CN103275161B - 3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一类具有吖嗪结构的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物，该化合物的结构式如下所示：3-羟基胆甾-6-酮丙酮吖嗪(1) 3-羟基胆甾-6-酮苯甲醛吖嗪(2)3-羟基胆甾-6-酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3) 3-羟基胆甾-6-酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4)3-羟基胆甾-6-酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5) 3-羟基胆甾-6-酮-2-萘甲醛吖嗪(6)
Description
一、技术领域
本发明涉及一类3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
二、背景技术
吖嗪及其衍生物是一类重要的化合物。文献报道，吖嗪化合物在生物医药和农药领域有着广泛应用，它们在抗菌、杀虫和抗肿瘤等药物的开发上有着广泛的研究价值。在吖嗪化合物的合成研究中，中国专利CN200580028484.X曾报道一类用作抗癌药物的吖嗪-甲酰胺类化合物。同时，在甾体吖嗪化合物的合成中，曾报导过一类6-羰基胆甾烷噻唑烷酮吖嗪化合物（Salman Ahmad Khan,Abdullah M.Asiria,Mohammed Yusuf.Synthesis and biologicalevaluation of some thiazolidinone derivatives of steroid as antibacterial agents,European Journalof Medicinal Chemistry,2009,44:2597–2600），此类化合物具有很好的抗菌活性。在抗肿瘤甾体化合物的研究中，曾报导过胆甾-4-烯-B-环内酰胺化合物（Natalija M.Krstió,MiraS.Bielakoviá,Synthesis of some steroidal oximes,lactams,thiolactams and theirantitumor activities,Steroids,2007,72:406–414）、雄甾-B环内酰胺类化合物（Anna I.Koutsourea,Mandis A.Fthanasios Papageorgiou,George N Pairas Papagerous,George N.Pairas,Sotiris S.Nikolaropoulos.Bioorganic&Medical Chemistry,2008,16,5207-5212）。上述化合物中的某些在体外对某些肿瘤细胞具有细胞毒性。中国专利ZL201010107528.0曾提供了一类“6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用”，中国专利201110009124.2曾提供另一类“3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”。但是，有关3β-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物及其合成方法、以及其在制备抗肿瘤药物中的应用未见报道。
三、发明内容
本发明的目的是提供一类3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。
本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
本发明的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物具有下述结构：
3-羟基胆甾-6-酮丙酮吖嗪(1) 3-羟基胆甾-6-酮苯甲醛吖嗪(2)
3-羟基胆甾-6-酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3) 3-羟基胆甾-6-酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4)
3-羟基胆甾-6-酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5) 3-羟基胆甾-6-酮-2-萘甲醛吖嗪(6)
3-羟基胆甾-6-酮-4-喹啉甲醛吖嗪(7) 3-羟基胆甾-6-酮-6-甲氧基萘甲醛吖嗪(8)
本发明的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物，由天然甾体化合物胆甾醇出发，经PCC氧化得到4-烯-3,6-二酮，然后选择性还原得到3-羟基胆甾-6-酮。3-羟基胆甾-6-酮进一步与水合肼反应，生成3-羟基胆甾-6-酮腙。3-羟基胆甾-6-酮腙进一步与不同的芳香醛或杂环芳香醛反应，得到3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪化合物。
制备3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物的反应如下所示：
通过体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物对多种肿瘤细胞株如肝癌、胃癌等肿瘤细胞株具有显著的抑制作用。因此本发明的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物能够在制备治疗癌症药物中应用。
本发明还提供一种用于治疗癌症的药物，其含有上述3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物以及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可为口服，或经皮下、静脉或肌肉注射。
四、具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1 3-羟基胆甾-6-酮丙酮吖嗪(1)的制备
步骤1:胆甾-4-烯-3,6-二酮的制备
称取胆甾醇4g置于250mL的反应瓶中，加入100mL二氯甲烷使胆固醇完全溶解后，加入PCC10g，溶液迅速变黑。35C°下搅拌反应48h,TLC跟踪反应至无原料点后停止反应。反应物倾入一硅胶短柱，用乙酸乙酯淋洗，收集液减压蒸除溶剂，柱层析分离得到淡黄色固体产物3.2g，产率77%；m.p.131-132℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤2:3β-羟基胆甾-6-酮的制备
称取胆甾-4-烯-3,6-二酮200mg,六水合氯化镍120mg，置于100mL圆底烧瓶中，加入50mL甲醇，室温下搅拌，完全溶解后分批加入59mg硼氢化钠，溶液迅速变黑，5分钟内加完，加完后继续搅拌反应5分钟，TLC点板跟踪无原料点后逐滴加入1N稀盐酸，溶液颜色澄清后减压蒸馏出大部分液体，加入25mL水，分三次加入25mL乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸干，柱层析分离得到白色粉末状固体71mg,产率35%，m.p.161-162℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤3:3-羟基胆甾-6-酮腙的制备
称取3-羟基-胆甾-6-酮787mg移入100mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇，搅拌使其完全溶解后加入0.5mL85%水合肼，在60C°搅拌反应1小时，TLC跟踪,无原料点后终止反应，减压蒸馏出大部分溶剂，加入10mL无水乙醇，10mL二氯甲烷，10mL石油醚，减压蒸馏出大部分液体，重复该操作3-4次，直到瓶底残留液体完全抽干，得白色粉末状目标产物816mg，产率：99%，m.p.128-129℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤4:3-羟基胆甾-6-酮丙酮吖嗪的制备
称取3-羟基-胆甾-6-酮腙100mg置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL无水乙醇，搅拌完全溶解后加入1mL丙酮，于50℃下搅拌反应5小时，TLC跟踪，无原料点后终止反应，减压蒸馏，用乙醚对其重结晶，得无色颗粒状晶体77mg,产率：70.3%。mp:145-147℃；产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例2 3-羟基胆甾-6-酮苯甲醛吖嗪(2)的制备
称取60mg3-羟基-胆甾-6-酮腙置于100mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇使其完全溶解，加入16mg苯甲醛，升温至60℃搅拌反应3小时,TLC跟踪,原料点基本消失后终止反应，减压蒸馏后板层析分离得到淡黄色晶体55mg，产率：75%，m.p.65-67℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例3 3-羟基胆甾-6-酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3)的制备
称取60mg3-羟基-胆甾-6-酮腙置于100mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇使其完全溶解，加入17mg3-吡啶甲醛，升温至60C°搅拌反应3小时,TLC跟踪,原料点基本消失后终止反应，减压蒸馏后板层析分离得到棕红色晶体51mg，产率：71%，m.p.110-112℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例4 3-羟基胆甾-6-酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4)的制备
称取3-羟基-胆甾-6-酮腙60mg置于100mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇使其完全溶解，加入16mg3-噻唑甲醛，升温至60C°搅拌反应3小时,TLC跟踪,原料点基本消失后终止反应，减压蒸馏后板层析分离得到无色晶体62mg，产率：85%，m.p.83-84℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例5 3-羟基胆甾-6-酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5)的制备
称取3-羟基-胆甾-6-酮腙60mg置于100mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇使其完全溶解，加入3-羟基苯甲醛18mg，升温至60C°搅拌反应3小时,TLC跟踪,原料点基本消失后终止反应。减压蒸馏后板层析分离得到棕色晶体44mg，产率：58%，m.p：185-188℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例6 3-羟基胆甾-6-酮-2-萘甲醛吖嗪(6)的制备
称取3-羟基-胆甾-6-酮腙60mg置于100mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇使其完全溶解，加入1-萘甲醛28mg，升温至60C°搅拌反应3小时,TLC跟踪,原料点基本消失后终止反应，此时溶液呈淡绿色。减压蒸馏后板层析分离，得到淡绿色晶体37mg,产率：43%，m.p:135-137℃;产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例7 3-羟基胆甾-6-酮-4-喹啉甲醛吖嗪(7)的制备
称取3-羟基-胆甾-6-酮腙60mg置于100mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇使其完全溶解，加入4-喹啉甲醛23mg，升温至60C°搅拌反应1.5小时,TLC跟踪,原料点基本消失后终止反应，此时溶液呈淡绿色。减压蒸馏后板层析分离，得到产物41mg，产率：48%，m.p:145-146℃；产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例8 3-羟基胆甾-6-酮-6-甲氧基萘甲醛吖嗪(8)的制备
称取3-羟基-胆甾-6-酮腙60mg置于100mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇使其完全溶解，加入6-甲氧基-2-萘甲醛27mg，升温至60C°搅拌1.5小时,TLC跟踪,原料点基本消失后终止反应，此时溶液呈淡绿色。减压蒸馏后板层析分离，得到产物61mg，产率：65%，m.p:108-109℃。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例9
本实施例是采用本发明所述的3-羟基-胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物对某些肿瘤细胞进行细胞毒性试验的测试结果。
采用MTT方法，对本发明所述3-羟基-胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物对人肝癌细胞株（Bel-7404）和胃癌细胞株（SGC-7901）进行细胞生长增殖抑制活性试验。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的本发明所述3-羟基-胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物，同时进行3个平行试验，与对照组进行比较，培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长到50%时化合物的浓度，以IC50值表示，结果如表1所示：
表1部分合成物体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性（MTT方法）(IC50,μmol/L)
从表中数据可见，此类3-羟基-胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物对上述肿瘤细胞具有明显的生长增殖抑制作用。
Claims (4)
1.一类3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪甾体化合物，结构式如下：
3-羟基胆甾-6-酮丙酮吖嗪(1) 3-羟基胆甾-6-酮苯甲醛吖嗪(2)
3-羟基胆甾-6-酮-3-吡啶甲醛吖嗪(3) 3-羟基胆甾-6-酮-3-噻吩甲醛吖嗪(4)
3-羟基胆甾-6-酮-3-羟基苯甲醛吖嗪(5) 3-羟基胆甾-6-酮-2-萘甲醛吖嗪(6)
3-羟基胆甾-6-酮-4-喹啉甲醛吖嗪(7) 3-羟基胆甾-6-酮-6-甲氧基萘甲醛吖嗪(8)。
2.一种制备权利要求1所述的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：从胆甾醇出发，PCC氧化得到4-烯-3,6-二酮，然后选择性还原得到3-羟基胆甾-6-酮；3-羟基胆甾-6-酮进一步与水合肼反应，生成3-羟基胆甾-6-酮腙；3-羟基胆甾-6-酮腙进一步与不同的芳香醛或杂环芳香醛反应，得到3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪化合物1-8。
3.如权利要求1所述的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求1所述的3-羟基胆甾-6-酮芳香醛吖嗪化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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