CN103272196A - 解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法 - Google Patents
解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103272196A CN103272196A CN201310206366XA CN201310206366A CN103272196A CN 103272196 A CN103272196 A CN 103272196A CN 201310206366X A CN201310206366X A CN 201310206366XA CN 201310206366 A CN201310206366 A CN 201310206366A CN 103272196 A CN103272196 A CN 103272196A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- weight portions
- preparation
- herba
- drug
- nicotine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法,该药物组合物由如下重量份的组分制成:罗布麻7~10重量份,苣荬菜15~18重量份,蒲公英15~18重量份,生姜3~5重量份。其中,罗布麻具有平肝、清热、名目、降火、降血压等功效,并且经过罗布麻药物的作用,人体内的尼古丁含量有所下降,从而降低尼古丁对人体的伤害。苣荬菜具有解尼古丁毒性的作用;蒲公英和生姜均可促进尼古丁从体内释放,预防和缓解吸烟者因吸烟引起的气管炎、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化病变、十二指肠溃疡等疾病。因此,在罗布麻、苣荬菜、蒲公英和生姜的协同作用下,本发明提供的解毒的药物组合物和药物制剂可减少尼古丁对人体危害。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法。
背景技术
众所周知,吸烟有害健康,据权威机构统计,中国目前有3.5亿烟民,而全世界高达10亿以上。激烈的竞争环境和生活、工作压力增大的情况下,吸烟者有增无减。医学调查表明:重度吸烟着和长期处于大量被动吸烟的群体是肺癌的心血管、呼吸系统疾病的高发人群。在人类征服吸烟有害健康的过程中,常常采取就病治病的治表方法,浪费大量财力、物力和人力,效果仍不明显。
吸烟对人体的危害主要是由于烟中的尼古丁让人类大脑产生依赖,导致人体生化代谢途径难以逆转的变化。尼古丁是一种难闻、味苦、无色透明的油质液体,挥发性强,在空气中极易氧化成暗灰色,能迅速溶于水及酒精中,通过口鼻支气管粘膜很容易被机体吸收。粘在皮肤表面的尼古丁亦可被吸收渗入体内。一支香烟所含的尼古丁可毒死一只小白鼠,20支香烟中的尼古丁可毒死一头牛。人的致死量是50~70毫克,相当于20~25支香烟的尼古丁的含量。因此,尼古丁是一种对人体危害极大的有毒物质,只要人吸食久后便会成瘾,不易戒掉,尼古丁在人体中起到很多的坏作用,如造成血压增高,心脑血管病,神经衰弱,癌症等之多疾病直至死亡。
尼古丁对人体危害巨大,既不容易戒掉,又不易将人体内的尼古丁排出。因此,减少尼古丁对人体的危害是现代人类刻不容缓的课题。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法,该药物组合物和药物制剂可减少尼古丁对人体危害。
有鉴于此,本发明提供了一种解毒的药物组合物,由如下重量份的组分制成:
罗布麻7~10重量份,苣荬菜15~18重量份,蒲公英15~18重量份,生姜3~5重量份。
优选的,由如下重量份的组分制成:
罗布麻7~9重量份,苣荬菜15~17重量份,蒲公英15~17重量份,生姜3~4重量份。
优选的,由如下重量份的组分制成:
罗布麻7重量份,苣荬菜15重量份,蒲公英15重量份,生姜3重量份。
相应的,本发明还提供一种解毒的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
将7~10重量份的罗布麻、15~18重量份的苣荬菜、15~18重量份的蒲公英和3~5重量份的生姜在水中浸泡,煎煮后浓缩,干燥,粉碎,得到解毒的药物组合物。
优选的,煎煮步骤具体为:
煎煮两次,第一次煎煮时间为130~180分钟,第二次煎煮时间为110~130分钟。
本发明还提供一种解毒的药物制剂,包括上述技术方案所述的药物组合物及药学上可接收的辅料。
优选的,其为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。
本发明还提供一种解毒的药物制剂的制备方法,包括以下步骤:
将7~10重量份的罗布麻、15~18重量份的苣荬菜、15~18重量份的蒲公英和3~5重量份的生姜在水中浸泡,煎煮后浓缩,干燥,粉碎,得到解毒的药物组合物;
将所述药物组合物与药学上可以接收的辅料混合,得到解毒的药物制剂。
优选的,煎煮步骤具体为:
煎煮两次,第一次煎煮时间为130~180分钟,第二次煎煮时间为110~130分钟。
优选的,第一次煎煮时间为150分钟,第二次煎煮时间为120分钟。
本发明提供了一种解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法,该药物组合物由如下重量份的组分制成:罗布麻7~10重量份,苣荬菜15~18重量份,蒲公英15~18重量份,生姜3~5重量份。其中,罗布麻具有平肝、清热、名目、降火、降血压等功效,并且经过罗布麻药物的作用,人体内的尼古丁含量有所下降,从而降低尼古丁对人体的伤害。苣荬菜具有解尼古丁毒性的作用;蒲公英和生姜均可促进尼古丁从体内释放,预防和缓解吸烟者因吸烟引起的气管炎、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化病变、十二指肠溃疡等疾病。因此,在罗布麻、苣荬菜、蒲公英和生姜的协同作用下,本发明提供的解毒的药物组合物和药物制剂可减少尼古丁对人体危害。
具体实施方式
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种解毒的药物组合物,由如下重量份的组分制成:罗布麻7~10重量份,苣荬菜15~18重量份,蒲公英15~18重量份,生姜3~5重量份。
罗布麻别名红麻、茶叶花、红柳子、羊肚拉角等,是西北地区最具特色的一种纤维植物,广泛分布于新疆天山南部沙漠中。罗布麻的纤维在已发现的野生纤维植物中,品质最优,是纺织、造纸的原料。但其纤维长度不一致,纺织时落麻率高,成纱率较低。
罗布麻的根和叶有药用价值。罗布麻的功效体现在:罗布麻性凉,有小毒;味甘苦,性平,有小毒。具有清火,降压,强心和利尿的功效,可治心脏病,高血压,神经衰弱,肝炎腹胀和肾炎浮肿,同时可用于肝经有热或肝阳上亢,头晕目眩,烦躁不眠;湿热小便不利,或水肿等病症。
罗布麻的作用为:维持血管的正常渗透压,减低血管的脆性,缩短流血时间;抗菌作用,有一些黄酮衍生物有抑菌或杀菌作用(多与浓度有关,低浓度抑菌、高浓度能杀菌);抗辐射损害;对脾脏的作用;利尿作用;延缓衰老作用;止咳平喘和祛痰作用;其他作用,如还有降低血压,扩张冠状动脉等作用。
本发明人发现,罗布麻具有平肝、清热、名目、降火、降血压等功效,并且经过罗布麻药物的作用,人体内的尼古丁含量有所下降,从而降低尼古丁对人体的伤害。
苣荬菜(野生苦菜)属菊科苦苣菜属多年生草本植物,含乳汁,高20~70cm,具长匍匐茎,地下横走,白色。其茎直立,单叶互生,茎生叶基部渐狭成柄,边缘具疏浅裂;茎生叶无柄,基部耳状抱茎。苣荬菜适应性广,抗逆性强,耐旱、耐寒、耐贫瘠、耐盐碱。
苣荬菜具有清热解毒、凉血利湿、消肿排脓、祛瘀止痛、补虚止咳的功效,对预防和治疗贫血病、维持人体正常生理活动,促进生长发育和消暑保健有较好的作用。苦菜水煎浓缩乙醇提取液,对急性淋巴细胞性白血病、急性及慢性粒细胞白血病都有抑制作用。同时,本发明人发现,苣荬菜具有解尼古丁毒性的作用,从而降低尼古丁对人体的危害。
蒲公英属菊科多年生草本植物,头状花序,种子上有白色冠毛结成的绒球,花开后随风飘到新的地方孕育新生命。蒲公英植物体中含有蒲公英醇、蒲公英素、胆碱、有机酸和菊糖等多种健康营养成分,有利尿、缓泻、退黄疸、利胆等功效。同时,蒲公英能抑制香烟中尼古丁和焦油等对人体有害的物质的致害量,促进尼古丁从体内释放,预防和缓解吸烟者因吸烟引起的气管炎、肺癌、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化病变、十二指肠溃疡等疾病。
生姜指姜属植物的块根茎,性温,其特有的“姜辣素”能刺激胃肠黏膜,使胃肠道充血,消化能力增强,能有效地治疗吃寒凉食物过多而引起的腹胀、腹痛、腹泻、呕吐等。
生姜的功效:
发汗解表,温中止呕,温肺止咳,解鱼蟹毒,解药毒。
功用:为芳香性辛辣健胃药,有温暖、兴奋、发汗、止呕、解毒等作用,特别对于鱼蟹毒,半夏、天南星等药物中毒有解毒作用。适用于外感风寒、头痛、痰饮、咳嗽、胃寒呕吐;在遭受冰雪、水湿、寒冷侵袭后,急以姜汤饮之,可增进血行,驱散寒邪。并且,生姜对尼古丁具有解毒的作用,可以促进释放人体内的尼古丁。
作为优选方案,所述药物组合物由如下重量份的组分制成:罗布麻7~9重量份,苣荬菜15~17重量份,蒲公英15~17重量份,生姜3~4重量份。更优选的,所述药物组合物由如下重量份的组分制成:罗布麻7重量份,苣荬菜15重量份,蒲公英15重量份,生姜3重量份。
在本发明提供的药物组合物中,在罗布麻、苣荬菜、蒲公英和生姜的协同作用下,可以释放人体内的尼古丁,从而减少尼古丁对人体的危害。
相应的,本发明还提供一种上述解毒的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:将7~10重量份的罗布麻、15~18重量份的苣荬菜、15~18重量份的蒲公英和3~5重量份的生姜在水中浸泡,煎煮后浓缩,干燥,粉碎,得到解毒的药物组合物。其中,煎煮步骤具体为:煎煮两次,第一次煎煮时间为130~180分钟,第二次煎煮时间为110~130分钟。更优选的,所述第一次煎煮时间为150分钟,所述第二次煎煮时间为120分钟。
本发明所述药物组合物可以按本领域常规制剂方法制备成临床上常规制剂,例如,可以向本发明有效量的药物组合物中加入药学上可以接收的辅料,例如崩解剂、润滑剂、黏合剂以及分散剂等,制备成各种口服药剂。本发明还提供一种解毒的药物制剂,包括上述技术方案所述的药物组合物及药学上可接收的辅料。所述药物组合物由如下重量份的组分制成:罗布麻7~10重量份,苣荬菜15~18重量份,蒲公英15~18重量份,生姜3~5重量份。本发明优选制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。其中,所述药学上可接收的辅料优选为淀粉、糊精、蔗糖和蜂蜜中的一种或多种。
此外,本发明还提供一种解毒的药物制剂的制备方法,包括以下步骤:将7~10重量份的罗布麻、15~18重量份的苣荬菜、15~18重量份的蒲公英和3~5重量份的生姜在水中浸泡,煎煮后浓缩,干燥,粉碎,得到解毒的药物组合物;将所述药物组合物与药学上可以接收的辅料混合,得到解毒的药物制剂。
其中,煎煮步骤具体为:煎煮两次,第一次煎煮时间为130~180分钟,第二次煎煮时间为110~130分钟。更优选的,所述第一次煎煮时间为150分钟,所述第二次煎煮时间为120分钟。
在对本发明所述药物组合物以及药物制剂的急性毒性和长期毒性的研究中,并未发现本发明所述药物组合物和药物制剂有任何不良反应,对各种器官无损伤。在临床试验中,本发明所述药物组合物可以明显释放人体内的尼古丁,减少尼古丁对人体的危害。并且,本发明提供的药物组合物和药物制剂无毒副作用和药物依赖性等。
从以上技术方案可知,本发明合理优化配方,采用多种天然药物精制而成一种具有高效、安全的药物组合物,明显释放人体内的尼古丁,减少尼古丁对人体的危害。
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明,本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
将罗布麻7g,苣荬菜(野生苦菜)15g,蒲公英15g和生姜3g混合,加水适量,浸泡60分钟,后进行煎煮两次,第一次为150分钟,,第二次为120分钟,凛汤后浓缩为稠膏,干燥,粉碎,加入淀粉、糊精和蔗糖作为辅料,制成片剂。
实施例2
配料:罗布麻7~10g.苣荬菜(野生苦菜)15~18g,蒲公英15~18g,生姜3~5g。
制作方法:
1、将罗布麻7~10g苣荬菜(野生苦菜)15~18g,蒲公英15~18g,生姜3~5g,洗净晾干;
2、加重量8~10倍水煎煮2次,每次为2小时;
3、利用300~400目孔度过滤得滤液;
4、将滤液装入提取罐80度温度蒸发浓缩至1∶1.25~1∶1.28;
5、收膏真空烘干(水分不得超过9%);
6、粉碎80目筛网过筛;
7、加入糊精蔗糖混合充分;
8、制粒,粒度为10~40目;
9、装袋或胶囊,袋装冲剂重量9g,胶囊0.4囊皮(不加糊精蔗糖)6粒。
实施例3
将0.5g尼古丁油喂食给大白鼠A,60秒后大白鼠浑身颤抖,150秒后大白鼠死亡。
实施例4
将0.5g尼古丁油喂食给大白鼠B,60秒后大白鼠浑身颤抖,将实施例1制备的片剂喂食给大白鼠,150秒后大白鼠恢复喂食尼古丁前的状态。
大白鼠B按照上述步骤连续试验30天,大白鼠B没有发现异常。
临床实验
实施例5
A男,72岁,日吸烟60支以上,体瘦如柴,体重49公斤,脸色发黄,每天睡眠不超过3小时,将罗布麻10g,苣荬菜18g,蒲公英18g,生姜3g,泡茶饮用30天后,脸色有了红润,体重增至61.5公斤,睡眠每晚可睡6~8小时。
B男,65岁,吸烟35年,胃不好受,失眠,精神萎靡不振,食欲不好,按照实施例1配方自制泡茶饮用30天后,吃饭香甜,有了精神,睡眠每天能睡6小时以上,总觉得容易饿。
C男,51岁,从16岁开始吸烟,脸色灰暗,血压110/190毫米汞柱,记忆力减退,心跳每分钟112次,按实施例1配方自制泡茶汤日饮三次,30天后,脸色有了红润,血压90、150毫米汞柱,心跳90次。
用法:按配方配比的成药为一次服药量,日服三次,30天为一疗程。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种解毒的药物组合物,其特征在于,由如下重量份的组分制成:
罗布麻7~10重量份,苣荬菜15~18重量份,蒲公英15~18重量份,生姜3~5重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,由如下重量份的组分制成:
罗布麻7~9重量份,苣荬菜15~17重量份,蒲公英15~17重量份,生姜3~4重量份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,由如下重量份的组分制成:
罗布麻7重量份,苣荬菜15重量份,蒲公英15重量份,生姜3重量份。
4.一种解毒的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将7~10重量份的罗布麻、15~18重量份的苣荬菜、15~18重量份的蒲公英和3~5重量份的生姜在水中浸泡,煎煮后浓缩,干燥,粉碎,得到解毒的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,煎煮步骤具体为:
煎煮两次,第一次煎煮时间为130~180分钟,第二次煎煮时间为110~130分钟。
6.一种解毒的药物制剂,包括权利要求1~3任意一项所述的药物组合物及药学上可接收的辅料。
7.根据权利要求6所述的药物制剂,其特征在于,其为片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或口服液。
8.一种解毒的药物制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将7~10重量份的罗布麻、15~18重量份的苣荬菜、15~18重量份的蒲公英和3~5重量份的生姜在水中浸泡,煎煮后浓缩,干燥,粉碎,得到解毒的药物组合物;
将所述药物组合物与药学上可以接收的辅料混合,得到解毒的药物制剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,煎煮步骤具体为:
煎煮两次,第一次煎煮时间为130~180分钟,第二次煎煮时间为110~130分钟。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述第一次煎煮时间为150分钟,所述第二次煎煮时间为120分钟。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310206366.XA CN103272196B (zh) | 2013-05-21 | 2013-05-21 | 解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310206366.XA CN103272196B (zh) | 2013-05-21 | 2013-05-21 | 解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103272196A true CN103272196A (zh) | 2013-09-04 |
CN103272196B CN103272196B (zh) | 2015-06-24 |
Family
ID=49054558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310206366.XA Expired - Fee Related CN103272196B (zh) | 2013-05-21 | 2013-05-21 | 解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103272196B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105919079A (zh) * | 2016-04-26 | 2016-09-07 | 铜陵市佘家贡姜厂 | 一种具有解毒作用的生姜制剂及其制备方法 |
CN110038015A (zh) * | 2019-05-21 | 2019-07-23 | 枣庄学院 | 蒲公英甾醇在制备治疗尼古丁中毒的药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1364432A (zh) * | 2001-01-19 | 2002-08-21 | 李金章 | 樟果卷烟减毒添加剂及其制备方法 |
CN1376496A (zh) * | 2002-04-03 | 2002-10-30 | 陈宝月 | 一种尼古丁毒素的拮抗分解剂 |
CN1552407A (zh) * | 2003-05-26 | 2004-12-08 | 孙兵印 | 一种抗解人体毒素药物的制作方法 |
-
2013
- 2013-05-21 CN CN201310206366.XA patent/CN103272196B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1364432A (zh) * | 2001-01-19 | 2002-08-21 | 李金章 | 樟果卷烟减毒添加剂及其制备方法 |
CN1376496A (zh) * | 2002-04-03 | 2002-10-30 | 陈宝月 | 一种尼古丁毒素的拮抗分解剂 |
CN1552407A (zh) * | 2003-05-26 | 2004-12-08 | 孙兵印 | 一种抗解人体毒素药物的制作方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105919079A (zh) * | 2016-04-26 | 2016-09-07 | 铜陵市佘家贡姜厂 | 一种具有解毒作用的生姜制剂及其制备方法 |
CN110038015A (zh) * | 2019-05-21 | 2019-07-23 | 枣庄学院 | 蒲公英甾醇在制备治疗尼古丁中毒的药物中的应用 |
CN110038015B (zh) * | 2019-05-21 | 2022-03-15 | 枣庄学院 | 蒲公英甾醇在制备治疗尼古丁中毒的药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103272196B (zh) | 2015-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103907707B (zh) | 罗汉果清肺茶及其制备方法 | |
KR100606452B1 (ko) | 한방 조성물이 함유된 생리대 | |
KR102136052B1 (ko) | 허브추출물을 유효성분으로 하는 간기능보호용 조성물 및 이를 함유하는 음료 | |
CN102551014A (zh) | 一种调味料 | |
KR100976816B1 (ko) | 숙취해소 및 간장과 신장기능 개선용 조성물 및 이의제조방법 | |
CN101731405B (zh) | 赶黄草茶及其制作方法 | |
CN102265957B (zh) | 降香茶及其制备方法 | |
CN101744208A (zh) | 野味香保健调料 | |
CN103272196B (zh) | 解毒的药物组合物和药物制剂及其制备方法 | |
CN104522661A (zh) | 含金银花提取物的保健含片及其生产方法 | |
CN105105315B (zh) | 一种清咽利嗓型烟草粉末喷剂及其制备方法 | |
CN103948021B (zh) | 一种滁菊明目保健颗粒剂及其生产方法 | |
CN112715709B (zh) | 沉香复配茶及其制备方法 | |
CN107970368A (zh) | 一种帮助戒烟的鱼腥草口服液及其制备方法 | |
CN108686058A (zh) | 七窍通鼻炎喷剂及其制备方法 | |
CN104352589B (zh) | 一种以人参为主要原料的中药戒烟液及其制备方法 | |
CN107669775B (zh) | 一种炮制枳壳的新方法 | |
CN106306314A (zh) | 一种清咽润喉的魔芋花生糖 | |
CN111280273A (zh) | 一种黄精红茶袋泡茶 | |
CN104171183A (zh) | 丹参茶及其制备方法 | |
WO2015149395A1 (zh) | 治疗慢性胃炎的中药制剂及其制备方法 | |
KR102362034B1 (ko) | 기능성 샐러드 드레싱 및 이의 제조방법 | |
KR102632013B1 (ko) | 생약재 추출물을 유효성분으로 하는 우울증 개선용 조성물 제조방법 | |
WO2018192147A1 (zh) | 一种益心养生茶及其制备方法 | |
CN108143944A (zh) | 一种治疗伤风的中药组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150624 Termination date: 20160521 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |