CN103301450B - 一种皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干保护剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种无动物源性明胶成分的疫苗冻干保护剂，以灭菌注射用水为溶剂，每升冻干保护剂中含有乳糖10-100g、谷氨酸钠5-20g、硫脲1-20g和尿素0.5-10g，用于皮上划痕用鼠疫活疫苗的冻干保护。

Description

一种皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干保护剂
技术领域
本发明涉及一种不含明胶的疫苗冻干保护剂，用于皮上划痕用鼠疫活疫苗的冻干保护，属于疫苗生产技术领域。
背景技术
为了便于活菌疫苗的运输和储存，通常将其制成冻干制剂。为了确保活菌疫苗在冻干过程以及在运输和储存过程中的活菌率，现有技术在制备活菌疫苗的过程中一般会使用冻干保护剂。目前国内皮上划痕用鼠疫活疫苗均为冻干产品，已知的用于制备皮上划痕用鼠疫活疫苗的冻干保护剂中含有明胶、蔗糖、谷氨酸钠、硫脲和尿素，虽然其能够在一定程度上提高鼠疫活疫苗在冻干过程以及在运输和储存过程中的活菌率，但是活菌率仍然较低，特别是，鼠疫菌对温度敏感，随着运输和储存时间的延长，活菌率还会进一步降低，这导致疫苗的稳定性较差，进一步导致疫苗的效力较低。不仅如此，由于冻干保护剂中含有动物源性的明胶成分，部分皮上划痕用鼠疫活疫苗的接种者会因体内产生抗明胶的IgE抗体而表现出过敏反应。
发明内容
本发明提供了一种不含明胶的皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干保护剂，不仅解决了动物源性明胶成分可能导致的疫苗过敏问题，而且，本发明的冻干保护剂还出人意料地提高了鼠疫活疫苗在冻干过程以及在运输和储存过程中的活菌率，改善了疫苗的稳定性，特别是改善了鼠疫活疫苗在温度较高条件下的稳定性，从而提高了疫苗的效力。
本发明的皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干保护剂中不含明胶，其以灭菌注射用水为溶剂，在每升冻干保护剂中含有：乳糖10-100g、谷氨酸钠5-20g、硫脲1-20g和尿素0.5-10g，优选含有：乳糖约50g、谷氨酸钠约10g、硫脲约5g和尿素约2.5g。在优选的实施方案中，每升冻干保护剂中进一步含有蔗糖10-100g。在更优选的实施方案中，每升冻干保护剂中含有：乳糖约25g、谷氨酸钠约10g、硫脲约5g、尿素约2.5g和蔗糖约25g。
在优选的实施方案中，本发明的皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干保护剂由灭菌注射用水、乳糖、谷氨酸钠、硫脲和尿素组成，在每升冻干保护剂中各组分的含量为：乳糖10-100g、谷氨酸钠5-20g、硫脲1-20g、尿素0.5-10g，优选含量为：乳糖约50g、谷氨酸钠约10g、硫脲约5g、尿素约2.5g。在更优选的实施方案中，冻干保护剂由灭菌注射用水、乳糖、谷氨酸钠、硫脲、尿素和蔗糖组成，在每升冻干保护剂中各组分的含量为：乳糖10-100g、谷氨酸钠5-20g、硫脲1-20g、尿素0.5-10g、蔗糖10-100g，优选含量为：乳糖约25g、谷氨酸钠约10g、硫脲约5g、尿素约2.5g、蔗糖约25g。
本发明的冻干保护剂pH值在7.2-7.6范围内，可以用氢氧化钠溶液调节冻干保护剂的pH值使之在7.2-7.6范围内。
本发明的冻干保护剂可以通过包括如下步骤的方法制备得到：称取各组分并溶解于适量灭菌注射用水中，定容并调节pH值在7.2-7.6范围内，高压灭菌或过滤除菌，即得。本发明的冻干保护剂的保存条件为2-8℃。
本发明的冻干保护剂用于制备皮上划痕用鼠疫活疫苗，包括如下步骤：收获时用冻干保护剂洗下菌苔或刮取菌苔于冻干保护剂内，得原液；用冻干保护剂将原液稀释至所需浓度，例如，每1ml含菌1.6×1010，得半成品；分装，例如，每安瓿含0.5ml（10次人用剂量），冻干，得成品。
本发明还涉及皮上划痕用鼠疫活疫苗，其通过对由鼠疫菌和本发明的冻干保护剂组成的组合物冻干得到。本发明的皮上划痕用鼠疫活疫苗优选是人用的。
本发明的冻干保护剂中由于不含有动物源性的明胶成分，减少了接种者对鼠疫菌活疫苗的过敏反应的发生，不仅如此，本发明的冻干保护剂还提高了鼠疫活疫苗在冻干过程以及在运输和储存过程中的活菌率。在冻干过程中，使用含有明胶的现有冻干保护剂制备的鼠疫活疫苗活菌减少率为43.6%，疫苗的活菌率为55%，而使用本发明的冻干保护剂制备的鼠疫活疫苗活菌减少率不超过27%，，在优选的实施方案中活菌减少率低至13.4%，并且，在2-8℃放置1、2和3个月以及在37℃放置3和28天的情况下，使用本发明的冻干保护剂制备的鼠疫活疫苗的活菌数均明显高于使用含有明胶的现有冻干保护剂制备的鼠疫活疫苗，由此可见，本发明取得了意想不到的积极效果。因此，本发明的冻干保护剂不仅赋予了鼠疫活疫苗更好的安全性，还改善了疫苗的稳定性，从而提高了疫苗的效力，而且，制备本发明的冻干保护剂的各原料价格低廉，使得工业化生产的成本低。
具体实施方式
实施例1
称取以下物质：乳糖10g、谷氨酸钠20g、硫脲20g、尿素10g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.5；高压灭菌，即得。
实施例2
称取以下物质：乳糖75g、谷氨酸钠17.5g、硫脲2.5g、尿素1g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.3；高压灭菌，即得。
实施例3
称取以下物质：乳糖50g、谷氨酸钠10g、硫脲5g、尿素2.5g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.4；高压灭菌，即得。
实施例4
称取以下物质：乳糖25g、谷氨酸钠7.5g、硫脲17.5g、尿素7.5g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.2；高压灭菌，即得。
实施例5
称取以下物质：乳糖100g、谷氨酸钠5g、硫脲1g、尿素0.5g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.6；过滤除菌，即得。
实施例6
称取以下物质：乳糖10g、谷氨酸钠5g、硫脲1g、尿素0.5g、蔗糖100g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.6；高压灭菌，即得。
实施例7
称取以下物质：乳糖50g、谷氨酸钠15g、硫脲17.5g、尿素1g、蔗糖75g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.3；高压灭菌，即得。
实施例8
称取以下物质：乳糖25g、谷氨酸钠10g、硫脲5g、尿素2.5g、蔗糖25g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.4；高压灭菌，即得。
实施例9
称取以下物质：乳糖75g、谷氨酸钠12.5g、硫脲2.5g、尿素7.5g、蔗糖50g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.2；高压灭菌，即得。
实施例10
称取以下物质：乳糖100g、谷氨酸钠20g、硫脲20g、尿素10g、蔗糖10g；将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.5；过滤除菌，即得。
实施例11（对照实施例）
称取以下物质：明胶10g、蔗糖50g、谷氨酸钠10g、硫脲5g、尿素2.5g，将上述物质溶解于适量灭菌注射用水，定容至1L并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.4；高压灭菌，即得。
实施例12
以厚金格尔琼脂为培养基，生产鼠疫菌，分别刮取菌苔于实施例1-11制备的冻干保护剂内，得原液1-11；使用实施例1-11制备的冻干保护剂分别将原液1-11稀释至每1ml含菌1.6×1010，得半成品1-11；分装，每安瓿含0.5ml（10次人用剂量），冻干，得成品。
分别对上述疫苗进行冻干前的活菌数测定，冻干后的水分、活菌数、2-8℃稳定性和37℃稳定性测定。结果如下：
（1）、疫苗冻干后的水分测定
按照2010年版《中华人民共和国药典》三部ⅦD提供的方法，分别对上述冻干后的疫苗的部分样品进行水分测定，结果见下表：
上述结果表明，利用本发明的冻干保护剂（实施例1-10）制备的皮上划痕用鼠疫活疫苗在冻干后水分均小于3.0%，符合《中华人民共和国药典》关于冻干疫苗水分应不高于3.0%的要求。
（2）、疫苗冻干前及冻干后的活菌数测定
分别对上述疫苗冻干前及冻干后的部分样品进行活菌数测定，结果见下表：
注：活菌减少率=（冻干前活菌数-冻干后活菌数）/冻干前活菌数
上述结果表明，利用本发明的冻干保护剂（实施例1-10）制备的皮上划痕用鼠疫活疫苗在冻干过程中活菌减少率要明显低于使用对照实施例（实施例11）制备的疫苗。
（3）、疫苗冻干后在2-8℃的稳定性测定
将上述冻干后的疫苗的部分样品放置在2-8℃，并分别于放置后的1、2、3个月进行活菌数测定，结果见下表：
上述结果表明，利用本发明的冻干保护剂（实施例1-10）制备的皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干后在2-8℃条件下分别放置1、2和3个月，活菌数均明显高于使用对照实施例（实施例11）制备的疫苗。
（4）、疫苗冻干后在37℃的稳定性测定
将上述冻干后的疫苗的部分样品放置在37℃，并分别于3天和28天后进行活菌数测定，结果见下表：
上述结果表明，利用本发明的冻干保护剂（实施例1-10）制备的皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干后在37℃条件下分别放置3和28天，活菌数要明显高于使用对照实施例（实施例11）制备的疫苗。
综合上述数据可以看出，本发明的不含明胶的皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干保护剂与目前使用的含有明胶的冻干保护剂相比，无论是在皮上划痕用鼠疫活疫苗的冻干过程中，还是在2-8℃条件下或者在37℃条件下，由前者制备的疫苗的活菌数都明显高于后者，这表明，本发明的冻干保护剂与现有技术相比，明显改善了皮上划痕用鼠疫活疫苗的稳定性，从而提高了疫苗的效力。同时，由于本发明的冻干保护剂中不含明胶，还进一步提高了疫苗的安全性。

Claims (10)

1.一种不含明胶的皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干保护剂，其以灭菌注射用水为溶剂，由灭菌注射用水、乳糖、谷氨酸钠、硫脲和尿素组成，每升冻干保护剂中各组分的含量为：乳糖10-100g、谷氨酸钠5-20g、硫脲1-20g和尿素0.5-10g。
2.如权利要求1所述的冻干保护剂，其特征在于，每升冻干保护剂中各组分的含量为：乳糖50g、谷氨酸钠10g、硫脲5g和尿素2.5g。
3.如权利要求1或2所述的冻干保护剂的制备方法，包括如下步骤：称取各组分并溶解于适量灭菌注射用水中，定容并调节pH值在7.2-7.6范围内，高压灭菌或过滤除菌，即得。
4.如权利要求1或2所述的冻干保护剂在制备皮上划痕用鼠疫活疫苗中的用途。
5.一种皮上划痕用鼠疫活疫苗，其通过对由鼠疫菌和如权利要求1或2所述的冻干保护剂组成的组合物冻干得到。
6.一种不含明胶的皮上划痕用鼠疫活疫苗冻干保护剂，其以灭菌注射用水为溶剂，由灭菌注射用水、乳糖、谷氨酸钠、硫脲、尿素和蔗糖组成，每升冻干保护剂中各组分的含量为：乳糖10-100g、谷氨酸钠5-20g、硫脲1-20g、尿素0.5-10g和蔗糖10-100g。
7.如权利要求6所述的冻干保护剂，其特征在于，每升冻干保护剂中各组分的含量为：乳糖25g、谷氨酸钠10g、硫脲5g、尿素2.5g和蔗糖25g。
8.如权利要求6或7所述的冻干保护剂的制备方法，包括如下步骤：称取各组分并溶解于适量灭菌注射用水中，定容并调节pH值在7.2-7.6范围内，高压灭菌或过滤除菌，即得。
9.如权利要求6或7所述的冻干保护剂在制备皮上划痕用鼠疫活疫苗中的用途。
10.一种皮上划痕用鼠疫活疫苗，其通过对由鼠疫菌和如权利要求6或7所述的冻干保护剂组成的组合物冻干得到。
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