CN103356511B

CN103356511B - 一种蛋白药物透皮给药药贴

Info

Publication number: CN103356511B
Application number: CN201310246180.7A
Authority: CN
Inventors: 钟春燕; 其他发明人请求不公开姓名
Original assignee: Hainan Guangyu Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Hainan Guangyu Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2013-06-20
Filing date: 2013-06-20
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2033-06-20
Also published as: CN103356511A

Abstract

？本发明涉及一种蛋白药物透皮给药药贴，其包括分别独立包装的第一贴剂和第二贴剂，第一贴剂中包括含药层；第二贴剂中包括pH调节层；其中所述的含药层是生物纤维素水凝胶基材在酸性蛋白药物溶液中浸泡并吸附蛋白类药物制成；而pH调节层是由生物纤维素水凝胶在碱性溶液中浸泡制成，所述pH调节层能将含药层的pH值调节至其中所含蛋白药物的等电点。本发明通过酸性溶液使蛋白药物粒子与其之间能产生静电作用，促进蛋白药物被吸附在生物纤维素水凝胶上形成含药层，而在使用时，通过pH调节层将含药层的pH值调节到该蛋白药物的等电点，促使蛋白药物释放出来进行给药。

Description

一种蛋白药物透皮给药药贴

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种给药药贴，特别是涉及一种蛋白药物透皮给药药贴。

背景技术

蛋白药物具有活性高、特异性强、毒性低、生物功能明确等诸多优点，并由于其成本低、成功率高、安全可靠，近年来已经成分医药产品中的重要组成部分。常见的种类有：多肽和基因工程药物、单克隆抗体和基因工程抗体、重组疫苗等。但是由于蛋白类药物在胃肠道中极易被蛋白质酶水解，因此一般仅限于注射给药。而同时蛋白类药物在循环系统中的生物半衰期很短，因此往往不得不反复注射给药，这给广大患者造成了极大的痛苦。

透皮给药系统是经皮肤给药而全身起治疗作用的控释制剂，其具有1）药物不受肝脏和胃肠道的影响，药物利用率高，并可减少药物对胃、肝脏的损害，避免药物失活；2）可按所需速率将药物输入体内，容易使血药浓度保持恒定；和3）使用方便等优点。目前常用的透皮制剂水凝胶基材多为合成的高分子材料，如卡波姆凝胶、丙烯酸压敏胶、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等。

生物纤维素（Biocellulose），也称细菌纤维素（Bacterial cellulose，BC）是指在不同条件下，由醋酸菌属等中的某种微生物合成的纤维素的统称。与天然纤维素相比，其具有很高的纯度、精细的空间网状结构、很强的持水性能及生物可降解性。目前已广泛应用于食品、造纸、医疗等多个领域。

但是，由于蛋白药物属于大分子，其难以被凝胶基材吸附，而吸附之后又难以释放，因此目前并未开发出蛋白药物的给药贴剂，更缺少以生物纤维素水凝胶作为基材的蛋白药物给药贴剂。

发明内容

针对上述缺陷，本发明提供一种蛋白药物透皮给药药贴，其包括分别独立包装的第一贴剂和第二贴剂，第一贴剂中包括含药层；第二贴剂中包括pH调节层；其中所述的含药层是生物纤维素水凝胶基材在酸性蛋白药物溶液中浸泡并吸附蛋白类药物制成的；而pH调节层是由生物纤维素水凝胶在碱性溶液中浸泡制成的，所述pH调节层能将含药层的pH值调节至其中所含蛋白药物的等电点。

本发明提供的蛋白药物透皮给药药贴，其中的第一贴剂中还包括贴于含药层两面的保护层；第二贴剂中还包括贴于pH调节层两面的背衬层和保护层。

本发明提供的蛋白药物透皮给药药贴，其中所述的含药层制备方法如下：1）将生物纤维素水凝胶部分脱水后备用，将蛋白药物加入到pH值为3-4.5的酸性溶液中，搅拌使其分散均匀；2）将部分脱水的生物纤维素水凝胶在蛋白药物酸性溶液中浸泡后取出沥干，获得含药层。

所述pH值为3-4.5的酸性溶液中还可以含有缓冲剂和/或透皮促进剂。

所述的部分脱水是将生物纤维素水凝胶的含水量降低到40-60%，可使用本领域常用的脱水方法，只要不破换生物纤维素水凝胶的质地与结构即可，例如低温干燥或机械压缩脱水法。

所述的蛋白药物溶液的浓度是1-3%，优选为2%；所述的生物纤维素水凝胶基材在酸性蛋白药物溶液中的浸泡时间优选为4-8小时。

所述的蛋白药物可以选自蛋白激素、血浆蛋白、蛋白类生长调节因子、碱性蛋白中的一种或多种。

本发明提供的蛋白药物透皮给药药贴，其中所述的pH调节层制备方法如下：将生物纤维素水凝胶部分脱水后，将其在碱性溶液中浸泡后取出沥干获得pH调节层。

其中碱性溶液的pH值优选为8-10，浸泡时间优选为2-4小时。

本发明提供的蛋白药物透皮给药药贴在使用时，先将第一贴剂下面的保护层去除，使含药层接触皮肤，再去除上面的保护层；然后将第二贴剂的保护层去除，让pH调节层覆盖在含药层上，并通过背衬层将其固定。

本发明通过酸性溶液使生物纤维素水凝胶pH值降低，使蛋白药物粒子与其之间能产生静电作用，促使蛋白药物能够被吸附在第一贴剂的生物纤维素水凝胶上，形成含药层，而在使用时，通过第二贴剂的pH调节层将含药层的pH值调节到该蛋白药物的等电点，促使蛋白药物释放出来，进行给药。此外，生物纤维素水凝胶本身还具备良好的持水性能，能够为酸碱离子、电子长时间、稳定地提供水性环境，因此能够保证获得良好的吸附及释放效果。

具体实施方式

下面结合具体实施方式和对比实验来对本发明作进一步的说明，但是下文中的具体实施方法不应当被理解为对本发明的限制。本领域普通技术人员能够在本发明基础上显而易见地作出的各种改变和变化，应该均在本发明的范围之内。

实施例一：血清白蛋白透皮给药药贴的制备

取生物纤维素水凝胶部分脱水后，切割成10cm*8cm*4mm的薄片备用，将血清白蛋白溶解在pH值为3.5的酸性溶液中，待其分散均匀后，将部分脱水的生物纤维素水凝胶浸泡4小时后取出沥干，获得酸性生物纤维素水凝胶基材获得含药层，再在其两面贴上保护薄膜后包装制得第一贴剂；再取部分脱水的生物纤维素水凝胶，再切割出一个10cm*8cm*4mm的薄片，将其在pH值8.5的碱性溶液中浸泡4小时，制得pH调节层，然后再在该pH调节层的一面贴上保护薄膜，另一面贴上尺寸比pH调节层稍大且有粘贴性的背衬层，包装后制得第二贴剂。

实施例二：免疫球蛋白透皮给药药贴的制备

取生物纤维素水凝胶部分脱水后，切割成5cm*4cm*2mm的薄片备用，将血清白蛋白溶解在pH值为4.5的酸性溶液中，待其分散均匀后，将部分脱水的生物纤维素水凝胶浸泡2小时后取出沥干，获得酸性生物纤维素水凝胶基材获得含药层，再在其两面贴上保护薄膜后包装制得第一贴剂；再取部分脱水的生物纤维素水凝胶，再切割出一个5cm*4cm*2mm的薄片，将其在pH值9的碱性溶液中浸泡2小时，制得pH调节层，然后再在该pH调节层的一面贴上保护薄膜，另一面贴上尺寸比pH调节层稍大且有粘贴性的背衬层，包装后制得第二贴剂。

实验例一：皮肤刺激性实验

取20支小鼠，剔除其背部的毛，每组10只分为2组，第一组在每只小鼠背部贴实施例一中制得的透皮给药药贴，先贴第一贴剂，再贴第二贴剂固定；第二组在每只小鼠背部贴实施例二中制得的透皮给药药贴，先贴第一贴剂，再贴第二贴剂固定；24小时后取下各小鼠背部的给药贴剂，观察小鼠皮肤。结果20只小鼠背部皮肤均没有观察到红斑和水肿现象。可见实施例一、二中的透皮给药贴剂不会对皮肤有任何的刺激性。

实验例二：药物给药实验

1、透皮给药贴剂蛋白药物负载实验

取实施例一、二中的第一贴剂中的含药层作为实验组一和实验组二；分别取与实施例一、二中同样大小和厚度的生物纤维素水凝胶，将其同样脱水后，直接浸泡在蛋白分散液中，浸泡与实施例相同的时间后，取出沥干作为对照组一和对照组二。

用BCG测定法和免疫浊度法实验组一、二和对照组一、二中的血清白蛋白和免疫球蛋白的含量。结果见下表：

	实验组1	对照组1		实验组2	对照组2
						血清白蛋白含量（mg）	8.47	1.24	免疫球蛋白含量（mg）	4.64	0.51

表1 本发明透皮给药贴剂蛋白药物负载实验结果

显然，本发明的透皮给药贴剂能够显著提高蛋白药物的负载水平。

2、透皮给药贴剂蛋白药物释放实验

取实施例一、二的透皮给药贴剂将第一贴剂和第二贴剂组合贴于滤纸上，作为实验组一和实验组二；取实施例一、二的透皮给药贴剂中的第一贴剂贴于滤纸上，作为对照组一和对照组二。

每30min分钟，用BCG测定法和免疫浊度法实验组一、二和对照组一、二中的血清白蛋白和免疫球蛋白的含量。结果见下表：

	实验组1	对照组1		实验组2	对照组2
						30min血清白蛋白含量（mg）	1.47	0.43	30min免疫球蛋白含量（mg）	0.76	0.21
60min血清白蛋白含量（mg）	3.38	0.58	60min免疫球蛋白含量（mg）	1.32	0.29
						90min血清白蛋白含量（mg）	5.32	0.76	90min免疫球蛋白含量（mg）	2.18	0.34
120min血清白蛋白含量（mg）	7.44	0.93	120min免疫球蛋白含量（mg）	3.21	0.37

表2：本发明透皮给药贴剂蛋白药物释放实验结果

可见，通过使用第二贴剂也能够显著促进蛋白药物的释放，获得良好的给药效果。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种蛋白药物透皮给药药贴，其特征在于：包括分别独立包装的第一贴剂和第二贴剂，第一贴剂中包括含药层；第二贴剂中包括pH调节层；其中所述的含药层是生物纤维素水凝胶基材在蛋白药物酸性溶液中浸泡并吸附蛋白类药物制成；而pH调节层是由生物纤维素水凝胶在碱性溶液中浸泡制成，并且所述pH调节层能将含药层的pH值调节至其中所含蛋白药物的等电点；其中第一贴剂中的含药层是通过如下方法制备的：

1）将生物纤维素水凝胶部分脱水后备用，将蛋白药物加入到pH值为3-4.5的酸性溶液中，使其分散均匀；所述的蛋白药物酸性溶液的浓度是1-3%，所述的生物纤维素水凝胶基材在酸性蛋白药物溶液中的浸泡时间为4-8小时；

2）将部分脱水的生物纤维素水凝胶在蛋白药物酸性溶液中浸泡后取出沥干，获得含药层；

第二贴剂中的pH调节层是通过下述方法制备的：将生物纤维素水凝胶部分脱水后，将其在碱性溶液中浸泡后取出沥干获得pH调节层，其中碱性溶液的pH值为8-10，浸泡时间为2-4小时。

2.根据权利要求1所述的蛋白药物透皮给药药贴，其特征在于：第一贴剂中还包括贴于含药层两面的保护层；第二贴剂中还包括贴于pH调节层两面的背衬层和保护层。

3. 根据权利要求1所述的蛋白药物透皮给药药贴，其特征在于：所述pH值为3-4.5的酸性溶液中还可以含有缓冲剂和/或透皮促进剂。

4. 根据权利要求1所述的蛋白药物透皮给药药贴，其特征在于：所述的部分脱水是将生物纤维素水凝胶的含水量降低到40-60%。

5. 根据权利要求1-4任一所述的蛋白药物透皮给药药贴，其特征在于：蛋白药物选自蛋白激素、血浆蛋白、蛋白类生长调节因子、碱性蛋白中的一种或多种。