CN103319374A

CN103319374A - 一种(s)-卡巴拉汀的不对称合成方法

Info

Publication number: CN103319374A
Application number: CN2013102284639A
Authority: CN
Inventors: 张海军; 吴晓明; 周平
Original assignee: WUXI BIORTUS BIOSCIENCES Co Ltd
Current assignee: Wuxi Baiaode Biological Science Co ltd
Priority date: 2013-06-09
Filing date: 2013-06-09
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2033-06-09
Also published as: CN103319374B

Abstract

本发明公开了一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，该方法将间羟基苯甲醛与R-叔丁基亚磺酰胺反应生成(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺，再与甲基溴化镁发生加成反应，再依次经水解，Eschweiler-Clarke反应合成中间体(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺，再与甲乙氨基甲酰氯进行酯化，得到(S)-卡巴拉汀。本发明反应步骤少，反应收率达21.7％，远高于外消旋拆分法的产率，同时该路线避免使用剧毒和强腐蚀性的试剂，易于操作，对环境友好，适合工业化生产。

Description

一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法

技术领域

本发明属于手性药物合成技术领域，特别涉及合成光学纯(S)-卡巴拉汀的方法，具体是指一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法。

背景技术

从2000年起，我国于日本和部分欧洲国家之后将步入老龄化社会。随着老年人口的增加，老年性痴呆症发病率将相对增高。据权威机构预计，届时中国将有600万以上的老年性痴呆症病人。同时世界卫生组织已将老年性痴呆症列为21世纪5大类疾病之一。

卡巴拉汀(Rivastigmine)是由瑞士Novartis公司研制的中枢选择性乙酰胆碱酯抑制剂，1997年首次在瑞士上市，临床用于治疗老年性痴呆，本品口服后可迅速透过血脑屏障到达中枢神经系统，提高靶组织中的乙酰胆碱水平，改善患者的记忆，认知和行为能力。该药的主要临床应用在于治疗轻、中度老年性痴呆，即可疑老年性痴呆或老年性痴呆症。改善患者的主要认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及痴呆病情严重程度。同时该药是胆碱酯酶抑制剂类药物中，唯一可以用于帕金森性痴呆的品种。

卡巴拉汀的化学名为N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，由于其是含有一个手性碳的化合物，具有(R)-和(S)-两种对映异构体，而(S)-卡巴拉汀是其活性成分。对于卡巴拉汀的合成，难点在于通过经济简便低毒的方法获得高光学纯度的产物。目前文献报道的合成方法主要有两类：

第一类：拆分法

直接拆分卡巴拉汀消旋体，得S构型的卡巴拉汀(WO2005061446，GB2203040，US5602176)。

拆分消旋胺或醇中间体，获得关键的手性胺或手性醇中间体，再通过后续转化得到S构型的卡巴拉汀产物。如：消旋3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚拆分法(CN101580482，US20060122417，WO2008020452)，消旋N-甲基-N-乙基氨基甲酸-3-(1-甲氨基乙基)苯基酯拆分法(CN101016257)消旋N-甲基间羟基苯基乙基胺或N-甲基间甲氧基苯基乙基胺拆分法(WO2007014973)等。

上述这类外消旋拆分法所用试剂相对比较便宜，但只有一半的消旋体能被利用，另外一半构型被浪费，成本高、废物量大。

第二类：不对称合成法

在钛酸四异丙酯催化下，3-乙酰氧基苯乙酮与(S)-α-苯基乙基缩合生成亚胺，亚胺在手性胺的诱导下可进行高选择性不对称诱导还原，脱除诱导基团即可得S构型的3-乙酰氧基苯基乙基胺的中间体，在此基础上合成卡巴拉汀(CN101481335，CN101481333)。

由Ellman在1997年发明的手性叔丁基亚磺酰胺合成手性胺基的反应具有很高的手性诱导性，同时叔丁基亚磺酰基在酸性条件下很易除去。在专利CN101134738中，陈卫民等化学家采用了手性叔丁基亚磺酰胺成功地合成了卡巴拉汀。但是，陈为民等化学家的方法中第一步首先甲基保护了酚羟基。甲基保护反应所用硫酸二甲酯具有很强的毒性，同时KOH可使醛基产生歧化反应。专利的第六步脱甲基化采用的BBr₃是腐蚀性很强的化学药品。

上述这类不对称合成工艺都存在着一些问题，如：原料价格昂贵、条件苛刻、使用剧毒和强腐蚀性试剂，难以实现工业化等。

因此，发展合成卡巴拉汀药物的经济实用、环境友好的新方法很有必要。我们提出了以下工艺改进的提案。

发明内容

本发明以间羟基苯甲醛为起始原料，R-叔丁基亚磺酰胺为导向试剂进行不对称合成，生成(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺再与中间体甲乙氨基甲酰氯进行酯化，最终合成(S)-卡巴拉汀。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：

(1)以间羟基苯甲醛(化合物1)为起始原料，与R-叔丁基亚磺酰胺反应生成(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(化合物2)；

(2)使(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺与甲基格氏试剂发生加成反应，生成具有光学活性的(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物3)；

(3)使(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(化合物3)依次经水解，与甲醛进行Eschweiler-Clarke反应合成中间体(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物5)；

(4)使(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物5)与甲乙氨基甲酰氯进行酯化，得到N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(即(S)-卡巴拉汀(化合物6))。

上述方法的具体合成路线可以如下：

在上述方法中，步骤(1)的反应中，优选间羟基苯甲醛(1)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1∶1～2∶1；该步骤的反应可以在无水硫酸铜、无水硫酸镁、无水碳酸钾等脱水剂存在下进行，优选叔丁基亚磺酰胺与上述脱水剂的摩尔比为1∶2～1∶6。

在上述方法中，优选步骤(2)中，在-60～-80℃下将甲基溴化镁加入到(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)的四氢呋喃溶液中。其中优选所述(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)与甲基溴化镁格氏试剂的摩尔比为1∶1～1∶10。

在上述步骤(2)中，优选使用的四氢呋喃为新蒸的四氢呋喃。

在上述方法中，优选在步骤(3)中，优选化合物3的水解反应中使用盐酸、稀硫酸、稀磷酸等无机酸。优选所述(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)与上述无机酸的摩尔比为1∶1～1∶5。

在上述步骤(3)中，优选Eschweiler-Clarke反应中，使(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)与甲酸和甲醛在密闭反应体系中反应，在该反应中，优选所述(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)∶甲酸∶甲醛的摩尔比为1∶5∶10～1∶100∶500。

在上述步骤(4)中，优选反应在无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱存在下进行，当使用无水碳酸钾时，优选(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)∶甲乙氨基甲酰氯∶上述无机碱的摩尔比为1∶1∶2～1∶2∶5。

在本发明的上述方法中，各步骤都可以在适宜的溶剂中进行，这种溶剂可以由本领域技术人员根据反应原料的溶解性以及反应的剧烈程度等工艺参数选择，例如，在步骤(1)中，可以使用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等溶剂，在步骤(2)中可以使用四氢呋喃、甲基四氢呋喃等溶剂，在步骤(3)的第一步骤中，可以使用甲醇、乙醇，异丙醇等溶剂，在步骤(4)中可以使用丙酮、丁酮，四氢呋喃等溶剂。当然，如果反应试剂之间彼此互溶或者可以发生反应，反应也可以在无溶剂存在下进行。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：

(1)(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)的合成

在氮气保护下，将间羟基苯甲醛(1)和R-叔丁基亚磺酰胺溶于二氯甲烷中，所述间羟基苯甲醛(1)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1∶1～2∶1；再加入无水硫酸铜，所述叔丁基亚磺酰胺与无水硫酸铜的摩尔比为1∶2～1∶6，室温搅拌反应24～50h；得(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)；

(2)(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)的合成

氮气保护下，将甲基溴化镁在滴加到(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)的四氢呋喃溶液中，所述(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)与甲基溴化镁格氏试剂的摩尔比为1∶1～1∶10，进行反应，得(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)；

(3a)(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)的合成

将盐酸加到(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)的甲醇溶液中，所述(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)与盐酸的摩尔比为1∶1～1∶5；室温搅拌反应1～5h，得(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)；

(3b)(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的合成

在(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)中加入甲酸和甲醛，密闭反应体系，所述(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)∶甲酸∶甲醛的摩尔比为1∶5∶10～1∶100∶500，进行反应，得(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)；

(4)N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀的合成

(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的丙酮溶液中加入甲乙氨基甲酰氯和无水碳酸钾，所述(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)∶甲乙氨基甲酰氯∶无水碳酸钾的摩尔比为1∶1∶2～1∶2∶5，在搅拌下进行反应，得N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀(6)。

在上述步骤(1)中，优选在反应后，通过过滤、减压浓缩和柱层析对产品进行后处理。

在上述步骤(2)中，优选通过以下方法对产品进行后处理：将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，柱层析，得(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)。

在上述步骤(3a)中，优选通过以下方法对产品进行后处理：减压浓缩，加盐酸，用二氯甲烷洗3次，合并有机相，用盐酸溶液萃取，合并水相，用氨水调pH至8～11，用二氯甲烷和异丙醇萃取后合并有机相，干燥，减压浓缩，得(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)。

在上述步骤(3b)中，优选通过以下方法对产品进行后处理：停止反应后，将反应液冷却至室温；加入盐酸溶液并搅拌，用二氯甲烷洗3次，合并有机相，有机相再用盐酸溶液萃取，合并水相；用氨水调pH至8～11，用二氯甲烷和异丙醇萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，得(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)。

在上述步骤(4)中，优选通过以下方法对产品进行后处理：向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩，得N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯。

在最优选的实施方案中，所述(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：

(1)(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)的合成

在氮气保护下，将间羟基苯甲醛(1)和R-叔丁基亚磺酰胺溶于二氯甲烷中，再加入无水硫酸铜，所述叔丁基亚磺酰胺与无水硫酸铜的摩尔比为1∶2～1∶6，室温搅拌反应24～50h；然后过滤，水泵减压旋干，柱层析，得(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)；所述间羟基苯甲醛(1)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1∶1～2∶1；

(2)(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)的合成

氮气保护下，将甲基溴化镁在-60～-80℃搅拌下滴加到(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)的四氢呋喃溶液中，并继续搅拌反应3～6h，然后使其自然升至室温，搅拌反应12～20h；然后反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥，水泵减压旋干，柱层析，得(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)；所述(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)与甲基溴化镁格氏试剂的摩尔比为1∶1～1∶10；

(3a)(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)的合成

将盐酸加到(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)的甲醇溶液中，所述(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)与盐酸的摩尔比为1∶1～1∶5；室温搅拌反应1～5h；减压浓缩，加盐酸，用二氯甲烷洗3次，合并有机相，用盐酸溶液萃取，合并水相，用氨水调pH至8～11，用二氯甲烷和异丙醇萃取后合并有机相，干燥，水泵减压旋干，得(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)；

(3b)(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的合成

在(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)中加入甲酸和甲醛，密闭反应体系，室温搅拌反应0.5～2h，然后油浴80℃反应5～30h；停止反应，冷却至室温；加入盐酸溶液并搅拌，用二氯甲烷洗3次，合并有机相，有机相再用盐酸溶液萃取，合并水相；用氨水调pH至8～11，用二氯甲烷和异丙醇萃取，合并有机相，干燥，水泵减压旋干，得(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)；所述(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)∶甲酸∶甲醛的摩尔比为1∶5∶10～1∶100∶500；

(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的丙酮溶液中加入甲乙氨基甲酰氯和无水碳酸钾，所述(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)∶甲乙氨基甲酰氯∶无水碳酸钾的摩尔比为1∶1∶2～1∶2∶5，室温搅拌反应10～60h；然后加入水，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，干燥，水泵减压旋干，得N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀(6)。

本发明与现有技术相比，具有如下优势：

本发明采用不对称合成方法，反应步骤少，每一步反应收率都较高。

卡巴拉汀整个路线收率达21.7％，远远高于外消旋拆分法路线产率(6.23％)，相对来说降低了成本，减少了浪费

避免使用剧毒和强腐蚀性试剂，反应条件温和，操作简单，安全，对环境友好，易于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

试剂中所用的溶剂和试剂来源：南京康满林化工实业有限公司(间羟基苯甲醛、R-叔丁基亚磺酰胺、甲基溴化镁、甲乙氨基甲酰氯)，上海润捷化学试剂有限公司(无水硫酸铜)，扬州沪宝化学试剂有限公司(甲醛溶液、甲酸)，阿拉丁试剂(无水硫酸镁)，江苏强盛功能化学股份有限公司(常规溶剂)；质谱在安捷伦6120液质联用质谱仪上完成；核磁共振在布鲁克400M核磁共振仪上完成。

实施例1：

(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基磺酰胺(2)的合成

在氮气保护下，将间羟基苯甲醛(1)(98％，29.31g，0.24mol，1eq)和R-叔丁基亚磺酰胺(99.7％，29.01g，0.24mol，1eq)溶于二氯甲烷(AR，2L)中，再加入无水硫酸铜(AR，153.23g，0.96mol，4eq)，25℃搅拌反应24～50h；然后布氏漏斗抽滤，水泵减压旋干，柱层析。得白色固体(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)；(27.6g，收率51％)。1HNMR(DMSO-D6)δ1.18(s，9H，CH3)，7.00(m，1H，ArH)，7.32(d，1H，ArH)，7.35(d，2H，ArH)8.45(s，1H，CH)，9.81(s，1H，OH)；MS，m/z226.2(M+H⁺)。回收间羟基苯甲醛12.5g，R-叔丁基亚磺酰胺11.2g

(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)的合成

氮气保护下，(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)(14.87g，0.066mol，1eq)悬浮于干燥四氢呋喃(AR，150mL)中。在-60℃下，搅拌滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1mol/L，600mL，0.6mol，9eq)。滴加完毕后保持-60℃反应5h，自然升至室温25℃，继续反应15h。向反应液中加入1L水，用乙酸乙酯萃取(400mL×4)，合并有机相，用饱和食盐水水洗(300mL×2)，无水硫酸镁干燥，水泵减压蒸馏得白色固体，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得白色固体(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)(8.75g)，重结晶，母液水泵减压旋干后再进行柱层析，得(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺3.30g，合计收率75.8％。1HNMR(MeOD)δ1.11(s，9H，CH3)，1.36(d，3H，CH3)，4.27(m，1H，CH)，5.52(d，1H，OH)，6.62(dd，1H，ArH)，6.79(q，2H，ArH)，7.10(t，1H，ArH)，9.31(s，1H，NH)；MS，m/z242.2(M+H⁺)，483.3(2M+H⁺)

(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)的合成

25℃室温下，将(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)(6.0g，25mmol，1eq)溶于无水甲醇(AR，200mL)中，氮气保护下，滴加浓盐酸(36％AR，10mL，125mmol，5eq)，搅拌5h，停止反应。将反应液水泵减压浓缩成油状物，加入40mL浓盐酸，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，用浓盐酸萃取(10mL×3)，合并水相，氨水{AR)调节pH至9，用二氯甲烷∶异丙醇＝5∶1的有机相萃取(50mL×8)，有机相无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，得白色固体(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)(3.3g，粗产率96.4％)。1HNMR(MeOD)δ1.38(d，3H，CH3)，3.97(q，1H，CH)，6.66(dd，1H，ArH)，6.79(t，1H，ArH)，6.82(d，1H，ArH)，7.14(t，1H，ArH)；MS，m/z138.2(M+H⁺)。

(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的合成

氮气保护下，将(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)溶于甲醛溶液(37％AR，130mL，1.5mol，60eq)中，加入甲酸(98％AR，25mL，625mmol，25eq)，密闭反应体系，25℃室温搅拌2h。再80℃回流20h，停止反应。向反应液中加入80mL盐酸，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，用浓盐酸萃取(20mL×3)，合并水相，氨水调节pH至9，用二氯甲烷∶异丙醇＝5∶1的有机相萃取(90mL×7)，有机相无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，柱层析，得黄色固体(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)(3.72g，两步合计产率75％)。1HNMR(DMSO-D6)δ1.22(d，3H，CH3)，2.08(s，6H，CH3)，3.12(q，1H，CH)，6.61(t，1H，ArH)，6.69(d，2H，ArH)，7.08(t，1H，ArH)，9.24(s，1H，OH)；MS，m/z166.2(M+H⁺)。

N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀(6)的合成

((S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)(3.20g，19.4mmol，1eq)，无水碳酸钾(AR，8.04g，58.2mmol，3eq)和纯水(0.035mL，1.94mmol，0.1eq)溶于丙酮(AR，150mL)中，在0℃下，滴加甲乙胺基甲酰氯(99.4％，4.70mL，38.8mmol，2eq)，滴加完毕后升至室温25℃，搅拌反应60h，停止反应。反应液9孔抽滤漏斗抽滤，水泵减压蒸馏成油状物，加入50mL纯水，用二氯甲烷萃取(15mL×5)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，水泵减压旋干，柱层析，得黄色油状物N-乙基-N-甲基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯，即(S)-卡巴拉汀(6)(4.60g，产率：75％)。1HNMR(CDC13)δ1.23(m，3H，CCH3)，1.38(d，3H，CCH3)，2.22(s，6H，CH3)，3.04(d，3H，，NCH3)，3.27(q，1H，CH)，3.46(m，2H，CH2)，7.02(d，1H，ArH)，7.08(s，1H，ArH)，7.13(d，1H，ArH)，7.30(t，1H，ArH)；MS，m/z251.4(M+H⁺)。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)的反应中，间羟基苯甲醛(1)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1∶1～2∶1。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，步骤(1)的反应在脱水剂存在下进行。

4.根据权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，步骤(2)中使用的甲基格式试剂为甲基溴化镁。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)与甲基溴化镁格氏试剂的摩尔比为1∶1～1∶10。

6.根据权利要求1～5任一项的方法，其特征在于，在步骤(3)中，化合物3的水解反应中使用无机酸。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸、稀硫酸和/或稀磷酸。

8.根据权利要求1～7任一项的方法，其特征在于，在步骤(3)的Eschweiler-Clarke反应中，使(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)与甲酸和甲醛在密闭反应体系中反应。

9.根据权利要求1～8任一项的方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应在无机碱存在下进行。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述无机碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠和/或碳酸氢钠。

11.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)(R，E)-3-羟基-苯亚甲基叔丁基亚磺酰胺(2)的合成

(2)(R)-N-((S)-1-(3-羟基苯基)乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺(3)的合成

(3a)(S)-1-(3-羟基)苯基乙胺(4)的合成

(3b)(S)-1-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5)的合成