CN103360228A - 一种安非他酮中间体间氯苯丙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的主要目的是提供一种安非他酮中间体间氯苯丙酮的制备方法。过程中以苯丙酮为原料，通过氯化反应一步制得间氯苯丙酮；反应以无水三氯化铝作催化剂，具有催化活性好，反应选择性高的优点；整个反应操作步骤简单，条件温和；所用的原材料苯丙酮，三氯化铝和氯气廉价易得，因此能很好的控制生产成本；反应中不使用有机溶剂，从而减小了对操作人员的伤害和对大气环境的污染，符合绿色催化合成和节能减排的要求；本发明制备的间氯苯丙酮产品纯度可达到99.5％以上，收率可达到90％以上，因而是一条非常适合工业化大生产的合成路线。
Description
技术领域：
本发明涉及一种安非他酮中间体间氯苯丙酮的制备方法，属于医药领域。
发明背景：
安非他酮是葛兰素威康公司(Glaxo Wellcome)开发的一种新类型抗抑郁药，于1997年在美国上市。该品有氨基酮结构，为外消旋体混合物：
本品最初是作为抗抑郁药应用于临床，但在其使用过程中发现它能够通过阻断神经对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥戒烟作用，因此该品也可用于帮助吸烟者戒烟。
间氯苯丙酮是合成安非他酮的主要中间体，外观为白色结晶粉末，熔点43-47℃，极易溶于绝大多数有机溶剂：
目前，文献报道的间氯苯丙酮的制备方法有：
1.苯丙酮氯代法
中国专利申请200410065482.5中报道，在1，2-二氯乙烷作溶剂，无水三氯化铝催化下，苯丙酮和氯气发生氯化反应，制备间氯苯丙酮，收率为88％-90％：
这种方法在合成时使用了大量有机溶剂1，2-二氯乙烷，且1，2-二氯乙烷为高毒溶剂，长期接触和使用会对人体造成很大的伤害，对大气环境也会产生很大的污染。同时引入1，2-二氯乙烷溶剂，本身是一种傅克烷基化试剂，在三氯化铝催化产生明显的副产物，导致产物纯化困难。经过实验无法重现其结果，此方法产品的收率和质量与报道数据有非常大的差距。
2.间氯苯甲酸硫代乙酯合成法
Advanced Synthesis & Catalysis，349(11+12)，2027-2038，2007中报道，间氯苯甲酸硫代乙酯与乙基锌在钯炭催化剂作用下，反应制备间氯苯丙酮，收率83％：
这种方法所用的原材料和催化剂都非常昂贵，成本难以控制，因此不适合工业化生产。
3.间氯苯甲酸与丙酸合成法
精细石油化工，(4)，1-3，2005中报道，以间氯苯甲酸、丙酸为原料，在铁粉和二氧化锰催化下，合成间氯苯基丙酮，收率为70％：
这种方法的反应条件要求较高，第一步缩合反应温度为140℃，第二步脱羧反应温度需要280℃，属于非常规高温反应，反应条件苛刻，不适合工业生产。
4.间氯苯甲酰氯与格氏剂反应法
安徽大学学报，30(5)，87-90，2006中报道，间氯苯甲酰氯与格氏剂反应，制备间氯苯丙酮，收率为70％：
这种方法的反应选择性不高，生成的酮基极易与格氏试剂进一步反应，得到副产物三级醇；且由于酰氯与格氏试剂遇水会分解失效，反应溶剂必须进行无水化处理；过程中使用乙醚作溶剂，乙醚是极易易燃品，工业生产中大量使用存在显明的安全隐患。
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种在无溶剂条件下制备间氯苯丙酮的方法。
本发明的技术方案是一种安非他酮中间体间氯苯丙酮的制备方法，其特征在于，
反应以苯丙酮为原料，无水三氯化铝作催化剂，在不添加任何有机溶剂的条件下，加热情况下通入氯气，氯化得到间氯苯丙酮：
其中，苯丙酮与无水三氯化铝的投料摩尔比为1∶1～2。苯丙酮与无水三氯化铝在混合时会放出大量热量，因此在二者混合过程中，通过冰水浴或其他手段控制体系温度不超过25℃，并在此温度范围内搅拌，使体系混合均匀。
反应温度在70～80℃之间；通入氯气量与苯丙酮的摩尔比为1.1～2∶1。苯丙酮与无水三氯化铝混合均匀后，将体系加热到70～80℃时持续通入氯气，利用HPLC跟踪反应，到原料控制到合理的范围内，例如苯丙酮含量少于1.0％时，停止通入氯气。
反应结束后，将反应液倒入冰水和盐酸混合物中进行低温水解，分出有机层并水洗，有机层先减压粗馏后，再进行减压精馏得到间氯苯丙酮精品，HPLC纯度为99.5％以上，收率为90％以上。
本发明的有益效果是以苯丙酮为原料，通过氯化反应一步制得间氯苯丙酮；反应以无水三氯化铝作催化剂，具有催化活性好，反应选择性高的优点；整个反应操作步骤简单，条件温和；所用的原材料苯丙酮，三氯化铝和氯气廉价易得，因此能很好的控制生产成本；反应中不使用有机溶剂，从而减小了对操作人员的伤害和对大气环境的污染，符合绿色催化合成和节能减排的要求；本发明制备的间氯苯丙酮产品纯度可达到99.5％以上，收率可达到90％以上，因而是一条非常适合工业化大生产的合成路线。
具体实施方式：
实施例1：
在反应釜中加入100kg苯丙酮，在缓慢搅拌下分5批加入无水三氯化铝150kg，投料过程控制温度为20-25℃。三氯化铝投料完毕后继续保温搅拌0.5小时，使体系均匀。开始升温，当温度为70℃时，开始通入氯气，控制氯气通入速度9kg/h。当通入量达到55kg时，HPLC跟踪检测反应，当苯丙酮剩余量小于1.0％时，停止通入氯气，通氯气时间为6小时，氯气用量为60kg；冷却到室温，将反应液倒入300kg盐酸碎冰溶液中，静置分层，除去水相，有机相经水洗，在压力为400Pa，135℃温度下减压蒸馏收集所有馏分，得间氯苯丙酮粗品124kg，对粗品在压力为400Pa，130℃进行减压精馏，收集馏分温度为116～118℃的间氯苯丙酮精品116kg，液相纯度为99.7％，收率为92.3％。
实施例2：
在反应釜中加入200kg苯丙酮，在缓慢搅拌下分6批加入无水三氯化铝400kg，控制温度不超过25℃，三氯化铝投料完毕后继续保温搅拌1小时，使体系均匀。缓慢升温，当温度升到80℃时，开始通入氯气，控制氯气通入速度23kg/h，当通气量达到116kg时，HPLC跟踪检测反应，当苯丙酮剩余量小于1.0％时，停止通入氯气，通氯气时间为5小时。氯气用量为136kg；冷却到室温，将反应液倒入800kg盐酸碎冰溶液中，静置分层，除去水相，有机相经水洗，在压力为400Pa，135℃温度下减压蒸馏，收集所有馏分，得间氯苯丙酮粗品246kg，对粗品在压力为400Pa，130℃进行减压精馏，收集馏分温度为116～118℃的间氯苯丙酮精品228kg，液相纯度为99.8％，收率为90.7％。
Claims (3)
1.一种安非他酮中间体间氯苯丙酮的制备方法，其特征在于，反应以苯丙酮为原料，无水三氯化铝作催化剂，在不添加任何溶剂的条件下，70～80℃下通入氯气，氯化得到间氯苯丙酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，苯丙酮与无水三氯化铝的投料摩尔比为1∶1～2；通入氯气量与苯丙酮的摩尔比为1.1～2∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将含有间氯苯丙酮的反应液倒入冰水和盐酸混合物中进行低温水解，分出有机层并水洗，有机层经过两次减压蒸馏后得到间氯苯丙酮。
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|---|---|---|---|---|
| CN117886683A (zh) * | 2024-03-15 | 2024-04-16 | 山东德澳精细化学品有限公司 | 一种间氯苯丙酮的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1785952A (zh) * | 2004-12-07 | 2006-06-14 | 潘国平 | 一种制备3’－氯苯丙酮的方法 |
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| CN117886683A (zh) * | 2024-03-15 | 2024-04-16 | 山东德澳精细化学品有限公司 | 一种间氯苯丙酮的制备方法 |
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