CN103341186A - 一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒及其制备方法,其组成包括金或银纳米球\纳米棒、聚乙二醇(PEG)、含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的环肽,碘-125放射性核素。本发明所制备的纳米颗粒可靶向肿瘤,能够用于开发肿瘤原发灶及转移灶的治疗及探测药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种肿瘤特异靶向的新型纳米颗粒的制备方法,具体地涉及一种放射性核素标记的纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
放射性治疗是肿瘤临床治疗的常用方法。放射性籽源组织间近距离治疗是将放射性籽源植入肿瘤组织中,通过短距离持续释放放射线,使肿瘤组织受到最大限度的杀伤,而正常组织不损伤或微小损伤。始于上世纪60年代初的密封种子源(籽源)直接植入肿瘤技术具有肿瘤组织受照剂量高,而周围正常组织受到照射剂量低,疗效显著,并发症少等优点。其中碘-125放射性籽源由于易于制备且价格低廉,目前在临床上已广泛使用。碘-125主要发射X射线,并伴随有γ射线产生。因此,其不仅能实现近距离治疗,还可用于核医学SPECT成像。
肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征,是引起癌症患者死亡的首要因素。放射性籽源近距离治疗对于未转移的实体瘤治疗效果良好,但是对小肿瘤或小的转移灶因无法实施籽源的植入,则不能治疗。迫切需要一种新型的、能主动靶向肿瘤的药物,实现肿瘤小病灶或转移灶的治疗。
肿瘤靶向的方法之一是以肿瘤细胞表面的特异或过度表达的受体为靶点,利用受体和配体的特异结合反应,将配体与药物结合,实现药物选择性靶向至肿瘤细胞。整合素是一类介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质间信号转导的细胞表面受体。整合素受体共有24种,其中αvβ3受体在肿瘤新生血管内皮细胞表面过度表达,而在正常内皮细胞表面则无表达。因此,近年来靶向于肿瘤新生血管αvβ3受体进行了广泛的肿瘤治疗和早期诊断研究。具有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)序列的的RGD小肽,能够特异性识别αvβ3整合素,能够显著提高药物的肿瘤特异靶向性。
金、银纳米材料具有良好的生物相容性,且易于表面修饰和功能化,同时也可用于放射性核素的载带。同时,金、银纳米材料具有突出的表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)性质和强的近红外光吸收能力,能够实现对肿瘤的光热治疗及放射性增敏治疗。光热治疗是利用金、银纳米颗粒的SPR效应,在近红外光的照射下,能快速将光能转化为热能,使局部蛋白质受热变性,破坏肿瘤细胞。放射性增敏治疗则是在射线的作用下,金、银纳米颗粒发生光电效应,产生次级电子,使得肿瘤部位较仅有放射性治疗吸收更多的放射射线,增强肿瘤的放射性治疗疗效。
该发明制备的肿瘤靶向放射性纳米颗粒能够用于肿瘤的核医学成像和靶向治疗,特别是用于开发治疗靶向肿瘤小病灶和转移灶的药物。
发明内容
针对目前放射性籽源肿瘤近距离治疗的不足,特别是小的肿瘤或肿瘤转移灶无法有效治疗的问题,本发明以金、银纳米材料为载体,经聚乙二醇修饰和靶向多肽偶联后,进行核素碘-125标记。目的在于提供一种具有良好体内生物学行为和肿瘤靶向性的放射性核素标记的纳米颗粒。该放射性核素标记的纳米颗粒由以下几个部分组成,载体、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和核素。
为实现上述目的,本发明提供了一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒,包括载体、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和核素,
所述载体为金或银纳米颗粒,所述纳米颗粒形状为球形或棒形,球形纳米颗粒直径为1~200纳米,棒形纳米颗粒长度为20~200纳米,纳米棒长径比为4:1;
所述表面修饰分子为聚乙二醇,聚乙二醇分子量为500~50000Da;
所述肿瘤靶向分子为含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的环肽;
所述核素为碘-125。
优选地,所述聚乙二醇为HS-PEG-COOH、HS-PEG-NHS或HS-PEG-NH2,所述肿瘤靶向分子为c(RGDyK)或c(RGDyE)。
进一步地,本发明提供了一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒的制备方法,主要步骤包括:
1)载体制备
本发明中所述载体为纳米颗粒,所述纳米颗粒材质优选为金或银,形状优选为球形或棒形,球形纳米颗粒直径优选为1~200纳米,棒形纳米颗粒长径比优选为4:1,长度尺寸优选为20~200纳米。
金纳米颗粒制备方法为,将氯金酸用柠檬酸钠还原来制备金纳米颗粒;
银纳米颗粒制备方法为,用乙二醇还原法制备银纳米颗粒;
金或银纳米棒制备方法为,用晶种生长法制备金或银纳米棒。
2)聚乙二醇修饰
用聚乙二醇分子修饰载体的表面,聚乙二醇分子量优选500~50000Da。
将聚乙二醇加入含有步骤1)中金或银纳米颗粒的水溶液中,混合、震荡,然后洗涤、浓缩得聚乙二醇修饰纳米颗粒。其中,金或银纳米颗粒的浓度为1mg/mL,反应体系中金或银纳米颗粒与聚乙二醇的质量比为1:1~3。震荡反应温度为室温,反应时间为2~24小时。
所述聚乙二醇优选为HS-PEG-COOH、HS-PEG-NHS或HS-PEG-NH2。
3)肿瘤靶向分子偶联
肿瘤靶向分子为含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的环肽。靶向分子与载体的复合是通过其表面修饰的聚乙二醇与RGD环肽的偶联实现的。
具体方法为,将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶液和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶液与步骤2所得聚乙二醇修饰纳米颗粒水溶液混合反应,洗涤后,加入RGD环肽,混合、震荡,洗涤、浓缩后得RGD环肽偶联聚乙二醇修饰的纳米颗粒。
所述RGD环肽优选为环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-酪氨酸-赖氨酸短肽(c(RGDyK),cyclo(Arg-Gly-Asp-d-Tyr-Lys))或环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-酪氨酸-谷氨酸短肽(c(RGDyE),cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Glu)),优选震荡时反应温度为37℃,优选反应时间为3小时。
所述EDC溶液和NHS溶液中EDC和NHS的浓度均为5mg/mL,混合反应体系中EDC:NHS:聚乙二醇修饰纳米颗粒:RGD的质量比为10:10:1~10:1~10。
4)放射性核素标记
纳米载体表面载带的核素为碘-125。
具体标记方法为:将步骤3所制得的由聚乙二醇修饰、RGD环肽偶联的纳米颗粒加入[125I]NaI溶液中,混合,然后洗涤、浓缩得到本发明药物。
优选地,混合时反应温度为室温,反应时间为2~60分钟,[125I]NaI放射性强度为100~50000μCi。
该发明专利的积极进步效果如下:
1、临床介入治疗用碘-125籽源一般由碘-125核素载体及外部的钛管密封构成,其长度大于3毫米(Journal of Research of the NationalBureau of Standards,1984,89(4),295;US Patent4702228;US Patent5713828;US Patent6132359;US Patent6485406B1)。由于尺寸较大只能在成像系统引导下,由穿插针进行近距离植入。本发明制备纳米级的核素载体,可直接进行静脉注射的方式进行给药。
2、临床介入治疗用碘-125籽源对无转移灶的实体瘤疗效较好,而对小病灶或转移灶则无法进行植入治疗。本发明由于引入了能够特异靶向肿瘤新生血管内皮细胞整合素αvβ3受体的RGD多肽,不但适用于原发灶,而且也能够特异靶向转移灶,治疗适用范围大大扩展。
3、目前临床介入治疗用碘-125籽源其内核籽粒由钛管密封包被。钛的外壳吸收了碘-125射线部分能量。本发明则采用高度亲水聚乙二醇修饰,在改善纳米颗粒体内循环行为的同时(Mol.Pharmaceutics,2012,9,2146-2155),能够有效减少碘-125能量的损失。同时,金、银纳米颗粒在放射性射线的作用下发生光电效应,产生次级电子,能够实现放射性增敏效果,增强肿瘤的放射性治疗疗效(Journal ofPharmacy and Pharmacology,2008,6,977-985)。
4、碘-125X射线作为放射源对肿瘤进行近距离治疗,而其γ射线可用于肿瘤的核医学SPECT成像,对治疗效果进行实时监测。因此,该发明制备的碘-125标记肿瘤靶向纳米颗粒有望用于治疗,也可进行肿瘤的探测。
附图说明
图1是本发明的放射性金纳米颗粒肿瘤模型鼠体内分布
本发明中所用各种试剂、材料均可通过市售渠道获得,其中NCI-H1299细胞株购自中国科学院上海生命科学研究院细胞库。
具体实施方式
实施例1:
配置HAuCl4溶液0.01g/mL,柠檬酸钠溶液0.01g/mL。取0.5mL已制好的HAuCl4溶液,溶于49.5mL水中,于100mL三颈烧瓶中加热至100℃,回流5分钟。然后加入1mL柠檬酸钠溶液,于100℃回流5分钟后停止反应,冷却至室温。将制备的金纳米颗粒加入截留分子量为1万的超滤管中,离心浓缩。最后配制成1mg/mL的金纳米水溶液。
取500μL金纳米微球悬浮液于1.5mL直型塑料离心管中,加入1.5mg HS-PEG-COOH,25℃下,置于摇床中振荡反应2h。于离心机中以1万转/分钟离心20分钟分离,沉淀物即聚乙二醇修饰的金纳米球。
取10×PBS 8mL,加入2μL Tween-20,制得PBS-Tween溶液。称量2mg NHS、2mg EDC,分别置于两个1.5mL直型塑料离心管中,在两管中各加入400μL新配置的PBS-Tween溶液,制得NHS、EDC溶液。取200μL NHS、200μL EDC溶液于1.5mL直型塑料离心管中,加入50μL聚乙二醇修饰的金纳米球(浓度:2~20mg/mL)。室温下,混合反应15min。于离心机中以1万转/分钟离心20分钟分离。沉淀复溶于400μLPBS-Tween溶液,然后加入RGD环肽0.3mg。37℃下,置于摇床中振荡反应3h。反应产物即多肽偶联聚乙二醇修饰金纳米球。
将上述所得纳米球浓缩至10mg/mL,取100μL于1.5mL直型塑料离心管中,加入500μL,500μCi的[125I]NaI溶液,混合震荡10min。然后于离心机中以10000转/分钟离心20分钟,所得沉淀即碘-125标记RGD偶联聚乙二醇修饰金纳米球。
实施例2:
配置0.05M的氯金酸溶液和0.1M的十六烷基三甲基溴化铵溶液。取5mL十六烷基三甲基溴化铵溶液和25μL氯金酸溶液于15mL烧杯中充分混合,于冰浴中加入0.3mL、0.01M硼氢化钠,剧烈搅拌2分钟。然后置于室温下静置2h,得金纳米棒晶种溶液。
配置1M盐酸、0.01M抗坏血酸和0.01M硝酸银溶液。取100mL已制好的十六烷基三甲基溴化铵溶液于150mL烧杯,加入1mL氯金酸溶液与1.2mL硝酸银溶液的混合液,持续搅拌,然后再加入0.8mL抗坏血酸,得金纳米棒生长溶液。最后,加入0.24mL上述制备的晶种溶液,将烧杯置于27℃水浴中反应3h。即可制备金纳米棒。将制备的金纳米棒溶液离心浓缩,沉淀复溶于超纯水中,制备浓度为1mg/mL的金纳米棒水溶液。
取500μL金纳米棒悬浮液于1.5mL直型塑料离心管中,加入5mgHS-PEG-COOH,25℃下,置于摇床中振荡反应2h。以10000转/分钟离心20分钟分离,沉淀物即聚乙二醇修饰的金纳米棒。
取10×PBS8ml,加入2μL Tween-20,制得PBS-Tween溶液。称量2mg NHS、2mg EDC,分别置于两个1.5mL直型塑料离心管中,然后在两管中各加入400μL新配置的PBS-Tween溶液,制得NHS、EDC溶液。取200μLNHS、200μL EDC溶液于1.5mL直型塑料离心管中,加入50μL聚乙二醇修饰的金纳米棒(浓度:2~20mg/mL)。室温下,混合反应15min。然后以1万转/分钟离心20分钟分离。沉淀复溶于400μLPBS-Tween溶液后,加入0.5mg RGD环肽,于37℃下振荡反应3h。
将上述所得产物浓缩至10mg/mL。取100μL于1.5mL直型塑料离心管中,加入500μL,500μCi的[125I]NaI溶液,混合10min。然后以10000转/分钟离心20分钟,所得沉淀即碘-125标记RGD多肽偶联聚乙二醇修饰金纳米棒。
实施例3:
取0.1g AgNO3溶于5mL乙二醇溶液中,配置AgNO3/乙二醇溶液。取1.5g聚乙烯吡咯酮(PVP)溶于30mL乙二醇中,于100mL三颈烧瓶中缓慢升温至140℃,磁力搅拌条件下回流30分钟。取制备好的AgNO3/乙二醇溶液,以20滴/分钟的速度滴加入三颈烧瓶中,于140℃回流5分钟后停止反应,冷却至室温。将制备的银纳米颗粒先后用乙醇、去离子水洗涤,于离心机中以10000转/分钟离心浓缩,最终以1mg/mL分散于水中。
取500μL银纳米颗粒于1.5mL直型塑料管中,加入1.5mgHS-PEG-COOH,于室温下振荡反应2h。然后以1万转/分钟离心20分钟,沉淀物即聚乙二醇修饰的银纳米球。
取10×PBS8ml,加入2μL Tween-20,制得PBS-Tween溶液。称量20mg NHS、20mg EDC,分别置于两个1.5mL直型塑料离心管中,然后在两管中各加入400μL新配置的PBS-Tween溶液,分别制得NHS、EDC溶液。取200μL NHS、200μL EDC溶液于1.5mL直型塑料离心管中,加入50μL上述制备的聚乙二醇修饰的银纳米球(浓度:2~20mg/mL)。于室温下混合反应15min。然后以1万转/分钟的速度离心20分钟。沉淀复溶于400μL PBS-Tween溶液后,加入0.8mg RGD环肽,于37℃下振荡反应3h。反应产物即多肽偶联聚乙二醇修饰银纳米球。
将上述所得多肽偶联聚乙二醇修饰银纳米球浓缩至10mg/mL,取100μL于1.5mL直型塑料离心管中,然后加入500μL、500μCi的[125I]NaI溶液,混合反应10min。以10000转/分钟离心20分钟,所得沉淀即由125I标记的RGD环肽偶联聚乙二醇修饰银纳米球。
实施例4:
配置10mM AgNO3溶液,10mM柠檬酸三钠溶液和10mM NaBH4溶液。取0.5mL AgNO3溶液与0.5mL柠檬酸三钠溶液,溶于19mL水中,于100mL锥形瓶中不断搅拌。然后立即加入0.6mL的NaBH4溶液,反应30秒后停止反应,冷却至室温,静置两小时后待用。
配置100mM抗坏血酸溶液和80mM十六烷基三甲基溴化铵溶液。取0.2ml AgNO3溶液,然后加入0.5mL抗坏血酸溶液和10mL十六烷基三甲基溴化铵溶液,混合。最后加入0.25mL的纳米银晶种溶液,诱发银纳米棒的生长。将制备的银纳米棒溶液加入15mL离心管中,以3000转/分钟离心30分钟,弃上清,所得沉淀复溶于超纯水中,制备浓度为1g/mL的银纳米棒溶液。
取500μL上述银纳米棒溶液于1.5mL直型塑料离心管中,加入5mgHS-PEG-COOH,于室温下振荡反应2h。然后以10000转/分钟离心20分钟分离,沉淀物即聚乙二醇修饰的银纳米棒。
取10×PBS8ml,加入2μL Tween-20,制得PBS-Tween溶液。称量20mg NHS、20mg EDC,分别置于两个1.5mL直型塑料离心管中,然后在两管中各加入400μL新配置的PBS-Tween溶液,分别制得NHS、EDC溶液。取200μL NHS、200μL EDC溶液于1.5mL直型塑料离心管中,加入50μL上述制备的聚乙二醇修饰的银纳米棒(浓度:2~20mg/mL)。于室温下混合反应15min。然后以1万转/分钟的速度离心20分钟。沉淀复溶于400μL PBS-Tween溶液后,加入1.0mg RGD环肽,于37℃下振荡反应3h。反应产物即多肽偶联聚乙二醇修饰的银纳米棒。
将上述所得多肽偶联聚乙二醇修饰银纳米棒浓缩至10mg/mL,取100μL于1.5mL直型塑料离心管中,然后加入500μL、500μCi的[125I]NaI溶液,混合反应10min。以10000转/分钟离心20分钟,所得沉淀即由125I标记的RGD环肽偶联聚乙二醇修饰银纳米棒。
实施例5:RGD环肽偶联、碘-125标记的纳米颗粒的肿瘤靶向性
将30只无胸腺裸鼠于背部植入NCI-H1299肺癌细胞(1×106),待肿瘤生长三周,至252±136mm3大小,将小鼠分两组。一组注射RGD小肽偶联、碘-125标记的金纳米颗粒(粒径30纳米),另一组注射无小肽偶联的碘-125标记纳米颗粒。而后观察肿瘤的生长情况,在注射后10天,测量肿瘤大小,然后将小鼠处死,分别取心、肝、脾、肺、肾、小肠、肌肉和肿瘤计算肿瘤内部RGD小肽偶联和无小肽偶联的放射性金纳米颗粒的富集量。富集量以每克组织所含放射性剂量占总注射剂量的百分比计算(%ID/g)。结果表明:对于注射RGD小肽偶联金纳米颗粒组,肿瘤缩减至205±68mm3,肿瘤的生长受到明显抑制。而对注射无多肽偶联的放射性金纳米颗粒组肿瘤则继续生长,大小为238±104mm3。处死小鼠后各个脏器两种放射性纳米颗粒的分布示于图1。从图中可以看到RGD小肽偶联的放射性纳米颗粒在肿瘤部位的集聚明显高于无多肽偶联的金纳米颗粒,在靶向性作用下,RGD小肽偶联的放射性纳米颗粒在肿瘤部位的富集量为10.04±0.29%ID/g,而无多肽偶联的金纳米颗粒在肿瘤部位的富集量为4.45±0.04%ID/g,两者具有统计学上差异(p<0.01).
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解,本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此,凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案,皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒,包括载体、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和核素,
所述载体为金或银纳米颗粒,所述纳米颗粒形状为球形或棒形,球形纳米颗粒直径为1~200纳米,棒形纳米颗粒长度为20~200纳米,纳米棒长径比为4:1;
所述表面修饰分子为聚乙二醇,聚乙二醇分子量为500~50000 Da;
所述肿瘤靶向分子为含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的环肽;
所述核素为碘-125。
2.如权利要求1所述的纳米颗粒,其特征在于,所述聚乙二醇为HS-PEG-COOH、HS-PEG-NHS或HS-PEG-NH2,所述肿瘤靶向分子为c(RGDyK)或c(RGDyE)。
3.一种制备如权利要求1所述的纳米颗粒的方法,步骤包括
1)载体制备
金纳米球制备方法为,将氯金酸用柠檬酸钠还原来制备金纳米球,
银纳米球制备方法为,用乙二醇还原法制备银纳米球,
金或银纳米棒制备方法为,用晶种生长法制备金或银纳米棒;
2)聚乙二醇修饰
将聚乙二醇加入含有步骤1)制得的金或银纳米颗粒的水溶液中,混合、震荡反应,然后洗涤、浓缩得聚乙二醇修饰纳米颗粒;
3)肿瘤靶向分子偶联
通过载体表面修饰的聚乙二醇与肿瘤靶向分子进行偶联;
4)放射性核素标记
将核素碘-125标记于步骤3)所得的纳米颗粒表面。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,
所述步骤2)中金或银纳米颗粒的水溶液的浓度为1mg/mL,反应体系中金或银纳米颗粒与聚乙二醇的质量比为1:1~3,反应时间为2~24小时。
5.如权利要求3所述的方法,其特征在于,
所述步骤3)中肿瘤靶向分子偶联的具体方法为,将EDC溶液和NHS溶液与步骤2)所得聚乙二醇修饰的纳米颗粒水溶液混合反应,洗涤后,加入RGD环肽,混合、震荡反应,洗涤、浓缩后得RGD环肽偶联聚乙二醇修饰的纳米颗粒。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,
所述步骤3)中所述震荡反应温度为37℃,反应时间为3小时。
7.如权利要求5所述的方法,其特征在于,
所述步骤3)中所述EDC溶液和NHS溶液中EDC和NHS的浓度均为5mg/mL,混合反应体系中EDC:NHS:聚乙二醇修饰纳米颗粒:RGD的质量比为10:10:1~10:1~10。
8.如权利要求3所述的方法,其特征在于,
所述步骤4)具体标记发方法为:将步骤3所制得的由聚乙二醇修饰、RGD环肽偶联的纳米颗粒加入[125I]NaI溶液中,混合反应。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于,
所述步骤4)所述混合反应温度为室温,反应时间为2~60分钟。
10.如权利要求8或9所述的方法,其特征在于,
所述步骤4)所述[125I]NaI放射性强度为100~50000μCi。
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