CN103349653B - 一种拉呋替丁组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗消化性溃疡药物拉呋替丁组合物及其制备方法。该拉呋替丁组合物由下述组分按以下重量百分比制备：拉呋替丁：5‑20％；填充剂：70‑95％；崩解剂：0‑15％；润滑剂：0‑5％；表面活性剂：0‑5％；适量粘合剂；包衣材料：1‑10％。制备方法为湿法制粒压片法。本发明制备的拉呋替丁组合物质量可靠，性质稳定，生产工艺简单，满足制剂大生产要求且成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种拉呋替丁组合物及其制备方法。
背景技术
消化性溃疡是一种常见的慢性并具有反复发作倾向的消化系统疾病，是胃肠道粘膜的侵袭因素超过粘膜自身保护因素的防御能力的结果，其发病率约占人口总数的10％。消化性溃疡在胃肠道与酸性胃液接触的任何部位均可发生，主要的发病部位为胃和十二指肠，其发生率为98％，而其中十二指肠溃疡的患者数量远远多于胃溃疡的患者。
消化性溃疡的形成均与胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关，以及胃、十二指肠局部粘膜损害(致溃疡)因素和粘膜保护(粘膜抵抗)因素之间失去平衡所致，当损害因素增强和保护因素削弱时，就可出现溃疡。另外，消化性溃疡的形成也与个人的工作和生活有关，例如工作上的压力而产生的精神紧张，饮食习惯的不规律都可造成溃疡的形成。
我国对消化性溃疡的临床治疗药物主要有抗酸剂(氢氧化铝、碳酸氢钠等)、粘膜保护剂(铋剂等)、H2受体拮抗剂(雷尼替丁Ranitidine、法莫替丁Famotidine、西咪替丁Cimetidine等)、质子泵抑制剂(奥美拉唑Omerazole、兰索拉唑Lansoprazole等)。抗酸剂虽然价格便宜，但疗效较差，副作用显著，不宜长期使用；粘膜保护剂常作为辅助用药；质子泵抑制剂虽然有很好的疗效，且副作用轻微，但在我国的市场价格普遍较高；H2受体拮抗剂中第一个用于消化性溃疡的为西咪替丁，疗效确切，但可能发生较严重的副作用，已很少使用，现在常用的有雷尼替丁、法莫替丁等，疗效比西咪替丁进一步提高，副作用较小，价格大大低于质子泵抑制剂，所以常作为临床首选药。在消化性溃疡病的治疗中，H2受体拮抗剂由于疗效可靠和不良反应发生率低，已成为治疗胃酸过多、活动性胃溃疡和十二指肠溃疡的首选药物，并成为胃和十二指肠溃疡复发的首选药。
本发明所述的拉呋替丁，其化学名为：(±)2-(呋喃甲基亚磺酰基)-N-{4-[4-(哌啶甲基)-吡啶基-2-氧]-(Z)-2-丁烯基}乙酰胺。化学结构式为：
拉呋替丁为H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡的治疗。H2受体拮抗剂竞争性地阻断H2受体，阻止组胺与H2受体的结合，不使cAMP的生成增加，因而胃酸分泌不增加，起抑制胃酸分泌的作用。同时，拉呋替丁还能够通过促进胃粘膜再生及增加胃血流量，增加胃粘液的分泌等机制发挥抗消化性溃疡作用。
本发明申请人首次采用湿法制粒法制备了拉呋替丁组合物，为了使拉呋替丁更好的应用于临床，公开了拉呋替丁的制备方法。
发明内容
目前在中国申请拉呋替丁制剂的专利有：一种拉呋替丁注射液及其制备方法(申请号02135960.1)和一种拉呋替丁冻干粉针剂及其制备方法(申请号200710191483.8)，以上两个专利涉及注射液和冻干粉针剂，制备工艺比较繁琐，应用也很不方便，本发明为使拉呋替丁满足临床应用和大规模生产的需要，公开了一种拉呋替丁组合物及其制备方法，通过采用湿法制粒法制备的拉呋替丁组合物溶出曲线较好，工艺稳定，工序较少满足大规模生产要求。
本发明所述的拉呋替丁组合物成分包括拉呋替丁和辅料，其重量百分比为拉呋替丁：5-20％；辅料：60-97％；包衣组分：1-10％。
本发明所述的拉呋替丁组合物辅料可为填充剂(稀释剂)、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂中的一种或多种。
本发明所述的拉呋替丁组合物由下述组分按以下重量百分比制成：
本发明主要采用乳糖、微晶纤维素、蔗糖、羟丙基纤维素、可压性淀粉、淀粉、Ludipress LCE、SMCC、Cellactose 80、山梨醇、甘露醇、糖粉、糊精、预胶化淀粉中的一种或多种作为填充剂(稀释剂)来控制药物的释放，通过筛选不同比例填充剂以达到理想效果。
本发明通过筛选低取代羟丙基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上作为崩解剂以达到较好的溶出度。
本发明选用硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种作为润滑剂。
本发明选用十二烷基硫酸钠、吐温、司盘中的一种或多种作为表面活性剂提高片剂溶出度。
本发明选用乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮水溶液或醇溶液、明胶溶液中的一种或多种作为粘合剂。
本发明所述的拉呋替丁组合物包衣组分重量百分比为：包衣材料：2-8％；包衣溶剂：92-98％。选用羟丙甲纤维素、滑石粉、蓖麻油、聚山梨酯80、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、欧巴代中的一种或多种作为包衣材料；选用水、乙醇中的一种或多种作为包衣溶剂。
本发明所述的拉呋替丁组合物的制备工艺，包括如下步骤：
(1)将拉呋替丁用超微粉碎机粉碎过100目筛，辅料分别过80目筛，备用；
(2)称取处方量拉呋替丁和辅料加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入适量粘合剂制软材，将软材过18目尼龙筛制湿颗粒，将湿颗粒于40℃干燥50-60min，干颗粒用16目筛整粒。在干颗粒中加入处方量润滑剂混合15-20min；
(3)取步骤2混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；
(4)将步骤2混合物加入压片机中，用直径6.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为3.5-5.5kg，压片机转速为30r/min，每片含拉呋替丁5mg或10mg；
(5)将羟丙甲纤维素、滑石粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，搅拌，加入适量水搅匀制成包衣液备用；
(6)预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在50℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到50r/min，总包衣时间约为3h，得拉呋替丁组合物。
本发明要求在药品制备过程中检测成品药物的外观光洁度和色泽均匀度；检测成品药物的硬度和耐磨性；检测成品药物的溶出度、含量均匀度、微生物限度；检测成品药品之间的重量差异度。
本发明拉呋替丁组合物具有以下特点：
1、本发明为拉呋替丁的临床用药提供了稳定性高的片剂组合物，具有起效迅速，生物利用度高的优点。
2、本发明提供的拉呋替丁组合物的制备工艺简单，工序较少，制得产品性质稳定满足大规模生产要求。
附图说明：
图1.湿法制粒压片法制备拉呋替丁组合物工艺流程图
具体实施方式
实施示例1
5mg/片规格，1000片拉呋替丁片剂组合物配方：
片芯处方：
包衣液处方：
制备过程：
1、将拉呋替丁用超微粉碎机粉碎过100目筛，辅料分别过80目筛，备用；
2、称取拉呋替丁5.0g、55.0g Cellactose80、吐温2.0g和羟丙基纤维素4.0g加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入适量5％聚维酮K30(50％乙醇)制软材，将软材过18目尼龙筛制湿颗粒，将湿颗粒于40℃干燥50-60min，干颗粒用16目筛整粒。在干颗粒中加入0.52g硬脂酸镁混合15-20min；
3、取步骤2混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；
4、将步骤2混合物加入压片机中，用直径6.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为3.5-5.5kg，压片机转速为30r/min，每片含拉呋替丁5mg；
5、将羟丙甲纤维素、滑石粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，搅拌，加入适量水搅匀制成包衣液备用；
6、预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在50℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到50r/min，总包衣时间约为3h，得拉呋替丁组合物。
实施示例2
10mg/片规格，1000片拉呋替丁片剂组合物配方：
片芯处方：
包衣液处方：
制备过程：
1、将拉呋替丁用超微粉碎机粉碎过100目筛，辅料分别过80目筛，备用；
2、称取处方量拉呋替丁10.0g、Ludipress LCE34.0g、微晶纤维素25.0g、吐温2.0g加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入适量5％聚维酮K30(50％乙醇)制软材，将软材过18目尼龙筛制湿颗粒，将湿颗粒于40℃干燥50-60min，干颗粒用16目筛整粒。在干颗粒中加入0.56g硬脂酸镁混合15-20min；
3、取步骤2混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；
4、将步骤2混合物加入压片机中，用直径6.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为3.5-5.5kg，压片机转速为30r/min，每片含拉呋替丁10mg；
5、将羟丙甲纤维素、滑石粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，搅拌，加入适量水搅匀制成包衣液备用；
6、预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在50℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到50r/min，总包衣时间约为3h，得拉呋替丁组合物。
实施示例3
5mg/片规格，1000片拉呋替丁片剂组合物配方：
片芯处方：
包衣液处方：
制备过程：
1、将拉呋替丁用超微粉碎机粉碎过100目筛，辅料分别过80目筛，备用；
2、称取拉呋替丁5.0g、SMCC50.0g、吐温2.0g和羧甲基淀粉钠10.0g加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入适量80％乙醇制软材，将软材过18目尼龙筛制湿颗粒，将湿颗粒于40℃干燥50-60min，干颗粒用16目筛整粒。在干颗粒中加入0.5g硬脂酸镁混合15-20min；
3、取步骤2混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；
4、将步骤2混合物加入压片机中，用直径6.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为3.5-5.5kg，压片机转速为30r/min，每片含拉呋替丁5mg；
5、将羟丙甲纤维素、滑石粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，搅拌，加入适量水搅匀制成包衣液备用；
6、预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在50℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到50r/min，总包衣时间约为3h，得拉呋替丁组合物。
实施示例4
10mg/片规格，1000片拉呋替丁片剂组合物配方：
片芯处方：
包衣液处方：
制备过程：
1、将拉呋替丁用超微粉碎机粉碎过100目筛，辅料分别过80目筛，备用；
2、称取处方量拉呋替丁10.0g、乳糖25.0g、预胶化淀粉15.0g、吐温2.0g和羧甲基淀粉钠5.0g加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入适量5％聚维酮K30(50％乙醇)制软材，将软材过18目尼龙筛制湿颗粒，将湿颗粒于40℃干燥50-60min，干颗粒用16目筛整粒。在干颗粒中加入5.0g羧甲基淀粉钠和0.6g硬脂酸镁混合15-20min；
3、取步骤2混合物测定粉体流动性(以休止角θ表示)、水分和主药含量，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；
4、将步骤2混合物加入压片机中，用直径6.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为3.5-5.5kg，压片机转速为30r/min，每片含拉呋替丁10mg；
5、将羟丙甲纤维素、滑石粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，搅拌，加入适量水搅匀制成包衣液备用；
6、预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度。当片芯预热到4045℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在50℃，保持片面有足够液量并及时干燥。喷雾过程适当提高转速到50r/min，总包衣时间约为3h，得拉呋替丁组合物。
实验示例5稳定性实验
为了为拉呋替丁组合物的制备工艺、包装和储存条件提供依据，本发明对拉呋替丁组合物(规格5mg：批号040502；规格10mg：批号040503)进行了影响因素试验、加速试验和长期试验，以外观性状、溶出度、含量、有关物质为指标考察了拉呋替丁组合物的稳定性。
本发明实施示例1-4制得的拉呋替丁组合物都具有良好的稳定性，本实验以实施示例1为例列出了拉呋替丁组合物的稳定性数据。
影响因素试验方法：
高温试验
取本品适量平铺置于60℃的恒温箱中放置10天，此期间于第0、5、10天取样品测定，与0天比较，考察其外观性状、溶出度、含量、有关物质的变化。
结果如表1所示。
表1拉呋替丁组合物高温(60℃)考察结果
结果：在高温60℃条件下，本品外观性状、含量、有关物质、溶出度均无明显变化。
光照试验
取本品适量置于光橱中在4500Lx±500Lx下，光照10天，此期间于第0、5、10天取样测定，与0天比较，考察其外观性状、溶出度、含量、有关物质的变化。
结果如表2所示。
表2拉呋替丁组合物强光考察结果
结果：在光照(4500±500LX)条件下，本品外观性状、含量、溶出度均无明显变化，有关物质明显增加，因此本品要避光保存。
高湿试验
取本品适量平铺置于RH92.5％的条件放置10天，此期间第0、5、10天取样品测定，与0天比较，考察其外观性状、溶出度、含量、有关物质的变化。
结果如表3所示。
表3拉呋替丁组合物高湿(RH92.5％)考察结果
结果：在高湿(RH92.5％)条件下，本品外观性状、溶出度、含量、有关物质均无明显变化，吸湿增重无显著变化。
影响因素试验结果表明，本品在高温和高湿条件下基本稳定，在强光条件下有关物质明显增加。为确保本品稳定保存，我们采用聚乙烯塑料瓶包装，达到遮光、密封保存的要求。加速试验测定方法：
取自制拉呋替丁组合物在40℃、RH75％的条件下采用模拟上市包装形式放置于密闭容器内，分别于第0、1、2、3、6个月取样，考察其外观性状、溶出度、含量、有关物质的变化。
结果如表4所示。
表4拉呋替丁组合物加速试验考察结果
加速试验结果表明，拉呋替丁组合物在加速试验条件下放置六个月，外观性状、溶出度、含量、有关物质无显著变化，组合物无吸湿现象。可见，拉呋替丁组合物在六个月的加速条件下稳定。
长期试验测定方法：
取自制拉呋替丁组合物在25℃、RH60±10％的条件下放置12个月，分别于第0、3、6、9、12个月取样，考察其外观性状、溶出度、含量、有关物质的变化。
结果如表5所示。
表5拉呋替丁组合物长期试验考察结果
结果表明，拉呋替丁组合物在长期试验条件下放置12个月，外观性状、溶出度、含量、有关物质无显著变化。可见，自制拉呋替丁组合物在12个月的长期试验条件下稳定。
结论，本发明提供的拉呋替丁组合物采用包衣工艺，提高了拉呋替丁的稳定性。本发明提供的拉呋替丁组合物制备方法具有工艺简单、质量稳定的优点，满足工业化大生产的要求。
上述实施示例和实验示例是对本发明做的进一步说明，但并不限制本发明。凡在本发明精神和原则内做的任何修改、更替等均包含在本发明保护范围内。
Claims (1)
1.一种拉呋替丁组合物，其特征在于，组合物由片芯和包衣组分组成，其中包衣组分占组合物重量的百分比为1-10％；1000片所述组合物的片芯由下述组分按以下重量制成：拉呋替丁5.0g、Cellactose 80 55.0g、羟丙基纤维素4.0g、硬脂酸镁0.52g、吐温2.0g、5％聚维酮K30适量，或者拉呋替丁10.0g、Ludipress LCE 34.0g、微晶纤维素25.0g、硬脂酸镁0.56g、吐温2.0g、5％聚维酮K30适量，或者拉呋替丁5.0g、SMCC 50.0g、羟甲基淀粉钠10.0g、硬脂酸镁0.5g、吐温2.0g、80％乙醇适量，或者拉呋替丁10.0g、乳糖25.0g、预胶化淀粉15.0g、羧甲基淀粉钠10.0g、吐温2.0g、硬脂酸镁0.6g、5％聚维酮K30适量，其中所述的5％聚维酮K30是溶解在50％乙醇中的终浓度为5％的聚维酮K30；
所述的包衣组分重量百分比为：2-8％包衣材料，92-98％包衣溶剂；
所述的包衣材料为羟丙甲纤维素、滑石粉、蓖麻油、聚山梨酯80；所述的包衣溶剂为水、乙醇中的一种或多种；
其中，所述拉呋替丁组合物的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将拉呋替丁用超微粉碎机粉碎过100目筛，辅料分别过80目筛，备用；
(2)称取处方量拉呋替丁和辅料加至湿法混合颗粒机中，设定搅拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合10min，加入适量粘合剂制软材，将软材过18目尼龙筛制湿颗粒，将湿颗粒于40℃干燥50-60min，干颗粒用16目筛整粒，在干颗粒中加入处方量润滑剂混合15-20min；
(3)取步骤(2)混合物测定粉体流动性、水分和主药含量，流动性以休止角θ表示，θ≤40°时可以满足生产流动性的需要，水分含量控制在5％-7％以下；
(4)将步骤(2)混合物加入压片机中，用直径6.0mm浅弧冲模压片即得片芯，控制主压力为3.5-5.5kg，压片机转速为30r/min，每片含拉呋替丁5mg或10mg；
(5)将羟丙甲纤维素、滑石粉匀速加入搅拌的95％乙醇中，并继续搅拌45min至包衣剂完全分散，再加入蓖麻油和聚山梨酯80，搅拌，加入适量水搅匀制成包衣液备用；
(6)预热包衣锅，将合格的片芯计量后加入包衣锅内，调节转速为3-5r/min，预热片芯，调整喷枪位置、雾化压力、流量及进出风温度，当片芯预热到40-45℃，开始喷雾，控制热风温度及适当的喷速，使片床保持在50℃，保持片面有足够液量并及时干燥；喷雾过程适当提高转速到50r/min，总包衣时间为3h，得拉呋替丁组合物。
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