CN103990136A - 经皮给药系统及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种经皮给药系统，该系统包括：载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒，该季铵化壳聚糖纳米粒是由带正电荷的季铵化壳聚糖与带负电荷的三聚磷酸钠通过静电作用相互吸引，把多肽或蛋白类药物包裹其中而制成的载药纳米粒；该系统还包括：驻极体，该驻极体是表面带有电位的聚丙烯薄膜。本发明还公开了该经皮给药系统的制备方法和应用。本发明的经皮给药系统，具有无毒、稳定、可控、给药方便、易于操作等优点，特别适用于大分子蛋白类药物的经皮给药，应用前景非常广阔。

Description

经皮给药系统及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种促进蛋白类药物经皮吸收的新型经皮给药系统，即驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒，以及该经皮给药系统的制备方法和应用。

背景技术

随着生物工程技术的不断发展，大量多肽和蛋白质类药物不断涌现，其临床主要剂型为注射剂和冻干粉剂。由于这类药物分子量大，生物半衰期短，体内稳定性差，不易穿过生物膜系统，且口服时易受胃肠道酶降解和肝脏酶系统的首过效应的影响，因此，要达到有效的药物治疗浓度，病人需要长期多次重复注射给药。长期重复注射给药给病人带来了极大的痛苦。为了减轻患者的痛苦，提高病人的顺应性，有效地将多肽和蛋白质类药物传递到体内并达到有效的治疗浓度具有重要意义。而其中经皮给药无疑是最具有挑战性的研究方向之一。经皮给药是一种安全有效的给药方式，且皮肤组织中蛋白水解酶含量较少，有利于保持此类药物的稳定，但由于皮肤角质层的屏障作用和该类药物的大分子量和高水溶性的限制等作用，使得采用传统的被动扩散透皮和化学促渗剂透皮等方式很难达到理想的透皮吸收效果。为了克服角质层对此类药物经皮渗透的阻碍作用，目前常用的有效促渗方法包括离子导入法、微针技术、电致孔技术、超声技术、激光消融术等。尽管如此，这些促渗方法也存在一些缺点,如：对皮肤产生刺激性，生产成本高和使用不便。为此，迫切的需要研发出低毒、低成本、便于使用的新型有效的经皮给药系统。

驻极体（Electret）是一类能够长期储存空间电荷和偶极电荷功能的电介质材料，可以持续地产生静电场和微电流从而调控皮肤的驻极态和电结构，从而增强药物的透皮吸收。作为一种新型的物理经皮促渗技术，相关研究报道驻极体可以显著促进一些小分子药物如水杨酸甲酯、利多卡因、美洛昔康和小肽（环孢菌素）的经皮吸收。但对于大分子蛋白类药物，国内外未见其相关报道。

季铵化壳聚糖是壳聚糖的季铵化衍生物，氨基的修饰增加了壳聚糖正电荷的同时，也使其水溶性得到了极大的改善，应用的范围更加广泛。一些研究证明季铵化壳聚糖可以促进粘膜上皮细胞对药物的吸收，类似的，季铵化壳聚糖也可以促进药物的透皮吸收，使其拥有较好的开发前景。目前国内外报道尚未见使用季铵化壳聚糖纳米粒包裹蛋白类药物促进其透皮吸收。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种经皮给药系统，该系统为驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒的经皮给药系统，具有无毒、低成本、方便使用等优点，特别适用于大分子蛋白类药物的经皮给药。

此外，还需要提供一种上述经皮给药系统的制备方法及应用。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:

在本发明的一个方面，提供了一种经皮给药系统，该系统包括：载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒，该季铵化壳聚糖纳米粒是由带正电荷的季铵化壳聚糖与带负电荷的三聚磷酸钠通过静电作用相互吸引，把多肽或蛋白类药物包裹其中而制成的载药纳米粒。

优选的，所述经皮给药系统还包括：驻极体，该驻极体是表面带有电位的聚丙烯薄膜。驻极体作用于皮肤一定时间后，可使皮肤角质层明显变疏松、变薄，局部还出现角质层游离于表皮层表面，因此，驻极体可以促进载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒进入角质层，协同促进药物的透皮吸收。

优选的，所述季铵化壳聚糖纳米粒表面修饰有靶向分子，可实现靶向给药。

所述驻极体是用电晕充电系统将聚丙烯薄膜制成表面带电位的驻极体。

在本发明的另一方面，提供了一种上述经皮给药系统的制备方法，包括以下步骤：

将壳聚糖溶于醋酸溶液，油浴搅拌，氮气保护下加入适量过硫酸铵，再加入甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵进行反应，反应产物用去离子水透析以去除未反应的小分子单体和其他杂质，冷冻干燥，即得季铵化壳聚糖；

将多肽或蛋白类药物溶液滴入季铵化壳聚糖醋酸-醋酸钠溶液中，再加入三聚磷酸钠（TPP）溶液，搅拌，即得载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒。

季铵化壳聚糖溶于醋酸中形成阳离子，在搅拌条件下，滴加入三聚磷酸钠（TPP），TPP是一种聚阴离子，可与季铵化壳聚糖分子链上带正电荷的氨基通过静电作用相互吸引，形成包裹有多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒。

优选的，所述制备方法还包括步骤：将双裸面聚丙烯薄膜平铺于铝块上，用电晕充电系统将聚丙烯薄膜制备成不同表面电位的驻极体。

所述多肽或蛋白类药物的溶液浓度为1-6mg/100μl。

所述季铵化壳聚糖与三聚磷酸钠的重量比为5～10:1。

在本发明的另一方面，还提供了上述经皮给药系统的应用，用于制备多肽或蛋白类药物的经皮给药制剂。

在本发明的另一方面，还提供了上述经皮给药系统的应用，用于制备治疗局部疾病的药物制剂。

本发明的经皮给药系统，采用季铵化壳聚糖纳米粒，特别是优选方式首次采用驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒，其中，驻极体是通过电晕充电系统制备的具有一定极性和电压的聚丙烯驻极体，驻极体使用十分便利；季铵化壳聚糖纳米粒是采用离子交联法制得，制备工艺条件温和，不引入任何有机溶剂，能充分保证蛋白类药物的活性。该新型经皮给药系统可以有效促进蛋白类药物的透皮吸收，尤其可以促进蛋白药物在皮层深部的储备量，在局部疾病的治疗上有较好的潜力。此外，壳聚糖容易被修饰，可以实现靶向给药的作用。本发明的经皮给药系统——驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒，具有无毒、稳定、可控、给药方便、易于操作等优点，具有很好的应用前景。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

图1是本发明实施例1的FITC-BSA和SOD季铵化壳聚糖纳米粒的透射电镜图；

图2是本发明实施例3的FITC-BSA、SOD在体外透皮扩散实验中接收池内的含量图；

图3是本发明实施例4的FITC-BSA、SOD在体外透皮扩散实验后在角质层的含量分布图；

图4是本发明实施例4的FITC-BSA、SOD在体外透皮扩散实验后在表皮层和真皮层中的含量分布图；

图5是本发明实施例5的FITC-BSA体外透皮实验后在皮肤中的荧光分布图；

图6是本发明实施例6驻极体对正常大鼠皮肤组织形态改变的染色切片图。

具体实施方式

本发明提供了一种经皮给药系统，该系统包括：载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒。优选的，该经皮给药系统还包括：驻极体。

本发明是首次采用驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒作为经皮给药系统。

本发明经皮给药系统包括：（1）驻极体；（2）载蛋白季铵化壳聚糖纳米粒，纳米粒表面可进行结构修饰，且可通过材料配比的改变调节粒径大小。其中，制备驻极体的材料为：聚丙烯薄膜；制备纳米粒的材料为：季铵化壳聚糖、三聚磷酸钠（TPP）。

本发明中驻极体和季铵化壳聚糖纳米粒的制备方法如下：

一、驻极体的制备

将膜厚25μm，面积5cm×6cm的双裸面聚丙烯薄膜平铺于铝块上。常温下，利用栅控恒压电晕充电系统将聚丙烯制备成不同表面电位的驻极体。针尖电压为±10kV，栅压分别为±500,±1000和±2000V，注极时间10min，相对湿度约为65%，制备得6种不同表面电位的驻极体。充电后驻极体的表面电位由表面电位计测量。

二、季铵化壳聚糖纳米粒的制备

1）季铵化壳聚糖的合成

壳聚糖溶于2%醋酸溶液中，500rpm，60℃油浴搅拌，氮气保护下加入适量过硫酸铵（APS，0.045%w/v），30min后加入甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵（TMAEMC），-NH₂B与TMAEMC的摩尔比为2:1，反应4h。反应所得终产物于去离子水中透析48h以除去未反应的小分子单体和其他杂质，冷冻干燥，即得季铵化壳聚糖，储藏于4℃。它们的配比为：

壳聚糖：1-10g

醋酸：100-500ml

APS：50-250mg

TMAEMC：0.5-5g

2）载蛋白季铵化壳聚糖纳米粒的制备

新鲜配置蛋白溶液，在磁力搅拌条件下，将蛋白溶液缓慢滴入季铵化壳聚糖醋酸-醋酸钠溶液中，再逐滴加入TPP溶液，继续搅拌30min，即得载蛋白季铵化壳聚糖纳米粒。它们的配比为：

蛋白溶液：1-6mg/100μl

季铵化壳聚糖溶液：5-15mg/ml，1-5ml

TPP溶液：0.5-3mg/ml，1-5ml。

以下实施例是选择模型蛋白药物异硫氰酸荧光素标记的牛血清白蛋白（FITC-BSA，66kDa)和超氧化物歧化酶（SOD，30kDa）包裹于季铵化壳聚糖纳米粒中，粒径分别为140±5nm和138±6nm，包封率分别可达23±2%和33±3%。经体外透皮扩散实验表明：与蛋白溶液组相比，驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒可以显著促进FITC-BSA和SOD的透皮吸收，尤其可以促进两种模型蛋白在表皮层和真皮层的分布。在FITC-BSA进行体外透皮扩散后，用激光共聚焦显微镜观察皮肤中的荧光强度，结果发现，驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒组皮肤中荧光强度最强，强于单独使用纳米粒组，而溶液组和溶液+驻极体只能观察到很微弱的荧光。此外，通过制备H&E染色切片观察驻极体对大鼠正常皮肤组织形态的影响，结果显示：驻极体可以改变皮肤角质层致密的结构，使其变疏松、变薄。且这种改变随时间的发展而逐渐明显，当4h时，角质层结构只有轻微的疏松，而8h和12h这种改变尤为明显，角质层明显疏松和变薄，使得角质层的屏障作用明显减弱。

下面通过具体实施例阐述本发明。

仪器和材料：

低分子量壳聚糖(脱乙酰度为75-85%)，美国sigma公司

过硫酸铵（APS），美国sigma公司

甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵（TMAEMC），美国sigma公司

透析袋(MWCO：14kDa)，中国绿鸟科技发展公司

乙酸，国药集团化学试剂有限公司

乙酸钠，国药集团化学试剂有限公司

FITC-BSA，实验室自制

SOD，美国Amresco公司

超氧化物歧化酶ELISA试剂盒，上海劲马生物科技有限公司

三聚磷酸钠（TPP），美国sigma公司

BCA蛋白定量试剂盒，美国Pierce公司

甲醇（分析纯），国药集团化学试剂有限公司

水合氯醛，国药集团化学试剂有限公司

冷冻干燥机（V55C），美国Virtis公司

透射电镜（TecnaiG2spirit Biotwin），美国FEI公司

Zeta sizer Nano ZS激光粒度分析仪，英国MALVERN公司

磁力搅拌器（85-2），中国国华电器有限公司

Franz透皮扩散仪，上海黄海药检仪器有限公司

荧光分光光度计F-7000，日本Hitachi公司

光学显微镜IX71，美国Olympus公司

酶标仪，美国Thermo公司

栅控电晕充电系统，大连理工大学

ESR102A表面电位计，北京华晶汇科技有限公司

实施例1载蛋白季铵化壳聚糖纳米粒的制备和表征

1.季铵化壳聚糖的合成

称取1-10g壳聚糖溶于100-500ml2%醋酸溶液中，500rpm，60℃油浴搅拌，氮气保护下加入50-250mg过硫酸铵（APS，0.045%w/v），30min后加入0.5-5g甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵（TMAEMC），-NH₂B与TMAEMC的摩尔比为2:1，反应4h。反应所得终产物于去离子水中透析48h以除去未反应的小分子单体和其他杂质，冷冻干燥，即得季铵化壳聚糖（TMC），储藏于4℃。

2．载蛋白季铵化壳聚糖纳米粒的制备

新鲜配置FITC-BSA溶液（4mg/100μl）和SOD溶液（2mg/100μl），在搅拌条件下，将100μl蛋白溶液缓慢滴入1-5ml季铵化壳聚糖醋酸-醋酸钠溶液（5-15mg/ml）中，再逐滴加入1-5ml TPP溶液（0.5-3mg/ml），继续搅拌30min，即得载FITC-BSA季铵化壳聚糖纳米粒和载SOD季铵化壳聚糖纳米粒。

3．载蛋白季铵化壳聚糖纳米粒的表征

载蛋白季铵化壳聚糖纳米粒经适量稀释后，25℃下用Zetasizer nano ZS粒径/zeta电位测定仪，测定纳米粒的粒径和电位。FITC-BSA在pH=4，TMC浓度为5mg/mL，TMC/TPP(w/w)=6:1条件下可以获得粒径较小的纳米粒（140±5nm），并且可观测到明显的乳光，SOD在pH=6，TMC浓度为5mg/mL，TMC/TPP(w/w)=8:1时可获得较小粒径的纳米粒（138±6nm），乳光明显。采用透射电镜（TEM）观察纳米粒形态，取一滴上述制备的纳米粒混悬液滴至300目铜网上，停留2-3min，以滤纸小片从铜网边缘吸干多余溶液，滴加2%的磷钨酸溶液30-60秒，以滤纸小片从铜网边缘吸干多余染液，自然晾干，于透射电镜下观察纳米粒大小及表面形态，图1A为FITC-BSA透射电镜图，图1B为SOD透射电镜图。结果显示：纳米粒分散较均匀，有少许聚集，纳米粒基本呈球形或近球形，说明制备的载蛋白纳米粒形态良好。

实施例2 驻极体的制备

将膜厚25μm，面积5cm×6cm的双裸面聚丙烯薄膜平铺于铝块上。常温下，利用栅控恒压电晕充电系统将聚丙烯制备成不同表面电位的驻极体。针尖电压为±10kV，栅压分别为±500，±1000和±2000V，注极时间10min，相对湿度约为65%，制备得6种不同表面电位的驻极体。充电后驻极体的表面电位由表面电位计测量。

实施例3 +2000V驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒对FITC-BSA、SOD体外透皮实验

取体重200±50g雄性大鼠，10%的水合氯醛腹腔麻醉（0.3ml/100g）后，呈仰卧位固定于操作台上，分别用宠物电推剪和刀片剃须刀腹部去毛，并继续饲养过夜待去毛过程对皮肤造成的损伤完全恢复后，脱颈处死大鼠并快速剪下腹部皮肤，仔细剥离皮下脂肪组织，用生理盐水冲洗干净待用。

实验共分为以下四组：1）FITC-BSA（SOD）溶液组；2）FITC-BSA（SOD）联合驻极体组；3）FITC-BSA（SOD）TMC纳米粒组；4）FITC-BSA（SOD）TMC纳米粒组联合驻极体组。本部分实验利用垂直式Franz透皮扩散池进行体外透皮扩散实验，将皮肤剪成合适大小夹于Franz扩散池的供给池和接收池之间，角质层面向供给池。在接收池中加入磷酸缓冲液（pH=7.4）作为接受液，根据分组情况分别取0.6ml处方溶液加入供给池中，再把相应的驻极体表面覆盖一层空白PP薄膜后，置于供给池上，和溶液液面保持约1mm高度，将扩散池置于带有电磁搅拌器的恒温装置中，在37.0±0.5℃恒温条件下，控制磁力搅拌速度为600r/min，并分别于6、12、18、和24h取样，每次取样0.4ml，并补充等量新鲜配置的接受介质。用荧光分光光度计或SOD ELISA试剂盒进行含量测定，附图2A为FITC-BSA在接收池中的含量，附图2B为SOD在接收池中的含量。

从图2可以看到：图2A和图2B结果类似，药物的累积透过量均随时间的发展而增加，具有同样的趋势，即纳米粒的促透效果显著优于溶液组，在驻极体的作用下，纳米粒可以更好的促进药物的累积透过量。然而驻极体却不能有效促进溶液组药物的累积透过量。结果提示：纳米粒在药物的透皮实验中发挥主要的促渗作用，驻极体可以更好的协助纳米粒中的药物穿过皮肤，即，驻极体联合纳米粒可以产生协同促渗的作用。

实施例4 +2000V驻极体联合季铵化壳聚糖纳米粒对FITC-BSA、SOD在不同皮层中分布的影响

体外透皮扩散实验（24h）结束后，将皮肤从扩散池上取下，用去离子水将皮肤角质层上面残存的药物冲洗干净，用滤纸将皮肤拭干，用剪刀剪下药物扩散面积区域。利用胶带剥离法连续粘贴该面积区域角质层面15次，分离出角质层，剩下的皮层即为表皮层和真皮层。

将含有角质层的压敏胶带浸入约8ml50%甲醇溶液中，涡旋2min，超声30min。将剩下的表皮层和真皮层剪碎后，加入约2ml50%甲醇溶液，涡旋2min，超声30min。最后将超声好的含有药物的溶液12000rpm冷冻离心20min，将皮肤组织物沉淀，取上清液，分别用荧光分光光度计和SOD ELISA试剂盒进行含量测定，附图3A、3B分别为FITC-BSA、SOD在角质层的含量，附图4A、4B分别为FITC-BSA、SOD在表皮层和真皮层的含量。

图3A、3B显示：纳米粒组可以显著提高药物在角质层中的滞留量，与溶液组比较，FITC、SOD纳米粒组在角质层的含量分别是溶液组的2.65倍和1.92倍；驻极体可以进一步增加纳米粒中药物在角质层中的含量分布，其对FITC-BSA、SOD促渗倍数分别是纳米粒组的1.33倍和1.37倍。与接收池中的趋势保持一致。提示：纳米粒可以显著的促进药物的透皮吸收，增加药物在角质层中的含量分布，驻极体可以促进纳米粒进入角质层，协同促进药物的透皮吸收。

图4A、4B显示：纳米粒可以非常显著的促进药物在真皮中的分布，与溶液组比较，其对FITC-BSA、SOD的促渗倍数分别为3.45倍和5.58倍。驻极体和纳米粒联合使用对FITC-BSA、SOD在真皮层中的促渗倍数分别是单独使用纳米粒的1.13倍和1.1倍。提示：纳米粒可以促进大量的药物进入表皮层以及真皮层，而驻极体在一定程度上起到协同促渗的作用。与图3A、3B比较，纳米粒使大量的药物穿过角质层而进入表皮层和真皮层，对药物的透皮吸收起到卓越的促渗作用，同时预测季铵化壳聚糖纳米粒作为大分子蛋白类药物的经皮转运载体，具有优良的前景，尤其可以将药物包载于季铵化壳聚糖纳米粒中局部经皮递送从而发挥其局部治疗的作用。

实施例5 +2000V驻极体联合载FITC-BSA季铵化壳聚糖纳米粒在皮肤中的荧光分布

体外透皮实验（24h）结束后，将皮肤从扩散池上取下，用去离子水将皮肤角质层一面的药物冲洗干净，用滤纸将皮肤拭干，用剪刀剪下药物扩散面积区域。将剪下的皮肤浸入4%对聚甲醛溶液固定48h，用OCT包埋剂将皮肤组织包埋，置于液氮中将皮肤组织速冻，制备皮肤切片（20μm），用激光共聚焦显微镜观察荧光在皮肤组织中的分布，激发波长、发射波长分别为496nm、520nm，结果见附图5。

图5显示：+2000V驻极体联合纳米粒可以有效促进FITC-BSA在皮肤中的荧光分布，可以从图中看到该组的荧光强度最强，强于单独使用纳米粒组，而FITC-BSA溶液组和FITC-BSA溶液+驻极体组的荧光强度非常微弱。激光共聚焦观察的结果基本和前面实施例结果保持一致。

实施例6 +2000V驻极体对大鼠皮肤组织形态的影响

SD大鼠腹部实验前12h去毛，20%乌拉坦腹腔麻醉（0.5mL/100g），呈仰卧位固定于操作台上，将+2000V驻极体表面覆盖一层空白PP膜后贴与大鼠腹部无毛区域，分别在4，8，12h处死大鼠，迅速将驻极体覆盖区域皮肤取下，去除皮下组织，固定于4%多聚甲醛溶液中，脱水、包埋、制备H&E染色切片（8μm），将组织切片置于普通光学显微镜下×200倍观察，结果见附图6。

由图6可看到：正常大鼠的角质层的角质化细胞结构致密，排列紧密，+2000V驻极体作用SD大鼠后，大鼠皮肤的角质层结构随时间发生了明显的变化，4h时，角质层略微变疏松，8、12h后，角质层明显变疏松，变薄，局部出现角质层游离于表皮层表面。表明大鼠皮肤角质层的紧密排列结构被破坏，使得生物体固有的生物阻抗降低，从而能促进药物的透皮吸收。同时还可以看到驻极体对皮肤组织形态的改变需要一定时间，即说明驻极体要发挥其作用是有一定时间窗的。

以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种经皮给药系统，其特征在于，该系统包括：载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒，该季铵化壳聚糖纳米粒是由带正电荷的季铵化壳聚糖与带负电荷的三聚磷酸钠通过静电作用相互吸引，把多肽或蛋白类药物包裹其中而制成的载药纳米粒。

2.根据权利要求1所述的经皮给药系统，其特征在于，所述经皮给药系统还包括：驻极体，该驻极体是表面带有电位的聚丙烯薄膜。

3.根据权利要求1所述的经皮给药系统，其特征在于，所述季铵化壳聚糖纳米粒表面修饰有靶向分子。

4.根据权利要求2所述的经皮给药系统，其特征在于，所述驻极体是用电晕充电系统将聚丙烯薄膜制成表面带电位的驻极体。

5.权利要求1所述经皮给药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将壳聚糖溶于醋酸溶液，油浴搅拌，氮气保护下加入适量过硫酸铵，再加入甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵进行反应，反应产物用去离子水透析以去除未反应的小分子单体和其他杂质，冷冻干燥，即得季铵化壳聚糖；

将多肽或蛋白类药物溶液滴入季铵化壳聚糖醋酸-醋酸钠溶液中，再加入三聚磷酸钠溶液，搅拌，即得载多肽或蛋白类药物的季铵化壳聚糖纳米粒。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：将双裸面聚丙烯薄膜平铺于铝块上，用电晕充电系统将聚丙烯薄膜制备成不同表面电位的驻极体。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述多肽或蛋白类药物的溶液浓度为1-6mg/100μl。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述季铵化壳聚糖与三聚磷酸钠的重量比为5～10:1。

9.权利要求1所述经皮给药系统的应用，其特征在于，用于制备多肽或蛋白类药物的经皮给药制剂。

10.权利要求1所述经皮给药系统的应用，其特征在于，用于制备治疗局部疾病的药物制剂。