CN103351306B - 一种一锅法制备n,n-二甲基甘氨酸酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明针对化工领域，涉及一种一锅法制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法，该方法以N,N-二甲基氨基乙腈、1～12个碳原子的直链或者支链脂肪族醇和水为原料，在氧化铈催化下，加热充分反应得N,N-二甲基甘氨酸酯。该方法原料及催化剂在一锅中进行，收率高，操作步骤简单，反应物接触设备少，受污染机率小，反应中无氯离子的引入；使用的催化剂氧化铈易得，价格廉价，又易于回收循环使用，适合工业规模的生产。

Description

一种一锅法制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法

技术领域

本发明针对化工领域，涉及一种一锅法制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法。

背景技术

N,N-二甲基甘氨酸酯是一类新型的皮肤渗透促进剂。经对药物消炎痛渗透蛇皮的促进作用对照试验表明，该类透皮剂的透皮强度是已在商品化生产的透皮吸收剂Azone的数倍，并且均能被生物降解代谢。N,N-二甲基甘氨酸月桂酯对碱性药物可乐定、酸性药物消炎痛、5-FU的经皮吸收促进作用研究结果表明，消炎痛解离型中渗入透皮剂比未渗入透皮剂的药物吸收量大24倍；可乐定解离型和非离子型的均增大11倍；亲水性药物5-FU，则增大20多倍。该类透皮剂可应用于药品、化妆品中的霜剂、膏剂和搽剂，增强皮肤对药物的吸收，提高药效；也可应用于植物营养液中，增强植物对营养液的吸收，具有广泛的应用前景。

US4980378公开了一种N,N-二取代甘氨酸酯的合成方法。该方法用氯乙酸与高级脂肪醇在三乙胺和无水氯仿存在下，室温反应16小时制得氯乙酸酯，然后与过量的二甲胺乙醚溶液或者二乙胺反应制得N,N-二取代甘氨酸酯，收率为72%～94%。其缺点是：第一步反应用氯仿作溶剂，三乙胺作为缚酸剂，反应时间较长；第二步反应所用的二甲胺乙醚溶液为易燃物，操作不安全，难以工业化。

CN1091122公开了一种合成N,N—二甲基氨基乙酸癸酯的制备方法。该方法由氯乙酰氯与正癸醇在碱金属氢氧化物，聚乙二醇或四丁基卤化铵为固—液相转移催化剂作用下，于芳烃介质中反应6～12小时，制得氯乙酸癸酯，所得的氯乙酸癸酯在芳烃存在下，与过量二甲胺反应2～3小时制得N,N—二甲基氨基乙酸癸酯，收率为80.8%～86.1%。其缺点是：氯乙酸癸酯制备中，用聚乙二醇或四丁基卤化铵作相转移催化剂，前者反应时间偏长，后者比较昂贵；氯乙酸癸酯与二甲胺气体反应时，需增加二甲胺气体的发生和输送装置，并且用甲苯作为溶剂，反应成本高，操作繁琐。

为避免二甲胺气体使用的繁琐，CN1405147公开了另一种N,N-二甲基甘氨酸酯的合成方法。该方法由氯乙酰氯与醇在无溶剂条件下室温搅拌反应1～3小时制得氯乙酸酯，氯乙酸酯再与过量的二甲胺水溶液室温反应1～2小时合成N,N-二甲基甘氨酸酯，总收率为67%～96%。

上述三种公开的N,N-二甲基甘氨酸酯制备方法，都以氯乙酸或者氯乙酰氯为原料与醇反应，制得氯乙酸酯，再与二甲胺反应制备N,N-二甲基甘氨酸酯，其合成路线概括如下：

可见，三种方法除各自存在的缺点外，合成过程中都不可避免的引入了氯离子，进而造成对产品的污染。

基于上述原因和现有技术，仍然需要进一步优化N,N-二甲基甘氨酸酯的制备方法，以简化合成步骤，提高收率，避免氯离子的污染。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种一锅法制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法，该方法反应步骤少，收率高，避免了氯离子的污染，且催化剂可回收循环使用。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种一锅法制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法，包括以下步骤：

N,N-二甲基氨基乙腈、醇和水以氧化铈为催化剂，加热充分反应得N,N-二甲基甘氨酸酯，其反应式如下：

其中，式Ⅰ的ROH代表1～12个碳原子的直链或者支链脂肪族醇，式Ⅱ中的R与式Ⅰ中的R相同。

进一步，所述反应的温度控制在140℃～170℃，更优选160℃。所述反应的时间为24～36小时。

进一步，所述N,N-二甲基氨基乙腈:醇:水的摩尔比为1:10:1。

进一步，所述氧化铈:N,N-二甲基氨基乙腈的摩尔比为1～3:10。

进一步，所述醇为1～10个碳原子的支链脂肪族醇，更优选异丙醇。

所述N,N-二甲基氨基乙腈可通过商业途径购买，或由羟基乙腈和过量的二甲胺在水介质中反应制得。

本发明采用的催化剂氧化铈为稀土金属氧化物类催化剂，上述反应结束后可回收循环使用。经实验证实，至少7次以内该氧化铈的循环使用，仍具有氧化铈最初的催化效果。其他稀土金属氧化物类，如氧化铈、氧化镨和氧化镧等也可用作本发明的催化剂。

由上述方法制备的N,N-二甲基甘氨酸酯进一步可通过减压蒸馏或者柱层析得到纯化。

本发明的方法可以以工业的规模进行，催化剂氧化铈易得，且价格廉价。反应原料及催化剂在一锅中进行，收率高，操作步骤简单，反应接触设备少，受污染机率小，反应过程无氯离子引入。反应时，在常压或者稍稍负压下进行，有助于副产物氨气的有效溢出。优选地，副产物氨气可以用硫酸或者水吸收。为使反应安全性更高，反应可在氮气保护下进行。

另一种制备方法，涉及在特定的设备中生产N,N-二甲基甘氨酸酯，即利用N,N-二甲基甘氨酸酯生产装置制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法。

如图1所示，所述N,N-二甲基甘氨酸酯生产装置包括反应釜、氨气吸收装置、分离装置、纯化装置；所述反应釜气体排出管道与氨气吸收装置连通，所述反应釜出料口与分离装置连通；所述分离装置为离心机或过滤装置，所述纯化装置为减压浓缩装置或柱层析装置；

利用该生产装置制备N,N-二甲基甘氨酸酯的步骤包括：

A、将所述原料N,N-二甲基氨基乙腈、醇和水、催化剂氧化铈加入反应釜中，搅拌加热，充分反应得反应液，反应过程中排出的氨气由氨气吸收装置吸收；

B、将所述反应液冷却，经分离装置过滤得催化剂氧化铈和N,N-二甲基甘氨酸酯粗品；

C、将所述N,N-二甲基甘氨酸酯粗品转入纯化装置，经纯化得N,N-二甲基甘氨酸酯精品。

进一步，使用所述减压浓缩装置纯化时包括如下步骤：将所述N,N-二甲基甘氨酸酯粗品转入减压浓缩装置，加热并控制温度在60～100℃，减压蒸发至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸酯精品。

进一步，使用所述柱层析装置纯化时包括如下步骤：将N,N-二甲基甘氨酸酯粗品导入100-300目的硅胶层析柱顶端，以乙酸乙酯为洗脱剂，收集流出液；加热蒸发流出液，控制温度在60～100℃，至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸酯精品。

进一步，所述反应釜顶部装有活化的分子筛，优选活化的4A分子筛。活化的分子筛在此所起的作用是防止外界的水分进入反应体系。

进一步，所述氨气吸收装置内装有用于吸收氨气的硫酸或水。

本发明的有益技术效果是：采用本发明N,N-二甲基甘氨酸酯的制备方法，原料及催化剂在一锅中进行，收率高，操作步骤简单，反应接触设备少，受污染机率小，反应过程无氯离子引入；另外，使用的催化剂氧化铈易得，价格廉价，又易于回收循环使用，适合工业规模的生产。就利用N,N-二甲基甘氨酸酯生产装置制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法而言，该装置配置了相应的氨气吸收装置和纯化装置，最大程度弱化了副产物氨气对环境的影响，并通过纯化装置的应用，获得了极高纯度的N,N-二甲基甘氨酸酯精品。

附图说明

图1为N,N-二甲基甘氨酸酯生产装置结构示意图。

具体实施方式

以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。

实施例1N,N-二甲基氨基乙腈的制备

在室温下，向高压反应釜中加入1000克40%羟基乙腈水溶液，通入1435克33%二甲胺水溶液，再升温至60℃，加压到0.7MPa，反应30分钟后，停止反应，得到N,N-二甲基氨基乙腈水溶液。将得到的N,N-二甲基氨基乙腈水溶液经纯化得到98%含量的N,N-二甲基氨基乙腈。

实施例2N,N-二甲基甘氨酸乙酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，乙醇460克，水18克，催化剂氧化铈17克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至140℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用水吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应24小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸乙酯粗品和回收的氧化铈。对N,N-二甲基甘氨酸乙酯粗品进行减压蒸发，控制温度在60～100℃，真空度0.05MPa，先蒸去轻组分（主要包括乙醇和残留的N,N-二甲基氨基乙腈），再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸乙酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为99%。

实施例3N,N-二甲基甘氨酸异丙酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，异丙醇600克，水18克，催化剂氧化铈20克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至150℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用水吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应24小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸异丙酯粗品和第一次回收的氧化铈。对N,N-二甲基甘氨酸异丙酯粗品进行蒸发，先蒸去轻组分（主要包括异丙醇和残留的N,N-二甲基氨基乙腈），再提高蒸发温度，并减压到0.095MPa，控制温度在60～100℃，再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸异丙酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为99%。

实施例4N,N-二甲基甘氨酸正丙酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，正丙醇600克，水18克，催化剂氧化铈20克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至150℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用水吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应24小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸正丙酯粗品和回收的氧化铈。对N,N-二甲基甘氨酸正丙酯粗品进行蒸发，先蒸去轻组分（主要包括正丙醇和残留的N,N-二甲基氨基乙腈），再提高蒸发温度，并减压到0.095MPa，控制温度在60～100℃，再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸正丙酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为99%。

实施例5N,N-二甲基甘氨酸正丁酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，正丁醇740克，水18克，催化剂氧化铈25克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至155℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用水吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应24小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸正丁酯粗品和回收的氧化铈。对N,N-二甲基甘氨酸正丁酯粗品进行减压蒸发，控制温度在60～100℃，真空度0.095MPa，先蒸去轻组分（主要包括正丁醇和残留的N,N-二甲基氨基乙腈），再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸正丁酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为99%。

实施例6N,N-二甲基甘氨酸正己酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，正己醇1020克，水18克，催化剂氧化铈30克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至160℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用硫酸吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应36小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸正己酯粗品和回收的氧化铈。对N,N-二甲基甘氨酸正己酯粗品进行减压蒸发，控制温度在60～100℃，真空度0.095MPa，先蒸去轻组分（主要包括正己醇和残留的N,N-二甲基氨基乙腈），再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸正己酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为93%。

实施例7N,N-二甲基甘氨酸异己酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，异己醇1020克，水18克，催化剂氧化铈30克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至160℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用硫酸吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应36小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸异己酯粗品和回收的氧化铈。对N,N-二甲基甘氨酸异己酯粗品进行减压蒸发，控制温度在60～100℃，真空度0.095MPa，先蒸去轻组分（主要包括异己醇和残留的N,N-二甲基氨基乙腈），再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸异己酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为96%。

实施例8N,N-二甲基甘氨酸正辛酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，正辛醇1300克，水18克，催化剂氧化铈43克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至165℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用硫酸吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应36小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸正辛酯粗品和回收的氧化铈。将N,N-二甲基甘氨酸正辛酯粗品导入100-300目的硅胶层析柱顶端，以乙酸乙酯为洗脱剂，收集流出液；加热蒸发流出液，控制温度在60～100℃，至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸正辛酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为92%。

实施例9N,N-二甲基甘氨酸正辛酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，正辛醇1580克，水18克，催化剂氧化铈43克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至165℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用硫酸吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应36小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸正辛酯粗品和回收的氧化铈。将N,N-二甲基甘氨酸正辛酯粗品导入100-300目的硅胶层析柱顶端，以乙酸乙酯为洗脱剂，收集流出液；加热蒸发流出液，控制温度在60～100℃，至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸正辛酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为91%。

实施例10N,N-二甲基甘氨酸异癸酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，异癸醇1580克，水18克，催化剂氧化铈50克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至170℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用硫酸吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应36小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸异癸酯粗品和回收的氧化铈。对N,N-二甲基甘氨酸异癸酯粗品进行减压蒸发，控制温度在60～100℃，真空度0.1MPa，先蒸去轻组分，再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸异癸酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为91%。

实施例11N,N-二甲基甘氨酸月桂酯的制备

在反应器中加入N,N-二甲基氨基乙腈86克，十二醇（月桂醇）1860克，水18克，催化剂氧化铈50克，在反应器顶部安装分子筛，氮气保护下搅拌加热至170℃。整个反应装置为开放状态，便于副产物氨气及时放出，并用硫酸吸收氨气。反应过程用气相色谱检测，直到N,N-二甲基氨基乙腈的残留量小于1%。反应36小时，停止反应，冷却，过滤得N,N-二甲基甘氨酸月桂酯粗品和回收的氧化铈。对N,N-二甲基甘氨酸月桂酯粗品进行减压蒸发，控制温度在60～100℃，真空度0.1MPa，先蒸去轻组分，再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸月桂酯精品（无色液体），纯度大于99%，收率为90%。

实施例12催化剂氧化铈的回收循环使用

取实施例3回收的氧化铈，并用相同回收次数的氧化铈补足用量，作为催化剂，按照实施例3的步骤再次制备N,N-二甲基甘氨酸异丙酯，收率情况见下表：

回收循环使用次数	氧化铈用量（克）	收率（%）
			0	20	99
1	20	99
			2	20	99
3	20	99
			4	20	99
5	20	99
			6	20	99
7	20	99
			8	20	98

由此可见，至少7次以内该氧化铈的回收循环使用，仍具有氧化铈最初的催化效果。

实施例13利用N,N-二甲基甘氨酸酯生产装置制备N,N-二甲基甘氨酸异丙酯

如图1所示，所述N,N-二甲基甘氨酸酯生产装置包括反应釜1、氨气吸收装置2、分离装置3（离心机）、纯化装置4（减压浓缩装置）；所述反应釜1气体排出管道与氨气吸收装置2连通，所述反应釜1出料口与分离装置3连通。

将原料N,N-二甲基氨基乙腈86克、异丙醇600克和水18克、催化剂氧化铈20克加入反应釜1中，搅拌加热，控制反应温度在140℃～170℃，反应过程中排出的氨气导入氨气吸收装置2，由其中的硫酸吸收，反应24小时，得反应液；将反应液冷却，经离心机离心回收得催化剂氧化铈和N,N-二甲基甘氨异丙酸酯粗品；将N,N-二甲基甘氨酸异丙酯粗品转入减压浓缩装置，加热并控制温度在60～100℃，真空度0.1MPa，先蒸去轻组分，再继续浓缩至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸异丙酯精品。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种一锅法制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法，包括以下步骤：

N,N-二甲基氨基乙腈、醇和水以氧化铈为催化剂，加热充分反应得N,N-二甲基甘氨酸酯，其反应式如下：

其中，式Ⅰ的ROH代表1～12个碳原子的直链或者支链脂肪族醇，式Ⅱ中的R与式Ⅰ中的R相同；

所述氧化铈再循环使用1～7次。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述N,N-二甲基氨基乙腈:醇:水的摩尔比为1:10:1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氧化铈:N,N-二甲基氨基乙腈的摩尔比为1～3:10。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醇为异丙醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的温度为160℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述N,N-二甲基氨基乙腈由羟基乙腈和过量的二甲胺在水介质中反应制得。

7.利用N,N-二甲基甘氨酸酯生产装置一锅法制备N,N-二甲基甘氨酸酯的方法，其特征在于：所述N,N-二甲基甘氨酸酯生产装置包括反应釜(1)、氨气吸收装置(2)、分离装置(3)、纯化装置(4)；所述反应釜(1)气体排出管道与氨气吸收装置(2)连通，所述反应釜(1)出料口与分离装置(3)连通；所述分离装置(3)为离心机或过滤装置，所述纯化装置(4)为减压浓缩装置或柱层析装置；

A、将所述原料N,N-二甲基氨基乙腈、醇和水、催化剂氧化铈加入反应釜(1)中，搅拌加热，充分反应得反应液，反应过程中排出的氨气由氨气吸收装置(2)吸收；

B、将所述反应液冷却，经分离装置(3)过滤得催化剂氧化铈和N,N-二甲基甘氨酸酯粗品；

C、将所述N,N-二甲基甘氨酸酯粗品转入纯化装置(4)，经纯化得N,N-二甲基甘氨酸酯精品；

所述氧化铈再循环使用1～7次。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：使用所述减压浓缩装置纯化时包括如下步骤：将所述N,N-二甲基甘氨酸酯粗品转入减压浓缩装置，加热并控制温度在60～100℃，减压蒸发至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸酯精品。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：使用所述柱层析装置纯化时包括如下步骤：将N,N-二甲基甘氨酸酯粗品导入100-300目的硅胶层析柱顶端，以乙酸乙酯为洗脱剂，收集流出液；加热蒸发流出液，控制温度在60～100℃，至体积恒定，得N,N-二甲基甘氨酸酯精品。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述反应釜(1)顶部装有活化的4A分子筛。