CN103330949A - 用于血池和肿瘤ct造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，包括：将聚乙二醇溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC活化羧基2-5h，然后加入树状大分子溶液，搅拌反应1-4天，透析，冷冻干燥处理，得到聚乙二醇化树状大分子；将聚乙二醇化树状大分子配制成溶液，加入氯金酸，搅拌5-30min，然后加入硼氢化钠溶液，搅拌6-12h，透析，冷冻干燥，即得。本发明原料价格相对低廉，制备过程简单易行，制备的聚乙二醇化低代树状大分子/金纳米颗粒具有优良的稳定性和生物相容性，具有延长的体内血液循环时间，及明显增强的血池和肿瘤CT造影效果，有潜在的医用前景。

Description

用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，本发明的制备过程简单易行，具有扩大规模生产的可能性；制备得到的聚乙二醇化低代树状大分子/金纳米颗粒具有优于传统造影剂碘海醇的血池和肿瘤模型CT造影效果，为新型造影剂的开发打下了良好的实验基础。 
本发明的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，包括： 
（1）将聚乙二醇溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC活化羧基2-5h，然后加入树状大分子溶液，搅拌反应1-4天，透析，冷冻干燥处理，得到聚乙二醇化树状大分子；其中树状大分子和聚乙二醇的摩尔比为1:18；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)加入摩尔量为聚乙二醇末端羧基摩尔数的3-10倍； 
（2）将聚乙二醇化树状大分子配制成溶液，加入氯金酸，搅拌5-30min，然后加入硼氢化钠溶液，搅拌6-12h，透析，冷冻干燥，即得聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒，其中氯金酸和树状大分子的摩尔比为8:1，硼氢化钠和氯金酸中金的摩尔比为2-6:1。 
所述步骤（1）中聚乙二醇，MW=2000，线性聚合物，两末端分别为甲氧基和羧基。 
所述步骤（1）中聚乙二醇溶液的浓度为10-20mg/mL。 
所述步骤（1）中聚酰胺-胺树状大分子溶液的浓度为20-40mg/mL。 
所述步骤（1）中树状大分子为第二代聚酰胺-胺树状大分子。 
所述步骤（2）中聚乙二醇化树状大分子溶液的浓度为0.5-4.0mg/mL。 
所述步骤（2）中氯金酸的浓度为30mg/mL。 
所述步骤（1）和（2）中反应体系为水相。 
所述步骤（1）和（2）中透析为在蒸馏水中透析6-9次。 
所述步骤（2）所得的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒为CT造影剂，应用于小鼠血池和肿瘤模型的CT造影。 
该方法中，通过化学还原法制备得到的金纳米颗粒具有良好的稳定性，以及体内、体外CT造影效果。配制活性元素（金、碘）摩尔浓度为0.12mol/L的样品，以碘海醇作为对照，进行体内CT造影性能评价。 
本专利采用氨基末端的第二代聚酰胺-胺（PAMAM）树状大分子为核心，表面修饰具有良好生物相容性的聚乙二醇。随后，以聚乙二醇化树状大分子为模板，制备金纳米颗粒，研究其对金纳米颗粒的稳定作用以及探索所得纳米颗粒的生物医学应用。 
金属纳米颗粒的制备方法多种多样，其中最常采用的是化学还原法。本专利中使用的即为化学还原法，以硼氢化钠为还原剂。整个制备过程简单易行，具有很强的可操作性。 
使用NMR（核磁共振）、UV-Vis（紫外可见光谱）、TEM（透射电子显微镜）、CT机表征本发明获得的聚乙二醇化低代树状大分子/金纳米颗粒的结果分别如下： 
（1）NMR测试结果 
NMR图谱表明树状大分子表面基团的类型以及数量。参照说明书附图1。附图1b中出现的3.5ppm左右的化学位移峰为聚乙二醇中亚甲基的特征峰。由此可证明树状大分子表面的氨基已修饰上了约10个聚乙二醇。附图1b和1c没有明显的区别。这表明金的加入，没有对其表面基团产生显著的影响。 
（2）UV-Vis测试结果 
UV-Vis测试结果表明：本发明中制备得到的纳米颗粒在524nm处出现了明显的吸收峰。参照说明书附图2。这是金纳米颗粒的表面等离子体共振（SPR）峰，表明本发明中成功制备得到了金纳米颗粒。所得纳米颗粒在不同pH（5-8）和温度（4-50℃）条件下具有良好的稳定性。参照说明书附图3。 
（3）TEM测试结果 
TEM测试结果显示了金纳米颗粒的尺寸及尺寸分布。参照说明书附图4。所得金纳米颗粒的平均尺寸为2.8nm，具有良好的均一度。 
（4）细胞毒性试验结果 
细胞毒性试验结果表明在200-3000nM范围内，聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒显示优良的细胞相容性，没有表现出显著的细胞毒性。参照说明书附图5。 
（5）体外X-射线衰减性能测试结果 
体外X-射线衰减性能测试结果表明，聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒表现出优于传统造影剂碘海醇的X-射线衰减系数。参照说明书附图6。 
（6）体内CT造影测试结果 
体内CT造影测试结果表明，聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒与传统造影剂碘海醇相比，表现出延长的血液循环时间，缓慢通过膀胱代谢。心脏和膀胱部位具有明显的造影效果。相比之下，碘海醇15min左右即被迅速代谢。参见说明书附图7、图8，以及图9。 
小鼠肿瘤模型CT造影实验表明，通过腹腔和静脉两种注射方式，均可实现KB肿瘤模型肿瘤区域CT值的显著提高。相比之下，静脉注射的增强效果更为明显。参见说明书附图10和图11。 
以第二代聚酰胺-胺树状大分子为核心，表面修饰聚乙二醇，通过化学还原法制备具有血 池和肿瘤CT造影功能的聚乙二醇化低代树状大分子/金纳米颗粒，本发明涉及了两个基本原理： 
（1）以第二代聚酰胺-胺树状大分子为核心，其表面修饰的聚乙二醇可以增大其分子内部空间，用以包裹金纳米颗粒。 
（2）表面修饰的聚乙二醇可延长纳米颗粒的体内循环时间和提高其生物相容性。 
有益效果
（1）本发明的制备过程简单易行，具有扩大规模生产的可能性； 
（2）本发明方法制备的金纳米颗粒具有良好的稳定性和生物相容性； 
（3）本发明制备得到的聚乙二醇化低代树状大分子/金纳米颗粒具有优于传统造影剂碘海醇的血池和肿瘤模型CT造影效果，为新型造影剂的开发打下了良好的实验基础。 
附图说明
图1为第2代树状大分子（a）、聚乙二醇化修饰的第2代树状大分子（b），以及本发明制备 
的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒（c）的NMR谱图； 
图2为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的UV-Vis谱图； 
图3为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒在不同pH（5-8）（a）和温度（4-50℃）（b）条件下的UV-Vis图谱； 
图4为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的TEM图片，以及相应的尺寸分布图； 
图5为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的细胞毒性试验结果； 
图6为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒与碘海醇的体外X-射线衰减系数比较； 
图7为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒（a）和碘海醇（b）尾静脉注射后对小鼠心脏造影效果； 
图8为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒（a）和碘海醇（b）尾静脉注射后对小鼠膀胱造影效果； 
图9为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒和碘海醇尾静脉注射后，小鼠心脏及膀胱CT值比较； 
图10为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒腹腔（a）和尾静脉（b）注射后对小鼠肿瘤模型造影效果； 
图11为本发明制备的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒和碘海醇腹腔和尾静脉注射后，小鼠肿瘤区域CT值比较。 
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 
实施例1 
取聚乙二醇（线性聚合物，MW=2000，两末端分别为甲氧基和羧基）229.28mg溶于15mL蒸馏水中。随后，边搅拌边加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）水溶液1.036mL（63.66mg/mL）。室温反应3h。活化后，加入第二代聚酰胺-胺树状大分子（G2.NH2）水溶液0.598mL（34.67mg/mL），室温搅拌反应3d。反应结束后，对所得溶液进行透析，蒸馏水（6次，2L/次）。然后进行冷冻干燥处理得到聚乙二醇化的树状大分子，-20℃保存。NMR测试结果表明：谱图中出现在3.5ppm的化学位移峰为聚乙二醇中亚甲基的特征峰。由积分面积计算可得，树状大分子表面修饰了约10个聚乙二醇分子（附图1）。 
实施例2 
取聚乙二醇化树状大分子（G2.NH2-mPEG）70.79mg，溶于30mL蒸馏水中。随后，边搅拌边加入氯金酸水溶液0.334mL（30mg/mL）。磁力搅拌20min后，加入硼氢化钠溶液0.277mL（10mg/mL），室温反应10h。反应结束后，对所得溶液进行透析，蒸馏水（6次，2L/次）。然后进行冷冻干燥处理，得到聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒，-20℃保存。 
NMR测试结果表明：加金前后，核磁图谱没有明显的变化（附图1）。UV-Vis测试结果表明：谱图中出现的吸收峰位于524nm（附图2）。这表明体系中成功制备了金纳米颗粒。TEM测试结果表明：制备得到的金纳米颗粒的尺寸分布为2.8±0.6nm（附图4）。所得纳米颗粒具有良好的单分散性，未出现团聚现象。 
实施例3 
取制备得到的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒，配制为0.5mg/mL的水溶液。之后，以0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值（5.0、6.0、7.0、8.0）。室温放置20min后，进行紫外测试。 
该产品在不同pH（5-8）和温度（4-50℃）条件下的紫外图谱没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性（附图3）。 
实施例4 
取制备得到的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒5.41mg，用无菌PBS缓冲液配置成 60000nM的母液。之后梯度稀释为2000，5000，10000，20000，30000nM的样品溶液。取培养好的KB细胞种于96孔板中，按照1万细胞/孔的密度接种，每孔体积200μL。培养过夜后，加入上述各稀释梯度的样品，与细胞共培养24h。每个梯度用培养液稀释10倍，即每孔终浓度分别为200，500，1000，2000，3000nM。每个梯度做5个平行孔，以PBS缓冲液作为空白对照。随后用MTT法检测细胞活力。每孔加MTT溶液（5mg/mL）20μL，37℃孵化4h。之后除去孔中液体，加入二甲亚砜溶液200μL。摇床混匀20min。之后用酶标仪检测570nm处吸光度值。 
MTT测试结果显示，聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒在此范围内不显示出细胞毒性，表现出良好的细胞相容性（附图5）。 
实施例5 
取制备得到的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒，以蒸馏水为溶剂，配制金浓度为0.12M的母液。之后梯度稀释出0.06，0.04，0.02，0.01和0.005M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，以蒸馏水稀释出相应碘浓度的样品。之后，对这两组材料进行CT成像测试。CT成像测试结果显示，在试验浓度范围内，聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒表现出优于碘海醇的X-射线衰减系数（附图6）。 
实施例6 
取制备得到的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒275mg，分散于无菌PBS缓冲液中，制备得到金浓度为0.12M的溶液。取小鼠一只（约25g），尾静脉注射造影剂0.06mL，进行活体CT成像实验。以碘海醇为对照，注射碘的剂量与金一致。 
活体CT成像实验结果如图7、图8以及图9所示。聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒在注射后，小鼠心脏CT值在30min内均维持在较高的范围，膀胱CT值缓慢升高。相比之下，碘海醇在注射后，3min时小鼠心脏CT值达到最高，随后逐渐降低。膀胱CT值15min达到最高，并一直维持在较高的水平，直到90min。这表明该纳米颗粒具有较长的血液循环时间。而碘海醇的血液循环时间短，极易被代谢进入膀胱。 
实施例7 
取裸鼠两只，建立KB肿瘤模型。对裸鼠腋下接种培养好的KB细胞（一种口腔表皮样癌细胞），每只接种约500万个KB细胞。三周后，肿瘤可见，体积约1.2cm3。 
取制备得到的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒245mg，分散于无菌PBS缓冲液中，制备得到金浓度为0.12M的溶液。取饲养好的肿瘤模型小鼠两只（约25g），分别腹腔和尾静脉注射造影剂0.06mL，进行肿瘤模型CT成像实验。 
活体CT成像实验结果如图10和图11所示。聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒在腹腔 和尾静脉注射后，均能使肿瘤区域CT值得到显著的提高。相比之下，尾静脉注射后，肿瘤区域的CT值升高更为明显。90min时，腹腔注射组的CT值略有降低，而静脉注射组的一直保持升高趋势。这再次表明该纳米颗粒具有较长的血液循环时间，表现出优良的肿瘤模型CT造影效果。 

Claims (10)

1.一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，包括：
（1）将聚乙二醇溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC活化羧基2-5h，然后加入树状大分子溶液，搅拌反应1-4天，透析，冷冻干燥处理，得到聚乙二醇化树状大分子；其中树状大分子和聚乙二醇的摩尔比为1:18；EDC加入摩尔量为聚乙二醇末端羧基摩尔数的3-10倍；
（2）将聚乙二醇化树状大分子配制成溶液，加入氯金酸，搅拌5-30min，然后加入硼氢化钠溶液，搅拌6-12h，透析，冷冻干燥，即得聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒，其中氯金酸和树状大分子的摩尔比为8:1，硼氢化钠和氯金酸中金的摩尔比为2-6:1。
2.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中聚乙二醇，MW=2000。
3.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中聚乙二醇溶液的浓度为10-20mg/mL。
4.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中聚酰胺-胺树状大分子溶液的浓度为20-40mg/mL。
5.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中树状大分子为第二代聚酰胺-胺树状大分子。
6.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中聚乙二醇化树状大分子溶液的浓度为0.5-4.0mg/mL。
7.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中氯金酸的浓度为30mg/mL。
8.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）和（2）中反应体系为水相。
9.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）和（2）中透析为在蒸馏水中透析6-9次。
10.根据权利要求1所述的一种用于血池和肿瘤CT造影的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）所得的聚乙二醇化树状大分子/金纳米颗粒为CT造影剂，应用于小鼠血池和肿瘤模型的CT造影。
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