（4）将一个或多个单位的单位制剂包装成药品的过程（如，将一个或多个单位的单位制剂装入适合女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的外包装中，形成药品）；和

（5）任选向药品中添加说明书（如，记录有用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的说明书）。

在本文中，成人单位体重的有效剂量并不区分男女，所以是确定的值，是药物使用区域不区分男女的成人单位体重的有效剂量。这个剂量可以由制药企业针对所需投放药物的区域的整体（不分男女）抽样试验获得。如在本发明中，成人单位体重的有效剂量是1～180mg/kg，优选是5～150mg/kg，如可以是5、15、30、60、90、120或150mg/kg，例如在本发明的具体实施方式中，由于可以剂量递增治疗，所以可以在一个药品中分别是5、15、30、60、90、120和150mg/kg。所以，优选在本发明中，药品多个单位的单位制剂，其中多个单位的单位制剂中的成人单位体重的有效剂量是相同的或者是不同的，优选是不同的，如分别是5、15、30、60、90、120和150mg/kg。

在第二方面，本发明提供了治疗肝癌的药物制剂，其为冻干粉，其包含阿糖胞苷前药和磷酸。中国专利第200380102686.5号等现有技术认为阿糖胞苷前药在低pH环境下稳定性会下降，如在pH5.0的柠檬酸缓冲液中甚至t₉₀只有1.7天，这极大地限制了阿糖胞苷前药的制剂形式，尤其是液体制剂和冻干制剂，后者因为在制备过程中需要数小时处于低pH溶液形式，如此低的t₉₀值将使得阿糖胞苷前药（如纯度99%的）经在此制备期间就使得纯度降低2～5%，由此产生的降解杂质会带来安全性隐患，而且会极大地增加生产成本（如，SFDA允许活性成分纯度底限为97%，这样必须至少使用纯度为99.5%以上的阿糖胞苷前药才可以勉强适应这样的制剂形式）。然而，本发明人没有受到这些现有技术所阻碍，通过艰苦的试验在如天文数字般多的药学上可接受的辅料中发现了磷酸既能降低制剂的pH值，又能防止阿糖胞苷前药的降解，特别适合大剂量的冻干粉的制备。

优选在本发明中，药物制剂pH值为3.5～4.1，更优选为3.7～3.9，如为3.8。在单位制剂中，阿糖胞苷前药的重量可以适合所有成年人群，因此优选是以成人单位体重的有效剂量×成年人平均体重来确定的，优选可以根据本发明第一方面来确定。磷酸的量可以根据pH值来确定。

本发明的药物制剂可以进一步包括药学上可接受的辅料，也可以不包括。在本发明的具体实施方式中，药物制剂由阿糖胞苷前药和磷酸组成。

在一个独立的方面，本发明提供了药物制剂（如本发明第二方面的药物制剂）的制备方法，其包括，

（1）将阿糖胞苷前药加入注射用水中，加入磷酸调节pH值至3.5～4.1（优选为3.7～3.9，如为3.8），搅拌使溶液澄清，获得溶解的药液；

（2）向溶解的药液加入活性炭，搅拌或过滤脱除活性炭后，再用滤膜过滤除菌，获得除菌的药液；和

（3）将除菌的药液分装，冷冻干燥。

另外，本发明还提供了由该制备方法制备的药物制剂。

在第三方面，本发明提供了成年女性平均体重、获得成年女性的平均体重的方法（如在药物使用区域，统计或随机抽样调查获得成年女性的平均体重）和/或适合女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的包装的用途。

本发明第三方面的技术方案可以被体现为成年女性平均体重或者获得成年女性的平均体重的方法在制备含阿糖胞苷前药的药品中的用途。

本发明第三方面的技术方案也可以被体现为制备含阿糖胞苷前药的药品的方法，其包括使用成年女性平均体重或者包括获得成年女性的平均体重的方法。

本发明第三方面的技术方案还可以被体现为适合女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的包装在制备含阿糖胞苷前药的药品中的用途。

或者，本发明第三方面的技术方案也可以被体现为制备含阿糖胞苷前药的药品的方法，其包括使用适合女性肝癌患者但不适合或排除男性使用的包装。

这些用途或方法中的特征可以优选本文前述的优选特征，例如可以包括，所述药品用于治疗女性肝癌患者但不适合或排除男性使用，或者，所述药品用于肝癌且降低不良反应（如，消化系统或者生殖系统的不良反应），其中肝癌是女性患者的肝癌，等。

本发明具有以下有益效果：突破了现有技术的“误导”，保持药效，但能够降低的不良反应，获得了被认为会降低药效或者导致安全性问题的药物制剂形式；获得上述效果所需的成本低，制备药品过程方便。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。

另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的临床试验手段，可参见药品监督管理部门（如，SFDA）对药品审批的公开指引等。

实施例1动物安全性试验（消化系统）

对随机选择的8只犬（雌雄各半）每天静脉输注300mg/kg剂量（约相当于成人用剂量150mg/kg）的阿糖胞苷前药（另取4只犬不给药作为阴性对照），连续进行7天，发现雄性犬发生肠隐窝细胞坏死，伴有增生和炎症，其中有两只雄性犬均由于健康状况不佳而在7天输注期结束后很快被处以安乐死，均出现显著的肠损害，而肠损害可能是上述动物死亡的原因；而雌性相对于阴性对照则没有出现如此严重的不良反应，更没有由于健康不佳而处以安乐死的。

实施例2动物安全性试验（生殖系统）

对随机选择的20只大鼠（雌雄各半）每天静脉输注2000mg/kg（约相当于成人用剂量333.3mg/kg）或500mg/kg剂量（约相当于成人用剂量83.3mg/kg）的阿糖胞苷前药（另取10只大鼠不给药作为阴性对照），连续进行7天，发现2000mg/kg剂量组的全部雄性和500mg/kg剂量组的一只雄性大鼠诱发出睾丸退行性变，特点是生殖细胞群（前细线期）缺失或坏死，受影响最大的生精时相为8-12，即使用药后经过21天恢复期之后，这些雄性大鼠的睾丸仍旧表现出生精时相缺少精子细胞、多核精子细胞的形成以及精子变态过程的推迟等变化特点；而同期雌性大鼠的生殖系统则没有发现相对于健康对照组有显著的不良反应。

在其他安全性试验中，没有报告死亡和严重不良反应，而且与阴性对照组相比，其他生命体征和体格检查等都没有发现在临床上有意义的结果和性别相关趋势。所以，基于实施例1和2的实验结果，我们决定不对男性（人）患者进行测试。

实施例3临床药效试验

在药品监督管理部门的许可下，对重症肝癌（患有不可切除性HCC和肝功能Child-Pugh A级）的成人受试者给药阿糖胞苷前药，每28天为一个周期，前7天每天输注阿糖胞苷前药，剂量每天递增：5、15、30、60、90、120和150mg/kg，然后停药恢复21天，没有出现明确的剂量限制性毒性。使用计算机断层（CT）扫描确定肿瘤尺寸。

总研究人群的基线平均肝肿瘤负荷为159.4mm，观察到该8名受试者肝内肿瘤缩小，其中1名受试者出现最大35%的肿瘤缩小及6.8个月持续部分缓解的肝内最佳应答，另一名受试者出现最大28.1%的肿瘤缩小及20.5个月疾病稳定持续期、接近部分缓解的肝内最佳应答。在95%CI下，8名受试者显示肝肿瘤显著缩小，平均存活期为14.9个月；而对照重症肝癌受试者的平均存活期为8.4月。

实施例4药物制剂的制备

参照中国专利第200380102686.5号所述的水溶液稳定性测试方法，但是其中将缓冲液换成磷酸，调节pH至3.8，检测得t₉₀为6.8天，已经达到能够安全生产冻干制剂所需的条件。

因此，冻干制剂（冻干粉）的制备流程可以按照如下流程制备：

（1）原料溶解：将阿糖胞苷前药加入注射用水中，搅拌同时加入磷酸调节pH值至3.8，继续搅拌使溶液澄清，获得溶解的药液，全过程为30min；

（2）活性炭吸附除热原：向溶解的药液加入0.1%（w/v，g/mL）的针用活性炭，搅拌30min，过滤脱除活性炭后，经0.45μm滤膜初滤，再经0.22μm滤膜精滤，获得除菌的药液，全过程为120min；

（3）冷冻干燥：依照单位制剂含量将除菌的药液分装于药品包装容器中，半加塞，置于冷冻干燥机中冷冻干燥，然后，全压塞，轧盖，全过程为300min。

由此制备的冻干制剂进行长期试验，分别于3、6、9、12、24个月月末检测制剂稳定性指标。结果显示：该制剂放置24个月，其性状、酸度同0月相比没有明显的变化，杂质略微增加，由1.0%增至1.3%左右。

实施例5阿糖胞苷前药药品包装的性别偏好选择测试

由于至今还没有阿糖胞苷前药药品上市，所以还没有现有的阿糖胞苷前药药品的包装可供借鉴。我们委托西安产品包装设计公司进行潜在消费者（HBV携带者，具有潜在发展成肝癌的倾向）对外包装偏好测试，以尽量降低女性（患者）的偏好，而不影响甚至符合男性（患者）的偏好，以此降低女性患者的购买、使用量，增加男性患者的购买、使用量，从而降低所使用患者的头痛等不良反应的发生量。

偏好测试通过配图和实物的问卷调查形式进行，在告知是可治疗其肝脏方面疾病或潜在疾病的药品并且是有可选择替代药品的情况下，对包装的形状、颜色和材质进行调查，选择正面、中性和负面偏好，进行统计评分，共回收有效问卷325份（男137份，女188份），结果如下表1所示，显示了男女对不同包装的偏好差异还是比较大的，因此可以根据表1，选取男女性之间偏好差异大且有利于女性选用的包装特征，如暖色面积占总面积的70%～100%，而冷色面积占总面积的30%～0%。

表1潜在男女患者对不同包装的偏好调查表（括号中是评分为正面、中性、负面人数，偏好评分以正面超过负面的人数所占整体比例来计算）

Claims (10)

1.阿糖胞苷前药在制备用于治疗女性(尤其是成年女性)肝癌患者但不适合或排除男性(尤其是成年男性)使用的药品中的用途；

或者，阿糖胞苷前药在制备用于治疗肝癌且降低不良反应(如，消化系统和/或者生殖系统的不良反应)的药品中的用途，其中肝癌是女性(尤其是成年女性)患者的肝癌；

或者，制备含阿糖胞苷前药的药品的方法，其中所述药品用于治疗女性(尤其是成年女性)肝癌患者但不适合或排除男性(尤其是成年男性)使用；

或者，制备含阿糖胞苷前药的药品的方法，其中所述药品用于肝癌且降低不良反应(如，消化系统和/或者生殖系统的不良反应)，其中肝癌是女性(尤其是成年女性)患者的肝癌。

2.权利要求1所述的用途或方法，其中所述药品包括一个或多个单位的单位制剂，每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量＝成人单位体重的有效剂量×成年女性平均体重，其中成年女性平均体重小于成年人平均体重，更小于成年男性平均体重。

3.权利要求1或2所述的用途或方法，其中所述制备的步骤包括，

(1)在药物使用区域，统计或随机抽样调查获得成年女性的平均体重；

(2)以每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量＝成人单位体重的有效剂量×成年女性平均体重，计算获得每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量；和

(3)取每个单位制剂含有的阿糖胞苷前药的重量的阿糖胞苷前药制成单位制剂，其中任选包括阿糖胞苷前药与药学上可接受的辅料混合的过程。

4.权利要求2所述的用途或方法，其中所述成人单位体重的有效剂量是药物使用区域不区分男女的成人单位体重的有效剂量。

5.权利要求2所述的用途或方法，其中所述制剂的pH值为3.5～4.1(优选为3.7～3.9)，而且其中pH调节剂为磷酸。

6.权利要求1所述的用途或方法，其中所述制备的步骤包括将阿糖胞苷前药装入适合女性(尤其是成年女性)肝癌患者但不适合或排除男性(尤其是成年男性)使用的包装中。

7.治疗肝癌的药物制剂，其为冻干粉，其包含阿糖胞苷前药和磷酸，优选其由阿糖胞苷前药和磷酸组成，也优选其pH值为3.5～4.1(优选为3.7～3.9)。

8.权利要求7所述的药物制剂的制备方法，其包括，

(1)将阿糖胞苷前药加入注射用水中，加入磷酸调节pH值至3.5～4.1(优选为3.7～3.9)，搅拌使溶液澄清，获得溶解的药液；

(2)向溶解的药液加入活性炭，搅拌或过滤脱除活性炭后，再用滤膜过滤除菌，获得除菌的药液；和

(3)将除菌的药液分装，冷冻干燥。

9.成年女性平均体重或者获得成年女性的平均体重的方法在制备含阿糖胞苷前药的药品中的用途；

或者，制备含阿糖胞苷前药的药品的方法，其包括使用成年女性平均体重或者包括获得成年女性的平均体重的方法；

或者，适合女性(尤其是成年女性)肝癌患者但不适合或排除男性(尤其是成年男性)使用的包装在制备含阿糖胞苷前药的药品中的用途；

或者，制备含阿糖胞苷前药的药品的方法，其包括使用适合女性(尤其是成年女性)肝癌患者但不适合或排除男性(尤其是成年男性)使用的包装。

10.权利要求9所述的用途或方法，其中所述药品用于治疗女性(尤其是成年女性)肝癌患者(尤其是成年患者)但不适合或排除男性(尤其是成年男性)使用，或者，所述药品用于肝癌且降低不良反应(如，消化系统和/或生殖系统的不良反应)，其中肝癌是女性(尤其是成年女性)患者的肝癌。