CN103304638A - 具有抗肿瘤活性的pd-l1亲和肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽P1，是利用噬菌体展示肽库筛选得到的多肽，其氨基酸序列为：FPNWSLRPMNQM；分子量为1520.7。本发明的优点在于首次利用噬菌体展示肽库筛选技术，高通量的筛选出了针对PD-L1靶点的具有抗肿瘤活性的亲和肽P1，通过昆明小鼠的体内荷瘤实验，证明了本发明亲和肽P1具有很好的抗肿瘤活性，能诱导小鼠体内肿瘤细胞凋亡，对肿瘤细胞具有极大的杀伤能力。本发明将为基于PD-L1的药物研究和开发提供新的思路和理论基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种活性肽，尤其是涉及一种具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽，本发明还涉及该肽的应用。
背景技术
近年来，随着临床诊断、手术治疗、化疗和放疗等水平的不断提高，使得一部分肿瘤患者得到了早发现、早治疗，并且获得了较好的预后。但是，寻找新的治疗手段和治疗药物一直是全球范围内的研究热点。与传统的治疗方法相比，肿瘤免疫治疗能够激活或者诱导肿瘤患者建立起对肿瘤抗原的特异性免疫应答，清除原发的肿瘤细胞，并且建立免疫记忆，阻止肿瘤的复发和转移。在肿瘤免疫治疗的过程中，CD8 + 细胞毒 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）是抗肿瘤免疫治疗的主要效应细胞，CD8+ CTL 需要通过 MHCI 类分子介导的细胞免疫应答过程而被激活。肿瘤抗原等内源性抗原被树突状细胞（DC） 等抗原提呈细胞（APC）加工处理后以 MHC/表位复合物的形式提呈至 APC 的表面，该复合物能被 T 细胞表面的T 细胞受体（TCR）识别，从而形成了激活 T 细胞的第一信号；与此同时，T 细胞和 APC 表面表达的多对共刺激分子相互作用产生了 T 细胞活化的第二信号。根据产生的效应不同，可将共刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。在正性共刺激分子中，最重要的是 CD28 和 ICOS 等分子；在负性共刺激分子中，最重要的是 CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CD152）和 PD-1（programmed death 1，CD279）等分子。在肿瘤免疫治疗过程中，负性共刺激分子主要介导免疫耐受和逃逸，而前人在肿瘤免疫治疗过程中遇到的最大挑战就是由于肿瘤免疫耐受和逃逸所导致的疗效不佳。因此，探讨通过抑制负性共刺激分子所介导的信号通路以打破机体已经建立的对肿瘤细胞的免疫耐受具有重要的理论意义和应用价值。PD-1 和它的配体 PD-L1 是 T 细胞活化过程中一对重要的负性共刺激分子，在诱导 T 细胞无能和免疫耐受维持方面起着非常重要的作用，并介导了肿瘤免疫耐受和逃逸。
发明内容
本发明的目的在于利用PD-L1作为抗肿瘤靶点，提供一种具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽，本发明还涉及该亲和肽在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案：
本发明所述的具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽P1，是利用噬菌体展示肽库筛选得到的多肽，其氨基酸序列为：Phe-Pro-Asn-Trp-Ser-Leu-Arg-Pro-Met-Asn-Gln-Met；分子量为1520.7。
本发明所述的具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽可用来制备抗肿瘤药物，如可用来制备抗黑色素瘤（B16）和肝癌（H22）的药物。其制备方法是以该亲和肽P1作为活性成分，加上制药学上可接受的载体或/和添加剂，按常规方法制备成抗肿瘤药物制剂即可。
本发明的优点在于首次利用噬菌体展示肽库筛选技术，高通量的筛选出了针对 PD-L1靶点的具有抗肿瘤活性的亲和肽P1，通过小鼠体内荷瘤实验，证明了本发明亲和肽P1具有较好的抗肿瘤活性，能诱导小鼠体内肿瘤细胞凋亡，对肿瘤细胞具有极大的杀伤能力。本发明将为基于PD-L1 的药物研究和开发提供新的思路和理论基础。
附图说明
图1是ELISA鉴定P1噬菌体单克隆与PD-L1的亲和力结果图。
图2是P1肽质谱鉴定图。
图3是P1肽对荷H22瘤小鼠体重变化的影响结果图。
图4的P1肽对荷B16瘤小鼠体重变化的影响结果图。
图5的P1肽对荷H22瘤小鼠瘤体积变化的影响结果图。
图6的P1肽对荷B16瘤小鼠瘤体积变化的影响结果图。
图7是荷H22瘤小鼠移植瘤的瘤重图。
图8是荷B16瘤小鼠移植瘤的瘤重图。
具体实施方式
本发明所述的具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽P1，是基于噬菌体展示肽库技术筛选得到的多肽，该多肽P1的氨基酸序列为：Phe-Pro-Asn-Trp-Ser-Leu-Arg-Pro-Met-Asn-Gln-Met；分子量为1520.7。
本发明所涉及的实验方法和结果如下：
1、ELISA鉴定P1噬菌体单克隆与PD-L1的亲和力
采用固相筛选法进行噬菌体展示12肽库的筛选工作。经过5轮的筛选后，与靶蛋白PD-L1胞外段有亲和力的噬菌体单克隆逐轮得到富集，回收率提高了约1000倍。再分别从第4、5轮筛选的平皿上随机挑取50个单克隆噬菌体蓝斑，ELISA鉴定其亲和力。其中有17个呈明显的阳性反应，阳性率为34%。提取阳性噬菌体单克隆DNA进行DNA测序分析，推导出其编码的氨基酸序列，进行氨基酸序列比对和分析，共得到11条多肽。其中P1肽出现次数最多，可认为P1肽是筛选噬菌体展示12肽库获得的一致氨基酸序列。通过ELISA实验检测到的特异性的噬菌体单克隆与靶蛋白的亲和力结果见图1，其与靶分子的亲和力较阴性对照高出8.7倍左右，由此可知P1肽是筛选得到的阳性肽。
2、本发明亲和肽P1采用Fomc固相多肽合成法进行合成：
选用Wang树脂与待合成肽C端的第一个Fmoc-氨基酸羧基以共价键形式连接，再以该氨基酸的N端作为该条多肽合成的起点，并让其与下一个氨基酸的羧基端发生脱水缩合反应，形成肽键。然后，将N端的Fmoc-氨基酸的保护基进行脱保护，再让第二个氨基酸的N端与后面的氨基酸的羧基反应，如此不断重复这一过程直至多肽合成完毕。最后再将合成的多肽从树脂上切割下来，经过乙醚沉淀与洗涤，得到此肽。通过质谱分析鉴定，合成肽的分子量与它们的理论分子量相符合，-20℃冻存备用；
通过树脂与目的多肽的第一位带保护基的氨基酸在一定条件下进行缩合，随后脱掉保护基，加入第二个氨基酸进行缩合。重复以上步骤，直到加入最后一个氨基酸，脱掉其保护基后，利用切割试剂把多肽从树脂上切下。经过脱盐处理，RP-HPLC分析纯化，其纯度大于95%，得到本发明的PD-L1亲和肽。ESI-MS质谱分析并证实其分子量符合理论值。本发明的P1肽序列及分子量见表1，表2为氨基酸缩写一览表。P1肽的质谱鉴定结果见图2。
表1 多肽序列及其分子量
表2 氨基酸缩写一览表
| A | Alanine | 丙氨酸 |
| E | Glutamic acid | 谷氨酸 |
| F | Phenylalanine | 苯丙氨酸 |
| G | Glycine | 甘氨酸 |
| H | Histidine | 组氨酸 |
| I | Isoleucine | 异亮氨酸 |
| K | Lysine | 赖氨酸 |
| L | Leucine | 亮氨酸 |
| Q | Glutamine | 谷氨酰氨 |
| R | Arginine | 精氨酸 |
| S | Serine | 丝氨酸 |
| T | Threonine | 苏氨酸 |
| V | Valine | 缬氨酸 |
| W | Tryptophane | 色氨酸 |
| Y | Tyrosine | 酪氨酸 |
3、荷瘤小鼠体内实验
本实验选择25只实验用昆明小鼠，将鼠源黑色素瘤（B16）和肝癌（H22）肿瘤细胞用生理盐水（NS）将细胞浓度调整至1×107个细胞/mL，常规消毒后将 0.2 mL细胞悬液（含2×106个细胞）接种于每只昆明小鼠右前肢腋窝皮下，持续观察皮下瘤体生长情况；
将P1肽溶于生理盐水中制成多肽药物，-20℃分装保存，备用；
接种后24h，将接种有肿瘤细胞的小鼠按体重随机分组，每组5只，分为阴性对照组（NS），阳性对照组（5-FU），多肽药物组。各组均采用皮下注射，共给药10天，实验期间小鼠自由进食和饮水。每日测量小鼠体重及肿瘤的长（a）短（b）径，并按公式计算肿瘤体积并绘制肿瘤生长曲线。10天后将小鼠处死取出肿瘤并称重。实验结果见图3-图8。
从图3，图4我们可以看出药物组实验小鼠体重正常，阳性对照组因5-FU的毒副作用较大而出现消瘦情况，甚至小鼠死亡。由此可见，P1肽不仅有一定的抗肿瘤效果，而且不具有毒副作用。
从图5，图6我们可以看出药物组实验小鼠肿瘤体积比阴性对照组小。在一定浓度范围内，P1肽浓度越大，实验小鼠肿瘤体积越小。
从图7，图8我们可以看出要药物组实验小鼠瘤重比阴性对照组小。在一定浓度范围内，P1肽浓度越大，实验小鼠瘤重越小。
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<120> Title : 具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽及其应用
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phe-pro-asn-trp-ser-leu-arg-pro-met-asn-gln-met
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Claims (2)
1.一种具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽，其特征在于：所述亲和肽是利用噬菌体展示肽库筛选得到的多肽，其氨基酸序列为：Phe-Pro-Asn-Trp-Ser-Leu-Arg-Pro-Met-Asn-Gln-Met。
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的PD-L1亲和肽在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| GR01 | Patent grant |