CN103387510A - 一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种波普瑞韦中间体β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法。该合成方法以式（Ⅰ）化合物Boc-甘氨酸叔丁酯为起始原料，与式（Ⅱ）化合物环丁基卤代甲烷反应生成式（Ⅲ）化合物，经还原生成式（Ⅳ）化合物，加入氰化物、无机酸生成式（Ⅴ）化合物，与酸反应生成式（Ⅵ）化合物，加入羟基保护剂、催化剂反应生成式（Ⅶ）化合物，再经氧化生成式（Ⅷ）化合物，最后加入酸反应生成β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）。本发明合成步骤少，时间短，所需辅助试剂较少，成本低，后处理简单易行，设备简单，纯度和收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种波普瑞韦中间体的合成方法，尤其涉及一种波普瑞韦中间体β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
2011年，默沙东公司成功研发一种丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶抑制剂波普瑞韦（Boceprevir），其化学名为：（1R，2S，5S）-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰胺基）-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，CAS登记号：394730-60-0，结构式为：
它是在对酮酰胺十一肽上氨基酸残基进行系统性截短和修饰过程中发现的一种具有高NS3抑制活性的小分子抑制剂，可捕获NS3活性部位的丝氨酸，其酮酰胺上羰基碳与此催化性丝氨酸结合形成共价化合物，从而导致NS3失活，因而能有效地抑制HCVRNA的复制。此外，波普瑞韦也能以类似于底物的方式与NS3活性部位结合。波普瑞韦不可单独使用，适用于与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林[ribavirin]联用基因型1感染慢性丙型肝炎CHC的治疗，在有代偿性肝病(≥18岁)成年患者，包括肝硬变，既往未治疗或既往干扰素和利巴韦林治疗已失败患者。
β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐，结构式为：
是合成波普瑞韦的重要中间体，由β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐合成波普瑞韦的方法有：如徐芹编译的（Boceprevir，中国药物化学杂志，2011，21（5），409-410）中涉及一种波普瑞韦的合成方法，该合成方法主要以N-Boc-L-叔亮氨酸和取代脯氨酸甲酯为起始原料，经酰化、脱Boc保护、与叔丁基异氰酸酯加成、酯水解及酸化，然后与β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐缩合，再经氧化得到目标化合物波普瑞韦。
而有关波普瑞韦中间体β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，现有技术已有报道，如中国发明专利申请（公开号：CN101610991A）涉及β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的制备方法，该制备方法具体路线如下：
该制备方法虽然起始原料简单易得，但是在制备环丁基甲醛时条件要求苛刻，对设备要求较高；其余步骤反应时间较长；整个反应需数天才能完成，不利于连续生产。此外该制备方法中每个步骤的后处理都很繁琐，需要大量试剂经过多次处理才能获得反应产物，不仅不利于工业化生产，最终产品的纯度和收率都较低。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的上述问题，提供一种反应步骤少，时间短，操作条件简单易行，成本低，收率和纯度较高的β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐合成方法，该方法包括以下步骤：
S1：将式（Ⅰ）化合物溶于有机溶剂，降温至-40℃～-20℃，缓慢滴加强碱溶液，保温搅拌后滴加式（Ⅱ）化合物，在温度为-40℃～-20℃的条件下反应1～3小时，得到式（Ⅲ）化合物；
S2：将步骤S1中制得的式（Ⅲ）化合物溶于有机溶剂，在氮气保护下降温至-35～-15℃，缓慢滴加还原剂，保温反应1～3小时，得到式（Ⅳ）化合物；
S3：将步骤S2中制得的式（Ⅳ）化合物溶于有机溶剂和水中，降温至0～5℃，加入氰化物，保温搅拌后滴加无机酸，在0～5℃条件下反应5～7小时，得到式（Ⅴ）化合物；
S4：将步骤S3中制得的式（Ⅴ）化合物溶于有机溶剂中，降温至0～10℃，滴加酸，保温反应5～7小时，得到式（Ⅵ）化合物；
S5：在步骤S4中制得的式（Ⅵ）化合物和羟基保护剂中，加入催化剂，室温搅拌至反应结束后重复减压脱溶，得到式（Ⅶ）化合物；
S6：将步骤S5中制得的式（Ⅶ）化合物溶于有机溶剂，降温至0～10℃，加入碱，搅拌20～40分钟，然后滴加强氧化剂并搅拌，反应得到式（Ⅷ）化合物；
S7：将步骤S6中制得的式（Ⅷ）化合物与酸搅拌，反应得目标产品β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅶ）、式（Ⅷ）化合物和β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）的结构式如下：
其中，所述式（Ⅱ）化合物中X为卤素。
相较于现有技术，本发明选用式（Ⅰ）化合物Boc-甘氨酸叔丁酯为起始原料，与式（Ⅱ）化合物环丁基卤代甲烷反应生成式（Ⅲ）化合物2-叔丁氧羰基氨基酸-3-环丁基丙酸叔丁酯，经过还原生成式（Ⅳ）化合物（1-环丁基甲基-2-氧乙基）-氨基甲酸叔丁酯，再加入无机酸用来和式（Ⅳ）化合物（1-环丁基甲基-2-氧乙基）-氨基甲酸叔丁酯反应形成离去基团，之后再加入氰化物生成式（Ⅴ）化合物（2-氰基-1-环丁基甲基-2-羟基乙酸）-氨基甲酸叔丁酯，加入酸反应生成式（Ⅵ）化合物3-氨基-4-环丁基-2-羟基丁腈，加入羟基保护剂、催化剂反应生成式（Ⅶ）化合物4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-腈，有效的保护了羟基，再经氧化生成式（Ⅷ）化合物4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-羧酸酰胺，最后加入酸反应生成目标产物β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）。反应步骤少，过程简单，所用溶剂、氧化剂、还原剂、碱等辅助原料需求减少，且这些辅助原料来源广泛，价格合理，降低了生产成本。反应的操作条件简单，后处理简单，减少了副反应的发生，减少了产品的损失，从而提高了最终产品的收率和纯度。
作为优选，步骤S1中所述的强碱为LDA、HMDSLi、n-BuLi中的一种或多种，所述的式（Ⅱ）化合物为环丁基氟甲烷、环丁基氯甲烷、环丁基溴甲烷、环丁基碘甲烷中的一种或多种；所述式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为1:（1～3）。在温度为-40℃～-20℃的条件下，加入强碱，有利于碳负离子的形成，20-40分钟后加入式（Ⅱ）化合物，式（Ⅱ）化合物与已经形成的碳负离子结合，经大量实验证明，在1～3小时内，式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为1:（1～3）时式（Ⅲ）化合物的收率最优。
作为优选，步骤S2中所述的还原剂为二异丁基氢化铝、红铝溶液、四氢锂铝中的一种或多种；所述式（Ⅲ）化合物与还原剂的摩尔比为1:（1～3）。氮气作为一种保护气体存在，在降温过程中保护（Ⅲ）化合物不发生反应，在温度为-35～-15℃，时间为1～3小时，式（Ⅲ）化合物与还原剂的摩尔比为1:（1～3）的条件下，能控制还原剂与有机溶剂反应和还原剂与式（Ⅲ）化合物反应生成相应的醇的概率，减少副反应的发生。
作为优选，步骤S3中所述的氰化物为NaCN、KCN中的一种或两种，所述的无机酸为NaHSO3、KHSO3中的一种或两种；所述式（Ⅳ）化合物与氰化物的摩尔比为1:（1～3），式（Ⅳ）化合物与无机酸的摩尔比为1:（1～3）。加入无机酸和式（Ⅳ）化合物反应形成离去基团，之后再加入氰化物上好氰基，生成式（Ⅴ）化合物。由于氢氰酸挥发性大，且有剧毒，使用不方便，因此选用氰化物，且温度不宜过高，防止氰化物生成甲酸类影响使用效率。
作为优选，步骤S1、S2、S3中所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
作为优选，步骤S4中所述的有机溶剂为叔丁基甲基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或多种，所述的酸为盐酸、三氟醋酸、硫酸、磷酸中的一种或多种。在温度为0～10℃的条件下，在搅拌下脱去保护氨基的保护基。
作为优选，步骤S5中所述的羟基保护剂为2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醛、丙酮中的一种或多种，所述的催化剂为对甲苯磺酸、盐酸、苯磺酸中的一种或多种；所述式（Ⅵ）化合物与羟基保护剂的摩尔比为1:（1-10），所述式（Ⅵ）化合物与与催化剂的摩尔比为1:（0.01-0.1）。在催化剂的作用下，使式（Ⅵ）化合物与羟基保护剂反应，生成式（Ⅶ）化合物，从而使羟基得到有效的保护。
作为优选，步骤S6中所述的有机溶剂为二甲基亚砜，所述的碱为碳酸钾、氢氧化锂、碳酸钠中的一种或多种，所述的强氧化剂为双氧水、过氧化钠、过氧化钾、过氧化锂中的一种或多种；所述式（Ⅶ）化合物与碱的摩尔比为1:（0.1～1.0），式（Ⅶ）化合物与强氧化剂的摩尔比为1:（2～10）。在有机溶剂和碱性条件下，加入氧化剂能在短时间内使氰基转变为酰胺基，且反应剧烈，需控制温度。
作为优选，步骤S7中所述的酸为盐酸的乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲醇、乙醇溶液中的一种或多种；所述式（Ⅷ）化合物与酸的摩尔比为1:（5～8）。在脱保护基团试剂的作用下，式（Ⅷ）化合物重新生成羟基，抽滤得到目标产物β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）。
本发明合成路线如下：
本发明具有以下优点：
1.本发明以Boc-甘氨酸叔丁酯为起始原料合成β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐，原料易得，所需试剂少，成本低。
2.本发明合成方法的反应条件简单，设备要求低，后处理简单易行，反应时间短，最终产品的收率和纯度较高，产品质量好，可以作为优质的波普瑞韦中间体。
附图说明
图1为本发明合成β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的液相色谱分析谱图。
图2为本发明合成β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的红外光谱分析谱图。
图3为本发明合成β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的核磁共振氢谱分析谱图。
图4为本发明合成β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的质谱分析谱图。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
将150g Boc-甘氨酸叔丁酯溶于1.5L THF中，搅拌0.5h，降温至-30℃；向体系中慢慢滴加648ml LDA，保温继续搅拌0.5h；向体系中滴加96.7g环丁基溴甲烷，滴完体系继续保温-30℃反应2小时；向体系中加入1.5L10%的氯化铵水溶液和1.5L MBTE，萃取分液，水相再用1.5L MBTE萃取，合并有机相，用1.5L饱和食盐水洗涤，再用300g无水NaSO4干燥，抽滤，滤液减压浓缩至无溶剂，得到2-叔丁氧羰基氨基酸-3-环丁基丙酸叔丁酯，收率为90.0%。
将150g2-叔丁氧羰基氨基酸-3-环丁基丙酸叔丁酯溶于1.5LTHF中，在氮气保护下降温至-20℃，慢慢滴加551mL1.1eq的二异丁基氢化铝，加完后保温-20℃反应2小时；监控原料反应完后，加2L饱和氯化铵水溶液在-20℃条件下慢慢淬灭反应，有机相用1L TBME萃取2次，合并有机相后，用200mL饱和食盐水洗涤一次后有机相用100g无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到（1-环丁基甲基-2-氧乙基）-氨基甲酸叔丁酯，收率为88.2%。
将130g（1-环丁基甲基-2-氧乙基）-氨基甲酸叔丁酯溶于325mL THF，325mL水中，搅拌，冰浴降温至5℃；将71.5g1.2eq的NaHSO3溶于200mL水备用；向体系中加入33.6g1.2eq的NaCN，控温5℃，搅拌1h；向体系中滴加配制好的NaHSO3水溶液，控温，1.5h滴毕，保温反应；反应6h后开始取样，以后每2h取样1次用TLC（PE/EA=3:1）检测，看原料及中间体剩余，若原料和中间体≤0.5%，终止反应；反应结束，向体系中加入EA分液，水相用EA再萃取洗1次，有机相合并，用饱和NaCl洗2次；减压浓缩至无溶剂得到（2-氰基-1-环丁基甲基-2-羟基乙酸）-氨基甲酸叔丁酯，收率为92.1%。
将100g（2-氰基-1-环丁基甲基-2-羟基乙酸）-氨基甲酸叔丁酯溶于500mL TBME中，降温至10℃；向体系中加入HCl500mL；反应6h后开始取样，以后每2h取样1次用TLC检测，若原料≤0.5%，终止反应；反应结束，将体系直接过滤得3-氨基-4-环丁基-2-羟基丁腈的盐酸盐，固体干燥烘干，收率为93.6%。
将100g3-氨基-4-环丁基-2-羟基丁腈溶于1L2,2-二甲氧基丙烷中，室温下加入4.59g0.05eq的对甲苯磺酸，室温搅拌过夜；监控原料消失后，反应液直接减压脱溶，残留物用500mL EA溶解后用200mL饱和食盐水洗涤后干燥再脱溶，得4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-腈，收率为87.3%。
将100g4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-腈溶于800mLDMSO中，降温至5℃，加入35.5g0.5eq的碳酸钾，搅拌0.5h，滴加175g30%双氧水，搅拌过夜；监控原料消失后，反应液加入800mL水，800mL乙酸乙酯搅拌分液，水相用800mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机相用800mL饱和食盐水洗一次，脱溶，用叔丁基甲醚结晶，得到4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-羧酸酰胺，收率为86.5%。
将100g4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-羧酸酰胺溶于1L3mol/L的盐酸乙酸乙酯中，搅拌过夜；监控原料消失后，反应液直接抽滤，得到80g目标产品β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐，收率为92.8%。
实施例2：
将150g Boc-甘氨酸叔丁酯溶于2.0L甲基叔丁基醚中，搅拌20分钟，降温至-40℃；向体系中慢慢滴加1000ml HMDSLi，保温继续搅拌20分钟；向体系中滴加136g环丁基氯甲烷，滴完体系继续保温-40℃反应2小时；向体系中加入2.0L10%的氯化铵水溶液和2.0L MBTE，萃取分液，水相再用2.0L MBTE萃取，合并有机相，用2.0L饱和食盐水洗涤，再用450g无水NaSO4干燥，抽滤，滤液减压浓缩至无溶剂，得到2-叔丁氧羰基氨基酸-3-环丁基丙酸叔丁酯，收率为91.6%。
将150g2-叔丁氧羰基氨基酸-3-环丁基丙酸叔丁酯溶于2.0L甲基叔丁基醚中，在氮气保护下降温至-20℃，慢慢滴加1500mL1.1eq的红铝溶液，加完后保温-20℃反应2小时；监控原料反应完后，加3L饱和氯化铵水溶液在-20℃条件下慢慢淬灭反应，有机相用2L TBME萃取2次，合并有机相后，用300mL饱和食盐水洗涤一次后有机相用200g无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到（1-环丁基甲基-2-氧乙基）-氨基甲酸叔丁酯，收率为89.5%。
将130g（1-环丁基甲基-2-氧乙基）-氨基甲酸叔丁酯溶于350mL甲基叔丁基醚，350mL水中，搅拌，冰浴降温至5℃；将100g1.2eq的KHSO3溶于300mL水备用；向体系中加入45g1.2eq的KCN，控温5℃，搅拌1h；向体系中滴加配制好的KHSO3水溶液，控温，1.5h滴毕，保温反应；反应6h后开始取样，以后每2h取样1次用TLC（PE/EA=3:1）检测，看原料及中间体剩余，若原料和中间体≤0.5%，终止反应；反应结束，向体系中加入EA分液，水相用EA再萃取洗1次，有机相合并，用饱和NaCl洗2次；减压浓缩至无溶剂得到（2-氰基-1-环丁基甲基-2-羟基乙酸）-氨基甲酸叔丁酯，收率为94.2%。
将100g（2-氰基-1-环丁基甲基-2-羟基乙酸）-氨基甲酸叔丁酯溶于600mL二氯甲烷中，降温至10℃；向体系中加入三氟醋酸1500mL；反应6h后开始取样，以后每2h取样1次用TLC检测，若原料≤0.5%，终止反应；反应结束，将体系直接过滤得3-氨基-4-环丁基-2-羟基丁腈的盐酸盐，固体干燥烘干，收率为94.8%。
将100g3-氨基-4-环丁基-2-羟基丁腈溶于1.5L苯甲醛中，室温下加入4.2g0.05eq的苯磺酸，室温搅拌过夜；监控原料消失后，反应液直接减压脱溶，残留物用500mL EA溶解后用200mL饱和食盐水洗涤后干燥再脱溶，得4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-腈，收率为86.8%。
将100g4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-腈溶于800mLDMSO中，降温至3℃，加入10g0.5eq的氢氧化锂，搅拌20分钟，滴加280g30%过氧化钠，搅拌过夜；监控原料消失后，反应液加入1000mL水，1000mL乙酸乙酯搅拌分液，水相用1000mL乙酸乙酯反萃一次，合并有机相用1000mL饱和食盐水洗一次，脱溶，用叔丁基甲醚结晶得到4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-羧酸酰胺，收率为88.1%。
将100g4-环丁基甲基-2,2-二甲基恶唑烷-5-羧酸酰胺1L3mol/L的盐酸异丙醚中，搅拌过夜；监控原料消失后，反应液直接抽滤，得到83.7g目标产品β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐，收率为97.1%。
随机抽取本发明实施例中合成的β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18，4.6mm×250mm，5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：20.0μL；
流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液=60：40(v/v)；
运行时间：25min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明制备得到的β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出：采用本发明制备的β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐纯度达到100.00%。
随机抽取本发明实施例中合成的β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐样品通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱进行检测。检测后样品的红外光谱图如图2所示、核磁共振氢谱图如图3所示、质谱图如图4所示。从图2、图3、图4我们可以确定最终制备得到的物质β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：
S1：将式（Ⅰ）化合物溶于有机溶剂，降温至-40℃～-20℃，缓慢滴加强碱溶液，保温搅拌后滴加式（Ⅱ）化合物，在温度为-40℃～-20℃的条件下反应1～3小时，得到式（Ⅲ）化合物；
S2：将步骤S1中制得的式（Ⅲ）化合物溶于有机溶剂，在氮气保护下降温至-35～-15℃，缓慢滴加还原剂，保温反应1～3小时，得到式（Ⅳ）化合物；
S3：将步骤S2中制得的式（Ⅳ）化合物溶于有机溶剂和水中，降温至0～5℃，加入氰化物，保温搅拌后滴加无机酸，在0～5℃条件下反应5～7小时，得到式（Ⅴ）化合物；
S4：将步骤S3中制得的式（Ⅴ）化合物溶于有机溶剂中，降温至0～10℃，滴加酸，保温反应5～7小时，得到式（Ⅵ）化合物；
S5：在步骤S4中制得的式（Ⅵ）化合物和羟基保护剂中，加入催化剂，室温搅拌至反应结束后重复减压脱溶，得到式（Ⅶ）化合物；
S6：将步骤S5中制得的式（Ⅶ）化合物溶于有机溶剂，降温至0～10℃，加入碱，搅拌20～40分钟，然后滴加强氧化剂并搅拌，反应得到式（Ⅷ）化合物；
S7：将步骤S6中制得的式（Ⅷ）化合物与酸搅拌，反应得目标产品β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅶ）、式（Ⅷ）化合物和β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐（Ⅸ）的结构式如下：
其中，所述式（Ⅱ）化合物中X为卤素。
2.根据权利要求1所述的一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的强碱为LDA、HMDSLi、n-BuLi中的一种或多种，所述的式（Ⅱ）化合物为环丁基氟甲烷、环丁基氯甲烷、环丁基溴甲烷、环丁基碘甲烷中的一种或多种；所述式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为1:（1～3）。
3.根据权利要求1所述的一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的还原剂为二异丁基氢化铝、红铝溶液、四氢锂铝中的一种或多种；所述式（Ⅲ）化合物与还原剂的摩尔比为1:（1～3）。
4.根据权利要求1所述的一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的氰化物为NaCN、KCN中的一种或两种，所述的无机酸为NaHSO3、KHSO3中的一种或两种；所述式（Ⅳ）化合物与氰化物的摩尔比为1:（1～3），式（Ⅳ）化合物与无机酸的摩尔比为1:（1～3）。
5.根据权利要求1所述的一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1、S2、S3中所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S4中所述的有机溶剂为叔丁基甲基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或多种，所述的酸为盐酸、三氟醋酸、硫酸、磷酸中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S5中所述的羟基保护剂为2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醛、丙酮中的一种或多种，所述的催化剂为对甲苯磺酸、盐酸、苯磺酸中的一种或多种；所述式（Ⅵ）化合物与羟基保护剂的摩尔比为1:（1-10），所述式（Ⅵ）化合物与与催化剂的摩尔比为1:（0.01-0.1）。
8.根据权利要求1所述的一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S6中所述的有机溶剂为二甲基亚砜，所述的碱为碳酸钾、氢氧化锂、碳酸钠中的一种或多种，所述的强氧化剂为双氧水、过氧化钠、过氧化钾、过氧化锂中的一种或多种；所述式（Ⅶ）化合物与碱的摩尔比为1:（0.1～1.0），式（Ⅶ）化合物与强氧化剂的摩尔比为1:（2～10）。
9.根据权利要求1所述的一种β-氨基-alpha-羟基环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S7中所述的酸为盐酸的乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲醇、乙醇溶液中的一种或多种；所述式（Ⅷ）化合物与酸的摩尔比为1:（5～8）。
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