CN103304525A - 一种制备达非那新中间体5-(卤代乙基)-2,3-二氢苯并呋喃的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备达非那新中间体5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)的方法，包括步骤：2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)反应得混酐中间体，然后混酐中间体发生还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)反生卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及达非那新中间体5-(卤代乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的制备方法。
技术背景
达非那新(Darifenacin，式1)，化学名(S)-2-{1-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2，2-二苯基乙酰胺，是一种强效毒蕈碱M3受体拮抗剂，能够选择性地阻断调节逼尿肌收缩性的M3受体，而不影响中枢和心血管系统M1和M2受体。2003年瑞士诺华公司从辉瑞公司购得本品，2005年1月首次在德国上市，2月在美国上市，主要用于改善膀胱过动症引发的尿频、尿急、尿失禁等症状。
达非那新的合成已有很多文献报道，如US5089505、US5096890、EP0388054等，而5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃(I)是合成达非那新的关键中间体。在现有文献中，5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的制备大多是以2，3-二氢苯并呋喃为原料，经乙酰化、Wilgerodt反应、水解、酯化、还原、溴代等反应来完成，总收率约20％。反应路线如下：
该制备方法的缺点是：工艺繁琐，使用了危险试剂氢化铝锂，且成本高，收率低，不易实现工业化生产。
中国专利CN200810114484公开了另一种制备5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃的方法，其中以2，3-二氢苯并呋喃为原料，经溴代反应，然后与环氧乙烷进行格氏反应制得中间体2，3-二氢苯并呋喃-5-乙醇，再经溴代反应得到目标化合物。反应路线如下：
该制备方法的缺点是：格氏反应在工业大生产上存在较高的危险性，因此不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种制备氢溴酸达非那新的中间体——5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃的方法。该方法的原料价廉易得，步骤短，收率高，操作简便，安全性高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种制备5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)的方法，包括步骤：
1)使2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)发生混酐反应得混酐中间体，然后混酐中间体发生还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；
2)使(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)反生卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)；
反应路线如下：
在一种示范性实施方式中，所述方法包括步骤：
1)使2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)在有机溶剂中于碱存在下发生混酐反应得含有混酐中间体的反应液；然后将所述含有混酐中间体的反应液在还原剂作用下发生还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；
2)使(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)在有机溶剂中于卤化剂作用下反生卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)。
反应路线如下：
步骤1)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃。
步骤1)中所述碱选自脂肪胺、芳香胺或无机碱等，例如选自三乙胺、二乙胺、三丙胺、丙二胺、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钠，优选为三乙胺。
步骤1)中所述还原剂选自硼氢化钠、铝锂氢和氰基硼氢化钠，优选为硼氢化钠。
步骤2)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物，优选为1，4-二氧六环。
步骤2)中所述卤化剂为亚磷酸酯(或三苯基膦)与N-卤代琥珀酰亚胺组成的复合卤化剂。所述亚磷酸酯选自亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯等脂肪链的亚磷酸酯。所述N-卤代琥珀酰亚胺选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺。亚磷酸酯(或三苯基膦)与N-卤代琥珀酰亚胺的摩尔比为(1～2)∶(1～2)。
步骤1)中所述混酐反应是在常压下进行；反应温度为0～-20℃，优选-5～-10℃，更优选-10℃；反应时间为0.5～2小时，优选0.5～1.5小时，更优选1小时。
步骤1)中所述还原反应是在常压下进行，反应温度为25～35℃，优选为25℃；反应时间为4～6小时，优选为4小时。
步骤2)中所述卤代反应是在25～35℃下反应1～2小时，然后升温至80～120℃继续反应2～4小时。优选地，所述卤代反应是在25℃下反应1小时，然后升温至90～100℃继续反应2小时。
步骤1)中2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)的摩尔比为1∶(1～1.5)，优选为1∶1。
步骤1)中2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与还原剂的摩尔比为1∶(2～5)，优选为1∶3。
步骤2)中亚磷酸酯(或三苯基膦)、N-卤代琥珀酰亚胺与(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)的摩尔比为(1～2)∶(1～2)∶1；优选为1.1∶1.1∶1。
在一种实施方式中，步骤1)中可选地将所述含有混酐中间体的反应液在发生还原反应前进行过滤，并将滤液用于进行还原反应。
在一种实施方式中，步骤1)中将所述还原剂溶于溶剂中形成还原剂溶液，并且将所述含有混酐中间体的反应液滴加到所述溶液中进行还原反应。所述溶剂可以是所述有机溶剂或者所述有机溶剂与水的混合物；滴加过程中，控制还原剂溶液的温度为0～20℃(优选15℃)，滴加完毕后在25～35℃(优选25℃)下进行还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)。
当所述还原剂溶于有机溶剂与水的混合物时，有机溶剂与水的体积比为(4～6)∶1，优选为4∶1。所述还原剂优选溶于四氢呋喃与水的混合物中，四氢呋喃与水的体积比优选为4∶1。
在一种实施方式中，步骤2)中将亚磷酸酯(或三苯基膦)和N-卤代琥珀酰亚胺分别溶于所述有机溶剂中形成溶液；在惰性气体保护下，将亚磷酸酯或三苯基膦溶液滴加到N-卤代琥珀酰亚胺溶液中；滴加过程中，控制N-卤代琥珀酰亚胺溶液的温度为-15～0℃，滴加完毕后在25～35℃(优选25℃)下反应2～4小时(优选3小时)；然后加入(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)进行卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)。卤代反应的条件在本发明前面部分已有描述。
所述惰性气体选自氮气、氩气等。
优选地，将亚磷酸酯(或三苯基膦)和N-卤代琥珀酰亚胺分别溶于1，4-二氧六环中。
本发明的制备方法可以进一步包括对步骤1)和2)的产物分别进行鉴定和/或分离纯化的步骤。所述鉴定可以是薄层层析色谱分析，所述分离纯化包括降温、酸化、碱化、提取、浓缩和/或过滤、重结晶的步骤。
本发明的制备方法中，所述步骤1)和2)的反应过程可以在同一反应器或不同反应器中进行。
本发明的技术方案具有以下优点和积极效果：
●原料低廉易得，5-(卤代乙基)-2，3-二氢苯并呋喃(II)的制备成本较低；
●所用的有机溶剂均可回收利用，降低成本；
●没有使用特殊、有毒害试剂，有利于环保；
●常压操作，反应条件温和，工艺简便，设备简单，成本低，易于工业化大生产；
●制备5-(卤代乙基)-2，3-二氢苯并呋喃过程中，中间体和最终产品质量容易控制；
●路线短，收率高，目标产品总收率约80％，纯度较好，易于分离提纯。
具体实施方式
通过以下实施例可以进一步理解本发明的特点和优点，但应理解的是，实施例仅是示范说明的目的，不应视为对本发明的限制。
实施例1：(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(化合物II)的制备
2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(化合物III，54g，300mmol)、三乙胺(42ml)和四氢呋喃(300ml)加至1000ml反应瓶中，在-10℃下将氯甲酸乙酯(29ml，305mmol)加入到反应液中，在此温度下搅拌30分钟，过滤反应产生的固体，将滤液在15℃下缓慢滴加到硼氢化钠(34g，900mmol)和四氢呋喃与水(4∶1)的混合溶液中，反应在25℃下搅拌反应4小时。用1N的盐酸萃灭反应，然后减压除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，有机相依次10％氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压干燥，得棕色油状物(43g，收率87％)，直接用于下步反应。
实施例2：5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物I)的制备
在氮气保护下，将三苯基膦(65g，250mmol)、1，4-二氧六环(250ml)加入3000ml三颈瓶中，冰盐浴搅拌下滴加NBS(45g，250mmol)的1，4-二氧六环(250ml)溶液，然后在25℃下反应2小时。缓慢滴加(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(化合物II，37g，227mmol)的1，4-二氧六环(250ml)溶液，25℃下搅拌1小时后，升温至90～100℃反应2小时。降至室温浓缩反应液，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥后，用甲醇重结晶，得类白色固体5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物I，48g，收率95％)。mp 61～62℃，与文献值一致。核磁共振氢谱碳谱测试结果与文献值一致(参见EP0338054)。
实施例3：(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(化合物II)的制备
2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(化合物III，54g，300mmol)、三乙胺(42ml)和四氢呋喃(300ml)加至1000ml反应瓶中，在-10℃下将氯甲酸乙酯(44ml，462mmol)加入到反应液中，在此温度下搅拌30分钟，过滤反应产生的固体，将滤液在15℃下缓慢滴加到硼氢化钠(57g，1500mmol)和四氢呋喃与水(6∶1)的混合溶液中，反应在35℃下搅拌反应6小时。用1N的盐酸萃灭反应，然后减压除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，有机相依次10％氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压干燥，得棕色油状物(40g，收率81％)，直接用于下步反应。
实施例4：5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物I)的制备
在氮气保护下，将亚磷酸二乙酯(58ml，454mmol)、1，4-二氧六环(250ml)加入3000ml三颈瓶中，冰盐浴搅拌下滴加NBS(82g，454mmol)的1，4-二氧六环(250ml)溶液，然后在35℃下反应4小时。缓慢滴加(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(化合物II，37g，227mmol)的1，4-二氧六环(250ml)溶液，35℃下搅拌2小时后，升温至90～100℃反应4小时。降至室温浓缩反应液，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥后，用甲醇重结晶，得类白色固体5-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并呋喃(化合物I，43g，收率85％)。mp 61～62℃，与文献值一致。核磁共振氢谱碳谱测试结果与文献值一致(参见文献：EP0338054)。
Claims (11)
1.一种制备5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)的方法，包括步骤：
1)使2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)发生混酐反应得混酐中间体，然后混酐中间体发生还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；
2)使(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)反生卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)；
反应路线如下：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中使2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)在有机溶剂中于碱存在下发生混酐反应得含有混酐中间体的反应液；然后将所述含有混酐中间体的反应液在还原剂作用下发生还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；步骤2)中使(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)在有机溶剂中于卤化剂作用下反生卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或几种的混合物；步骤1)中所述碱选自三乙胺、二乙胺、三丙胺、丙二胺、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钠；所述还原剂选自硼氢化钠、铝锂氢和氰基硼氢化钠；步骤2)中所述卤化剂为亚磷酸酯或三苯基膦与N-卤代琥珀酰亚胺组成的复合卤化剂。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂为四氢呋喃，所述碱为三乙胺，所述还原剂为硼氢化钠；步骤2)中所述有机溶剂为1，4-二氧六环，所述亚磷酸酯选自亚磷酸二乙酯、亚磷酸二甲酯；所述N-卤代琥珀酰亚胺选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述混酐反应是在常压下进行，反应温度为0～-20℃，反应时间为0.5～2小时；所述还原反应是在常压下进行，反应温度为25～35℃，反应时间为4～6小时；步骤2)中所述卤代反应是在25～35℃下反应1～2小时，然后升温至80～120℃继续反应2～4小时。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述混酐反应是在常压下进行，反应温度为-10℃，反应时间为1小时；所述还原反应是在常压下进行，反应温度为25℃，反应时间为4小时；步骤2)中所述卤代反应是在25℃下反应1小时，然后升温至90～100℃继续反应2小时。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)的摩尔比为1∶(1～1.5)；2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与还原剂的摩尔比为1∶(2～5)；步骤2)中亚磷酸酯或三苯基膦、N-卤代琥珀酰亚胺与(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)的摩尔比为(1～2)∶(1～2)∶1。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤1)中2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与氯甲酸乙酯(IV)的摩尔比为1∶1；2，3-二氢苯并呋喃-5-乙酸(III)与还原剂的摩尔比为1∶3；步骤2)中亚磷酸酯或三苯基膦、N-卤代琥珀酰亚胺、(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)的摩尔比为1.1∶1.1∶1。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中将所述还原剂溶于溶剂中形成还原剂溶液，并且将所述含有混酐中间体的反应液滴加到所述溶液中进行还原反应；所述溶剂可以是所述有机溶剂或者所述有机溶剂与水的混合物；滴加过程中，控制还原剂溶液的温度为0～20℃，滴加完毕后在25～35℃下进行还原反应，得到(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；
步骤2)中将亚磷酸酯或三苯基膦和N-卤代琥珀酰亚胺分别溶于所述有机溶剂中形成溶液；在惰性气体保护下，将亚磷酸酯或三苯基膦溶液滴加到N-卤代琥珀酰亚胺溶液中；滴加过程中，控制N-卤代琥珀酰亚胺溶液的温度为-15～0℃，滴加完毕后在25～35℃下反应2～4小时；然后加入(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)进行卤代反应，得到5-卤代乙基-2，3-二氢苯并呋喃(I)。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂是四氢呋喃与水的混合物，四氢呋喃与水的体积比为4∶1；步骤2)中所述有机溶剂为1，4-二氧六环。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括对步骤1)和2)的产物分别进行鉴定和/或分离纯化的步骤。
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| GR01 | Patent grant |