CN103260607A - 含ppi药物产品的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生产药物制剂的方法，所述药物制剂包含质子泵抑制剂和任选地丸剂形式的非甾类消炎药。本发明进一步涉及通过所述方法可获得的药物制剂，特别是具有确定的溶解曲线的那些。

Description

含PPI药物产品的制备方法
技术领域
本发明涉及生产药物制剂的方法，所述药物制剂包含质子泵抑制剂和任选地以丸剂形式的非甾类抗风湿药。本发明进一步涉及通过所述方法可获得的药物制剂，特别是具有限定的溶解曲线的那些。
背景技术
质子泵抑制剂(PPI)为通过抑制胃的壁细胞中H+/K+-ATPase——所谓的质子泵——而抑制胃酸形成的药物。作为质子泵抑制剂的组中最著名的药物奥美拉唑(omeprazole)已经证明在十二指肠溃疡、胃溃疡、回流性食管炎和佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)综合征的治疗中有用。使用肠胃外和固体口服剂型两者。
在酸性条件中，奥美拉唑和其衍生物非常迅速地降解为非活性化合物，并且明显地，聚集固体状态的活性物质仅接触酸性基团(例如肠溶聚合物的)就导致降解。奥美拉唑和类似的活性物质的固体口服剂型(片剂、丸剂、颗粒剂)因此必须被完全保护，以免受胃液影响。例如，在水溶液中，奥美拉唑在低于2的pH值处具有小于10分钟的半衰期(Pilbrandt A.和Cederberg C.Scandinavian Journal of Gastroenterology,1985,Suppl.108)。
此外，必须记住奥美拉唑的吸收发生在上十二指肠中，因此期望在通过幽门后尽可能迅速地释放活性物质。
因此对于奥美拉唑，具有涂层是不必可少的，其在一方面在胃的酸性环境中不溶，但在另一方面，在十二指肠的中性至弱碱性区域中溶解。
然而，当在药物剂型中利用包衣的丸剂时，不得不考虑这些应该具有充分低于2000μm的尺寸，以实现通过幽门并因此避免经过胃的不规则的通过时间。相反地，丸剂应该具有超过500μm的最小尺寸，以便包衣过程可为在经济上有效的，因为表面积与重量不成比例地增加，并且因此相同的层厚度需要大量的包衣材料(K.H.Bauer等，CoatedPharmaceutical Dosage Forms,CRC Press,1998,page133f.)。除了优选的粒度范围，尽可能窄的粒度分布也具有优点，以允许用于丸剂给药的胶囊的均匀填充。最后，具有迅速的加工步骤和相对高的产量的尽可能经济的方法具有优点。
欧洲专利申请EP 0 247 983 A2描述了奥美拉唑的药物制剂的生产，其中活性物质与赋形剂一起利用碱性反应被加工成丸剂核，其随后被薄膜包衣有隔离层和肠溶层。尽管已经声明有机溶剂和水对奥美拉唑的稳定性是不利的，但是丸剂核利用水性奥美拉唑悬浮液(具有部分溶解的活性物质)制成。该方法包括很多生产步骤，并且因此是耗时的。此外，在生产期间使用水使干燥所获得的丸剂更难。
未审查的专利申请DE 42 19 390 A1描述了口服剂型诸如泮托拉唑(pantoprazole)的丸剂或片剂的生产，所述口服剂型由核、中间层和肠溶外层组成。丸剂核通过在流化床中用来自水溶液的羟丙基甲基纤维素涂覆蔗糖丸和随后施加来自水性醇溶液的活性物质制成。该生产方法非常受限，因为它要求不使用某些填料或粘合剂(binder)。另外，该方法仅有条件地适于水敏感的活性物质，因为如果干燥不充分，则水敏感的活性物质分解。
WO03/080029A1描述了包含释放NO的NSAID的药物制剂的生产。在肠溶性薄膜包衣的丸剂的生产中，释放NO的NSAID被悬浮在水中并喷射在多孔载体材料上。
WO97/25064描述了口服药物制剂的生产，除了肠溶性薄膜包衣的PPI，所述口服药物制剂也可包含一种或多种NSAID。该丸剂核由在流化床中喷涂该丸剂制成，其中水通常作为粒化液体使用。
因此需要生产药物制剂的改进的方法，所述药物制剂包含肠溶性包衣的球形颗粒(丸剂)形式的PPI(质子泵抑制剂)。因此，通过本发明实现的目的是提供生产肠溶性包衣的丸剂的方法，利用该方法，在短加工时间内，可在窄范围的颗粒尺寸中获得较高产量的丸剂。该目的通过使用特定的附聚技术，利用高速混合机实现。具体地，该方法不利用水或含水粒化液体，通过选择有利于颗粒的滚动运动的工艺参数实施，并且因此可能获得球形附聚物。
当利用含PPI的丸剂核时，该方法是特别有利的，因为在生产期间不包括水意味着可尽可能避免PPI的降解。
该方法具有进一步的优点，它很大程度上不依赖于被加工的活性物质的物理化学性质和特别是水溶解度。因此，对于同时将几种活性物质加工成球形丸剂核并因此在随后的工艺步骤中一起处理也是可能的。
所描述的方法的另一个优点是短的加工时间和相关的制造经济有效性。相比于通常技术诸如在制丸锅中或在流化床中包衣起子核以及挤出/成球(spheronization)，丸剂核的生产被大大加速，因为不要求制备活性物质的悬浮液，形成球形颗粒花费很短时间并且要求短得多的干燥时间。
发明内容
本发明涉及生产药物制剂的方法，所述药物制剂包含球形颗粒(丸剂)形式的PPI(质子泵抑制剂)，所述方法包括以下步骤：
(a)利用高速混合机粒化PPI、至少一种碱性组分、至少一种制药学上可接受的赋形剂和至少一种醇，优选乙醇和/或异丙醇，特别是异丙醇，以获得含PPI的核，
(b)干燥该核，
(c)用惰性中间层包衣干燥的核，
(d)用肠溶层薄膜包衣该包衣的核，和
(e)干燥肠溶性薄膜包衣的核至残留水分小于或等于1.5wt.%，优选小于或等于1wt.%，以获得PPI丸剂，
其中高速混合机的叶轮片速度大于或等于50rev/min，优选大于或等于65rev/min，更优选在70至140rev/min的范围内，并且粒化时间优选小于20分钟，更优选小于或等于10分钟，特别优选小于或等于8分钟和最优选5至8分钟。
步骤(a)中的粒化优选不利用水或含水溶剂进行。特别优选粒化在无水情况下进行——如果这是技术上可行的。在本文中无水是指：溶剂优选包含不多于10.0wt.%、特别是不多于5.0wt.%，优选不多于1.0wt.%的水。特别优选地，使用96vol%乙醇或99.9wt.%乙醇或99.5wt.%异丙醇。使用溶剂的混合物也可以是有利的。
本发明进一步涉及生产药物制剂的方法，药物制剂除了PPI也包含丸剂形式的NSAID(非甾类消炎药)，其中NSAID的一部分：
(i)以盐的形式，例如作为钠盐，与PPI一起，根据步骤(a)至(e)被粒化、干燥、包衣、薄膜包衣并再次干燥，和/或
(ii)以游离形式或以盐的形式，例如作为钠盐，与PPI分离地，与至少一种制药学上可接受的赋形剂和至少一种醇，优选乙醇和/或异丙醇，特别是异丙醇一起，利用高速混合机被粒化，以获得含NSAID的核，该核被干燥，用肠溶层进行薄膜包衣和该肠溶性薄膜包衣的核被干燥至残留水分小于或等于4.0wt.%，优选小于或等于3.0wt.%，特别优选小于或等于2.5wt.%，以获得肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂，和将肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂与(任选地含NSAID的)PPI丸剂混合，其中高速混合机的叶轮片速度机大于或等于50rev/min，优选大于或等于65rev/min，更优选在70至140rev/min的范围内，和粒化时间优选小于20分钟，更优选小于或等于10分钟，特别优选小于或等于8分钟和最优选5至8分钟。
在变型(i)和变型(ii)两者中的NSAID的粒化优选不利用水或含水溶剂进行。特别优选粒化在无水情况下进行——如果这是技术上可行的。在本文中无水表示：溶剂优选包含不多于10.0wt.%，特别是不多于5.0wt.%，优选不多于1.0wt.%的水。特别优选地，使用96vol%乙醇或99.9wt.%乙醇或99.5wt.%异丙醇。使用溶剂的混合物也可是有利的。
此外，本发明涉及生产药物制剂的上述方法，所述药物制剂除了PPI也包含丸剂形式的NSAID，其中NSAID的(另外)一部分被加工成丸剂，并且所述丸剂被包裹在对NSAID而言具有延缓的渗透性的扩散膜中，以获得缓释NSAID丸剂，和将缓释NSAID丸剂与PPI丸剂和任选地肠溶NSAID丸剂混合。在缓释NSAID丸剂的生产中，对于后者优选被干燥至残留水分小于或等于2wt.%，优选小于或等于1.5wt.%，特别优选小于或等于1.0wt.%。
此外，本发明涉及通过该生产方法可获得的药物制剂，特别是其中丸剂被装入胶囊优选硬胶囊的那些。当利用900ml的溶剂量在100rev/min和37℃下，在磷酸盐缓冲液中根据欧洲药典第6版在篮式装置或桨式装置中进行体外测量时，该类型的药物制剂也优选具有基本上对应于以下溶解曲线的溶解速率：
(i)在pH1.2下2h的测量时间后，总PPI的10%或更少，优选5%或更少已经溶解，和
(ii)在pH1.2下2h的测量时间后和在pH6.8下10min的测量时间后，总PPI的80%或更多，优选90%或更多已经溶解。
附图说明
图1显示了在pH6.8下根据本发明的(未涂布的)含奥美拉唑的丸剂核的两条释放曲线。
图2显示了在pH6.8下，在不同应力条件下的储存后，根据本发明的含奥美拉唑的丸剂核的释放曲线。
图3a和图3b显示在pH6.8下，在pH1.2或pH4.5下预处理2小时后，根据本发明的肠溶性薄膜包衣的含奥美拉唑的核的释放曲线。
图4显示了在pH1.2(120min)、随后在pH6.8下，根据本发明的肠溶性含双氯芬酸(diclofenac)的丸剂的体外释放曲线。
图5显示了在pH1.2(120min)、随后在pH6.8下，根据本发明的缓释含双氯芬酸的丸剂的体外释放曲线。
图6显示了在pH1.2(120min)、随后在pH6.8下，根据本发明的含双氯芬酸的丸剂混合物的体外释放曲线。
图7显示了在pH1.2(120min)和随后在pH6.8下，根据本发明的含奥美拉唑和含双氯芬酸的丸剂混合物的体外释放曲线。
图8显示了根据本发明的包括20mg奥美拉唑和25mg双氯芬酸的肠溶性薄膜包衣丸剂的组合制剂在pH1.2(120min)和随后在pH6.8下的体外释放曲线。
图9显示了根据本发明的包括10mg奥美拉唑和25mg双氯芬酸的肠溶性薄膜包衣丸剂的组合制剂在pH1.2(120min)和随后在pH6.8下的体外释放曲线。
发明详述
本发明涉及生产药物制剂的方法，所述药物制剂包含球形颗粒(丸剂)形式的PPI(质子泵抑制剂)，所述方法包括以下步骤：
(a)利用高速混合机粒化PPI、至少一种碱性组分、至少一种制药学上可接受的赋形剂和至少一种醇，优选乙醇和/或异丙醇，特别是异丙醇，以获得含PPI的核，
(b)干燥该核，
(c)用惰性中间层包衣干燥的核，
(d)用肠溶层薄膜包衣该包衣的核，和
(e)干燥肠溶性薄膜包衣的核至残留水分小于或等于1.5wt.%，优选小于或等于1wt.%，以获得PPI丸剂，
其中高速混合机的叶轮片速度大于或等于50rev/min，优选大于或等于65rev/min，更优选在70至140rev/min的范围内，和粒化时间优选小于20分钟，更优选小于或等于10分钟，特别优选小于或等于8分钟和最优选5至8分钟。特别优选地，步骤(a)中的粒化在无水情况下进行，如以上限定的。
在该方法中，特别优选的是，在步骤(a)中，碳酸镁用作碱性组分和异丙醇用作醇，特别是高速混合机的叶轮片速度在70至140rev/min的范围内，因为随后粒化时间小于或等于10分钟(甚至更好，小于或等于8分钟和最好5至8分钟)，可获得含PPI的丸剂，其特征在于窄粒度分布和700μm至1250μm范围内的球形丸剂的高产量。
PPI为优选奥美拉唑、艾美拉唑(esomeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑或雷贝拉唑(rabeprazole)，特别是奥美拉唑。
在另一个实施方式中，根据本发明的方法用于生产除了PPI也包含丸剂形式的NSAID(非甾类消炎药)的药物制剂，其中NSAID的一部分以盐的形式，例如作为钠盐或作为钾盐，与PPI一起，根据步骤(a)至(e)被粒化、干燥、包衣、薄膜包衣并再次干燥，以便获得PPI丸剂，其中该核包含PPI和NSAID两者。
可选地，除了PPI也包含丸剂形式的NSAID的药物制剂，可通过以下进行生产：利用高速混合机，粒化游离形式或盐形式例如作为钠盐或作为钾盐的NSAID，与PPI分离地，与至少一种制药学上可接受的赋形剂和至少一种醇，优选乙醇和/或异丙醇，特别是异丙醇一起，优选在无水情况下，如以上所限定的(例如利用96vol%乙醇或99.9wt.%乙醇或99.5wt.%异丙醇)，获得含NSAID的核，该核被干燥、用肠溶层薄膜包衣，并且该肠溶性薄膜包衣的核被干燥至残留水分小于或等于4.0wt.%，优选小于或等于3.0wt.%，特别优选小于或等于2.5wt.%，以获得肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂，和将肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂与(任选地含NSAID的)PPI丸剂混合，其中高速混合机的叶轮片速度大于或等于50rev/min，优选大于或等于65rev/min，更优选在70至140rev/min的范围内，和粒化时间优选小于20分钟，更优选小于或等于10分钟，特别优选小于或等于8分钟和最优选5至8分钟。
根据本发明的方法具有以下优点：它使生产允许同时给药PPI例如奥美拉唑和NSAID例如双氯芬酸两者的药物制剂成为可能。此外，NSAID优选部分包含在肠溶包衣的丸剂中，和部分包含在缓释NSAID丸剂中。在生产这些药物制剂的方法中，NSAID的一部分与至少一种制药学上可接受的赋形剂一起被加工成含NSAID的核，并且后者被包裹在对NSAID而言具有延缓的渗透性的扩散膜中，以获得缓释NSAID丸剂。任选地缓释NSAID丸剂被干燥至残留水分小于或等于2wt.%，优选小于或等于1.5wt.%，特别优选小于或等于1.0wt.%。任选地，干燥的缓释NSAID丸剂随后与PPI丸剂和任选地与肠溶性NSAID丸剂混合。
NSAID优选选自双氯芬酸、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indometacin)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)、塞来考昔(celecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)和依托昔布(etoricoxib)。在本发明的背景下，特别优选使用双氯芬酸，特别是双氯芬酸钠，作为NSAID。
在根据本发明的方法中，肠溶丸剂中的NSAID与缓释丸剂中的NSAID的摩尔比率为0.1:1至1:1，优选0.5:1至1:1，特别是0.5:1。
根据根据本发明的方法，对于PPI丸剂特别优选在生产后具有小于或等于1.0wt.%，优选小于或等于0.5wt.%的水含量。
用于根据本发明的方法的至少一种碱性组分，具体是碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸铝、氢氧化铝、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、柠檬酸钠、碳酸钾、磷酸钾和/或柠檬酸钾，优选碳酸镁。
用于根据本发明的方法的至少一种赋形剂优选甘露醇、山梨醇、异麦芽糖醇、胶态氧化硅、微晶纤维素、糊精、麦芽糊精、玉米淀粉、蔗糖、乳糖和/或十二烷基硫酸钠，优选甘露醇和/或十二烷基硫酸钠。
上述惰性中间层具体包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和其混合物，特别是羟丙基甲基纤维素。惰性中间层可进一步包含防粘剂诸如滑石。
肠溶层优选独立地选自：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，特别是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，例如Eudragit L30肠溶层可进一步包含增塑剂诸如聚乙二醇(例如PEG6000)或柠檬酸三乙酯，防粘剂诸如滑石和/或白色颜料诸如二氧化钛。
用于根据本发明方法的高速混合机优选是从下列可获得的那些：德国DIOSNA Dierks &GmbH(例如Diosna P1200或VAC1200)；德国Glatt Prozess Technology GmbH(例如Glatt VG 1500或TDG1500)；德国L.B.Bohle Maschinen+Verfahren GmbH；瑞士Collette/GEA PharmaSystems AG(例如Collette Gral 1200)；意大利Zanchetta/I.M.A.IndustriaMacchine Automatiche S.p.A.、瑞士Fielder-Aeromatic/GEA Pharma SystemsAG和德国Gebr.
Figure BDA00003258119900083
Maschinenbau GmbH。
在另一个实施方式中，本发明涉及由根据本发明的方法可获得的药物制剂，特别是包含奥美拉唑作为PPI和双氯芬酸，特别是双氯芬酸钠作为NSAID的制剂。此外，如果双氯芬酸既以肠溶包衣的丸剂形式又以缓释丸剂的形式是特别优选的。此外，如果以重量计奥美拉唑:双氯芬酸钠(肠溶包衣的):双氯芬酸钠(缓释的)的比例为1.0:1.0-3.0:1.5-5.0是特别有利的，特别是1.0:1.25-2.5:2.5-5.0，优选1.0:1.25:2.5或1.0:2.5:5.0，特别优选1.0:1.25:2.5。
在特别有利的实施方式中，本发明提供利用根据本发明的方法可获得的药物制剂，其中当利用900ml(或1000ml)的溶剂量在100rev/min和37℃下，在磷酸盐缓冲液中根据欧洲药典第6版在篮式装置或桨式装置中进行体外测量时，丸剂具有基本上对应于以下溶解曲线的溶解速率：在10min的测量时间之后，在pH6.8下，80%或更多，优选90%或更多的PPI被释放。
在另一个特别有利的实施方式中，本发明提供利用根据本发明的方法可获得的药物制剂，其中当利用900ml的溶剂量在100rev/min和37℃下，在盐酸或者磷酸盐缓冲液中根据欧洲药典第6版在篮式装置或桨式装置中进行体外测量时，丸剂具有基本上对应于以下溶解曲线的溶解速率：(i)在pH1.2下2h的测量时间后，总PPI的10%或更少，优选5%或更少已经溶解，和(ii)在pH1.2下2h的测量时间后和在pH6.8下10min的测量时间后，总PPI的80%或更多，优选90%或更多已经溶解。
在另一个特别有利的实施方式中，本发明提供利用根据本发明的方法可获得的药物制剂，其中当利用900ml的溶剂量在100rev/min和37℃下，在盐酸或者磷酸盐缓冲液中根据欧洲药典第6版在篮式装置或桨式装置中进行体外测量时，肠溶性薄膜包衣的丸剂具有基本上对应于以下溶解曲线的溶解速率：(i)在pH1.2下2h的测量时间后，NSAID的10%或更少，优选5%或更少已经溶解，和(ii)在pH6.8下1h的测量时间(在pH1.2下两小时测量和/或作为独立测量后)后，NSAID的80%或更多已经溶解。
在另一个特别有利的实施方式中，本发明提供利用根据本发明的方法可获得的药物制剂，当利用900ml的溶剂量在100rev/min和37℃下，在盐酸或者磷酸盐缓冲液中根据欧洲药典第6版在篮式装置或桨式装置中进行体外测量时，基本上具有以下溶解速率：
(i)在pH1.2下2h的测量时间后，总PPI的10%或更少，优选5%或更少，和总NSAID的10%或更少，优选5%或更少已经溶解，
(ii)在pH6.8下10min的测量时间后，总PPI的80%或更多，优选90%或更多已经溶解，和
(iii)在pH6.8下1h的测量时间后，总NSAID的40至70%已经溶解，和在pH6.8下5h的进一步测量时间期间，每小时总NSAID的进一步的2.5至10%已经溶解。
以上(ii)和(iii)描述的在pH6.8下的测量可在pH1.2下的测量(i)后进行，但甚至可以没有在pH1.2下的先前的测量(i)。根据本发明的组合物，其包括PPI丸剂和NSAID丸剂两者，优选显示：
(a)在pH1.2下120min内各活性物质的非常小的释放(即10%或更少，优选5%或更少)，
(b)在pH6.8下，在非常短的时间(20min或更少，特别是10min或更少)期间，PPI(80%以上，优选90%以上)的非常迅速的释放，
(c)在pH6.8下，在非常短的时间(40至80min，特别是大约40至60min)期间，NSAID的一部分(大约40至70%，特别是大约50至60%)的非常迅速的释放，和在更长时间(大约5h或更多，优选大约7h或更多，特别优选大约12h或更多)期间的迅速释放后，NSAID的一部分(大约20至60%，特别是大约30至50%)的延缓的释放，其中特别地，在该更长时间期间的从2.5%/h至10%/h，优选从4%/h至8%/h的NSAID的溶解速率是有利的。
在另一个特别有利的实施方式中，本发明提供包括含PPI的和含NSAID的丸剂的药物制剂，其中：
含PPI的丸剂包括核，所述核包括PPI、至少一种碱性组分和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中该核被包衣有惰性中间层，并被薄膜包衣有肠溶层，和
含NSAID的丸剂的一部分包括核，所述核包括NSAID和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中该核被薄膜包衣有肠溶层，和
含NSAID的丸剂的另一部分包括核，所述核包括NSAID和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中该核被包裹在对NSAID而言具有延缓的渗透性的扩散膜中，
其中：
NSAID以游离形式或以盐的形式，例如作为钠盐，
药物制剂包含5mg至40mg，优选10mg至30mg，特别是10mg，15mg、20mg或30mg的PPI，和50mg至150mg，优选50mg、75mg或150mg，特别是75mg的NSAID，
PPI选自奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，优选选自奥美拉唑，
NSAID选自双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、乙酰水杨酸、塞来考昔、帕瑞考昔和依托昔布，优选选自双氯芬酸，
和至少一种碱性组分独立地选自：碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸铝、氢氧化铝、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、柠檬酸钠、碳酸钾、磷酸钾和柠檬酸钾，和优选为碳酸镁。
在根据本发明的仍另一十分特别有利的实施方式中，药物制剂包括含PPI的和含NSAID的丸剂，其中：
含PPI的丸剂包括核，所述核包括PPI、至少一种碱性组分和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中该核包衣有惰性中间层，并被薄膜包衣有肠溶层，和
含NSAID的丸剂的一部分包括核，所述核包括NSAID和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中该核被薄膜包衣有肠溶层，和
含NSAID的丸剂的另一部分包括核，所述核包括NSAID和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中该核被包裹在对NSAID而言具有延缓的渗透性的扩散膜中，
其中：
药物制剂包含5mg至40mg，优选10mg至30mg，特别是10mg、15mg或20mg的PPI，和50mg至150mg，优选50mg、75mg或150mg，特别是75mg的NSAID，
PPI以奥美拉唑的形式，和NSAID以双氯芬酸或双氯芬酸钠的形式，
和至少一种碱性组分是碳酸镁。
根据本发明的包括PPI和NSAID两者的药物制剂，其中PPI是迅速释放的，NSAID是部分迅速释放和部分缓释的，具有以下优点：(i)具有迅速开始的NSAID作用，(ii)在几小时的时间期间中保持NSAID的必需血液水平和(iii)可特别地在长期使用诸如胃和肠疾病中发展的、可由存在于胃粘膜中的COX-1的抑制引起的NSAID副作用，通过同时给药PPI被降低或甚至完全避免。另外，因为不必服用两种或甚至三种不同的药物，改进了顺应性。这另外增加了使用的安全性。
以下实施例说明根据本发明的方法的生产和特性，和它生产药物制剂的用途。尽管这些实施例描述了本发明的具体实施方式，但它们仅用于说明本发明并且不应被解释为以任何方式限制本发明。如本领域技术人员意识到的，可进行很多改变，同时保持在本发明的保护范围内，如通过所附专利权利要求所限定的。
实施例
应该指出百分比除非另有说明，指的是以重量计的百分比(wt.%)。
在干燥后肠溶性或缓释薄膜包衣的核(PPI丸剂或NSAID丸剂)的残留水分(水含量)通过根据欧洲药典第6版的(例如在Methrom KF Titrino701仪器上)Karl Fischer滴定，利用Hydranal试剂进行测定。
干燥损失利用卤素水分测量仪器，例如Mettler Toledo HR73，在85℃下测量10min。
实施例1：具有多种碱组分的奥美拉唑丸剂核的滴定测试
为了优化丸剂核，多种碱组分被添加至不包含活性物质，由甘露醇、羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠组成的配方中，并且它们随后用0.1NHCl进行滴定。不同量的Na2HPO4、MgCO3和葡甲胺用于此。
该研究的目的是选择对丸剂核具有良好缓冲作用的碱，以避免在通过胃期间(或在测试对胃液的耐受期间)少量酸渗透时奥美拉唑的降解。此外，在肠溶性聚合物开放后，应该存在轻微碱性的pH，以便避免活性物质可能的体内降解。
对于Na2HPO4，研究了0.5-1.0g的范围。不使用更大的量，因为Na2HPO4具有吸湿性质，其可对奥美拉唑稳定性具有不利影响。对于MgCO3(例如从德国Merck KGaA，Darmstadt或从德国Magnesia，Lüneburg可获得)，研究了1g至10g的范围，和对于葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，研究了从1g至5g(在每种情况下相对于没有活性物质的79g的丸剂核)。
为了比较的目的，丸剂核中没有碱的配方也包括在测试系列中。
表1a和1b中示出的结果可概括如下：
-没有碱的配方不显示任何缓冲作用；在搅拌大约15min后，悬浮于水中后的pH在轻微酸性(大约pH6.1)的范围内。
-将MgCO3添加至赋形剂的混合物在悬浮于水中后导致pH增加至大约pH9.5至10。尽管水中具有1g至10g的MgCO3的配方的pH值仅稍微不同，但利用更大量的碱可见缓冲作用的明确增加。大得多的量的酸可在pH减小之前被中和。
-将Na2HPO4添加至赋形剂的混合物也导致悬浮液的碱性化。在大约pH8.0-8.5处，该值稍微低于用MgCO3，并且缓冲作用也更不显著。
-葡甲胺显示了类似于MgCO3的表现，水性悬浮液的pH值大约pH10并且缓冲作用相当。
表1a、不同碱的缓冲作用
Figure BDA00003258119900141
n.d.：未测定
表1b、不同碱的缓冲作用
Figure BDA00003258119900151
实施例2、奥美拉唑丸剂产量作为过程条件/生产规模的函数
生产丸剂核中各种工艺参数(添加的异丙醇(粒化剂)的量、粒化时间、混合机速度)对丸剂产量的影响在生产规模(批次中的固体总量为300kg)上进行研究。
结果显示在以下表中：
Figure BDA00003258119900161
可见在700-1250μm的特别重要范围内的丸剂产量可显著增加，特别是通过缩短粒化时间至小于20分钟(特别是至小于或等于8分钟)，通过增加粒化剂的量和在粒化期间通过增加混合机速度至大于或等于50rev/min，特别是至大于或等于65rev/min。
实施例3、奥美拉唑丸剂的生产实施例
具有不同比例的活性物质和赋形剂的配方可由描述的方法制备。以下表2参考丸剂核的组成、保护层的组成和肠溶层的组成提供了配方实施例。所提供的配方实施例涉及1kg丸剂核的批次大小。
表2、奥美拉唑丸剂的配方实施例
Figure BDA00003258119900162
Figure BDA00003258119900171
丸剂核的经称重的组分被转移至制药常用高速混合机并被混合。在连续地混合/粒化的同时，异丙醇被添加至混合机中的粉末混合物中，直到形成所需质量的丸剂(球形、直径大约1mm)。混合时间为1至10min，通常5至8min，以实现合适的质量和产量。
用异丙醇润湿的丸剂随后在干燥器中在大约50-70℃的入口气体温度下干燥大约30-60min，直到获得小于1wt.%，优选小于0.3wt.%的干燥损失。具有小于2mm的期望直径的丸剂，特别是具有直径从700至1250μm的那些随后通过筛分进行分离。
丸剂随后在合适的工艺条件下，在流化床中用中间层的水性悬浮液(通过常用制药技术生产)进行涂布(薄膜包衣)，并且，在中间干燥步骤后，用肠溶层的水性悬浮液(通过常用制药技术生产)进行涂布(薄膜包衣)，并随后干燥，直到残留水分(水含量)小于或等于1.5wt.%，优选小于或等于1wt.%。
肠溶性薄膜包衣的丸剂随后被筛分并填充入在硬胶囊中。
实施例4、奥美拉唑丸剂的释放和稳定性
丸剂核
在100rev/min和37℃下在具有900mL溶剂量和pH6.8的磷酸盐缓冲液中，利用根据欧洲药典第6版的桨式装置测量来自纯丸剂核的奥美拉唑的溶解速率。溶解的(或释放的)奥美拉唑利用来自公司Distec的释放测量装置(具有Agilent8453UV-在线系统的Premiere5100溶解系统)，用在301nm处的UV-在线吸收测量和在345nm处的背景校正，利用层厚度从5mm至10mm的石英比色皿进行测定。配方实施例3和4的奥美拉唑的溶解速率以图1中曲线的形式显示。
如可从该图所见，丸剂核快速破裂并在释放测试中非常迅速地即在10min内释放活性物质，多于95%的奥美拉唑已经溶解.
为确定丸剂核的稳定性，根据配方实施例3制备的丸剂核在应力条件下被储存并且随后对奥美拉唑的溶解速率如上述进行研究。
应用以下应力条件：
Rcp3     配方实施例3，未处理的
W02/40   40℃，75%空气湿度，敞口玻璃容器，2周
W02/60   60℃，封闭玻璃容器，2周
M01/25   25℃，60%空气湿度，敞口玻璃容器，1个月
M01/40   40℃，75%空气湿度，敞口玻璃容器，1个月
W02/40PE 40℃，75%空气湿度，封闭PE瓶和干燥剂(硅胶)，2周
M03/25   25℃，60%空气湿度，敞口玻璃容器，3个月
溶解速率提供在表3中并在图2中以曲线的形式进行说明。
表3、配方实施例3的溶解速率
Figure BDA00003258119900181
如由这些研究可见，根据配方实施例3制备的丸剂核具有优秀的稳定性，并且即使在应力条件下储存后，它们非常迅速地在10min内完全释放活性物质。该优秀的稳定性可能是由于丸剂核的化学结构和低残留水分。
比较
为了确定丸剂核中使用的成分对丸剂稳定性的影响，比较配方根据现有技术进行制备。比较配方实施例V1的丸剂核的组成根据欧洲专利申请EP-A-0247983选择。它不同于前述配方实施例1至5，特别是使用碱组分磷酸氢二钠，而不是碳酸镁。根据比较配方实施例V1的丸剂核在与配方实施例1至5类似的工艺条件下薄膜包衣以保护层和肠溶层。组成显示在以下表4中。提供的配方实施例涉及1kg丸剂核的批次大小。
表4、奥美拉唑丸剂的比较配方实施例
配方实施例 V1
丸剂核
奥美拉唑 100
甘露醇 790
无水乳糖 40
微晶纤维素 20
磷酸氢二钠二水合物 10
羟丙基纤维素 30
十二烷基硫酸钠 10
中间层
羟丙基纤维素(6cP) 4.35
滑石 4.35
肠溶层
Eudragit L30-D55(固体) 24.15
用于调节pH至pH5.2的NaOH q.s.
滑石 9.66
PEG6000 --
柠檬酸三乙酯 2.42
二氧化钛 2.10
配方实施例2和3和比较配方V1以对应于20mg奥美拉唑的丸剂量填充入硬胶囊并储存2周用于应力稳定性测试。储存开放在40℃/75%相对湿度下并在60℃下封闭在具有螺旋瓶盖玻璃瓶中。丸剂随后关于杂质总量通过HPLC分析与最初值相比较进行研究。获得的结果显示在以下表5中。
表5、奥美拉唑丸剂的比较稳定性测试
Figure BDA00003258119900201
如由该表可见，包含碳酸镁的配方实施例2和3比使用磷酸二氢钠的实施例V1稳定得多。
肠溶性涂布的(薄膜包衣的)丸剂
因为奥美拉唑在酸介质中不稳定，不同量的肠溶层(EudragitL30-D55)被施加至根据配方实施例3的丸剂核上，并且对包衣的核的稳定性如下进行研究。
为了确定对胃液的耐受性，薄膜包衣(涂布)了不同膜厚度的含奥美拉唑的核利用根据欧洲药典第6版的桨式装置，在100rev/min和37℃下，暴露于pH1.2(盐酸介质)或pH4.5(乙酸钠缓冲液)的500mL溶剂量两小时。随后释放介质被倒出，核被分离并且完整奥美拉唑的量利用高效液相色谱仪的分析、在280nm处测量UV-吸收进行确定。两小时释放测试后奥美拉唑含量与释放测试前奥美拉唑含量的百分比被定义为对胃液的耐受性(%)。结果显示在表6中。
表6、肠溶包衣的奥美拉唑核的稳定性
Figure BDA00003258119900202
Figure BDA00003258119900211
*施加的肠溶包衣(%)：以重量计肠溶层(涂布)与总重量(核、中间层和肠溶层)的比率
可见为了实现对胃液的期望的耐受性，要求施加20%或更多，优选25%或更多的肠涂布层，甚至以实现对胃液的相应的耐受性。至少20%的层厚度几乎不释放任何活性物质并且保护活性物质不受酸性介质的化学侵蚀。
接下来，通过添加400ml适当浓缩的磷酸盐缓冲液改变溶解介质的pH至pH6.8(这反映肠的中性pH环境)。如从图3a和图3b可见，在pH6.8下对于至少25%的涂布施加，活性物质在10min内被释放超过80%和在20min内被释放超过90%。在胃液耐受性测试期间，pH仅对溶解速率产生轻微影响。
实施例5、双氯芬酸丸剂的生产实施例
以下表7提供了涉及具有肠溶层或缓释层的含双氯芬酸的丸剂核的组合物的配方实施例。提供的配方实施例涉及批量1kg丸剂核的批次大小。
表7、双氯芬酸丸剂的配方实施例
配方实施例 6 7
丸剂核
双氯芬酸钠 500 500
微晶纤维素 440 440
聚乙烯吡咯烷酮 40 40
胶态氧化硅 20 20
肠溶层
Eudragit L30-D55(固体) 200 --
用于调节pH至pH5.2的NaOH q.s. --
丙二醇 20 --
滑石 100 --
缓释层
Eudragit RS100 -- 40
Eudragit RL100 -- 8.0
柠檬酸三乙酯 -- 4.8
滑石 -- 36
丸剂核的经称重的组分被转移至制药常用高速混合机并被混合。在连续地混合/粒化的同时，异丙醇被添加至混合机中的粉末混合物中，直到形成所需质量的丸剂(球形、直径大约1mm)。混合时间为1至10min，通常5至8min，以实现合适的质量和产量。
用异丙醇润湿的丸剂随后在干燥器中在大约50-70℃的入口气体温度下干燥大约30-60min，直到获得小于2wt.%，还要更好地小于1.0wt.%的干燥损失。具有小于2mm的期望直径的丸剂，特别是具有直径从700至1250μm的那些，随后通过筛分进行分离。
对于肠溶性涂布，丸剂随后在上述工艺条件下，在流化床中用肠溶性聚合物的水性悬浮液进行涂布(薄膜包衣)，该水性悬浮液中溶解丙二醇，并且将悬浮滑石(根据常用制药技术制备)，并且随后被干燥，直到残留水分(水含量)小于或等于4.0wt.%，优选小于或等于3.0wt.%，特别优选小于或等于2.5wt.%。
对于缓释涂布，丸剂在上述工艺条件下，在流化床中用缓释聚合物的有机溶液(异丙醇/丙酮)进行涂布(薄膜包衣)，该有机溶液中溶解柠檬酸三乙酯，并且将悬浮滑石(用常用制药技术生产)，并且随后被干燥，直到残留水分(水含量)小于或等于2wt.%，优选小于或等于1.5wt.%，特别优选小于或等于1.0wt.%。
薄膜包衣的丸剂随后被筛分、混合并填充入硬胶囊。
实施例6、双氯芬酸丸剂的释放
双氯芬酸丸剂的释放曲线
配方实施例6和7的双氯芬酸丸剂和其混合物的溶解速率在不同pH值下进行研究。为了该目的，研究了包含25mg双氯芬酸钠的肠溶性薄膜包衣的丸剂、包含50mg双氯芬酸钠的缓释涂布的丸剂、和包含25mg双氯芬酸钠的肠涂布的丸剂和包含50mg双氯芬酸钠的缓释涂布的丸剂的混合物。
使用根据欧洲药典第6版的旋转篮式装置，在100rev/min和37℃下利用1000ml的溶剂量。在利用盐酸介质(pH1.2)的2小时的释放测试后，释放介质被改变为磷酸盐缓冲液(pH6.8)，并且研究溶解速率多达另外6小时。溶解的双氯芬酸利用281nm下UV-吸收测量进行确定。
溶解速率提供在表8、表9和表10中并在图4、图5和图6中以曲线的形式显示。
表8、配方实施例6的溶解速率
pH1.2 pH1.2 pH6.8 pH6.8 pH6.8
时间(min) 0 120 130 140 165
释放(%) 0 2 69 88 100
表9、配方实施例7的溶解速率
pH1.2 pH1.2 pH6.8 pH6.8 pH6.8
时间(min) 0 120 180 240 480
释放(%) 0 2 35 50 85
表10、配方实施例6和7的混合物的溶解速率
pH1.2 pH1.2 pH6.8 pH6.8 pH6.8
时间(min) 0 120 180 240 480
释放(%) 0 2 57 67 90
释放曲线的药理学意义
以下信息可根据释放曲线推出：
-在pH1.2下，双氯芬酸钠几乎没有任何释放
-在pH改变至pH6.8后，在45min内双氯芬酸从肠溶包衣的丸剂完全释放
-在pH改变至pH6.8后，从缓释包衣的丸剂的释放持续发生超过6小时的时间
-在pH改变至pH6.8后，丸剂混合物显示了增加了前述双氯芬酸钠释放，具有以下优势：在6小时或更多的时间，迅速释放肠溶部分(初始剂量)和缓慢释放缓释部分(连续剂量)。
这确保在体内作用的迅速开始(经初始剂量的肠溶部分)和在延长的时间期间保持合适的血液水平(经缓释部分)，这在药理学上是特别有利的，特别是对于治疗风湿病。
实施例7、包含奥美拉唑和双氯芬酸丸剂的组合的药物制剂
将硬胶囊填充根据本发明的肠溶性薄膜包衣的奥美拉唑丸剂(包含总共20mg奥美拉唑)、肠溶性薄膜包衣的双氯芬酸钠丸剂(包含总共25mg双氯芬酸钠)和缓释双氯芬酸钠丸剂(包含总共50mg双氯芬酸钠)，以获得包含两种活性物质的组合的药物组合物。肠溶性薄膜包衣的奥美拉唑丸剂根据实施例3(配方实施例3)进行制备。肠溶性薄膜包衣的双氯芬酸钠丸剂和缓释双氯芬酸钠丸剂根据实施例5(分别为配方实施例6和7)进行制备。
随后在不同pH值下研究活性物质的释放。使用根据欧洲药典第6版的旋转篮式装置，在100rev/min和37℃下利用900ml的溶剂量。在利用盐酸介质(pH1.2)2小时的释放测试后，释放介质被改变为磷酸盐缓冲液(pH6.8)，并且溶解速率被监测另外6小时。这两种活性物质通过高效液相色谱仪的分离、在280nm处测量UV-吸收进行测定。在2小时后释放的奥美拉唑通过在利用同一测试条件(pH1.2，持续2小时)的平行胃液耐受性测试中测定分离的丸剂的剩余奥美拉唑含量进行间接测定。溶解速率提供在表11中并在图7中以曲线的形式显示。
表11、组合制剂的溶解速率
pH1.2 pH1.2 pH6.8 pH6.8 pH6.8
时间(min) 0 120 165 240 480
奥美拉唑释放(%) 0 1* 90 未测定 未测定
双氯芬酸释放(%) 0 2 57 74 89
*数值涉及在同一测试条件(pH1.2，持续2小时)下胃液耐受性测试中的剩余奥美拉唑含量
实施例8、包含奥美拉唑和双氯芬酸的组合的肠溶性薄膜包衣的丸剂
包含变化比例的奥美拉唑和双氯芬酸钠的组合的肠溶性薄膜包衣的丸剂也可根据实施例3中描述的方法进行制备。以下表12提供了用于丸剂核、保护层和肠溶层的组合物的配方实施例。提供的配方实施例涉及1kg丸剂核的批次大小。
表12、包含奥美拉唑和双氯芬酸的肠溶性薄膜包衣的丸剂的配方实施例
配方实施例 8 9 10
丸剂核
奥美拉唑 250 180 90
双氯芬酸钠 250 225 270
甘露醇 430 520 560
碳酸镁 50 50 50
羟丙基纤维素 10 15 25
十二烷基硫酸钠 10 10 5
中间层
羟丙基纤维素(6cP) 4.35 4.35 3.12
碳酸镁 -- -- 4.87
滑石 4.35 4.35 3.12
肠溶层
Eudragit L30-D55(固体) 31.06 31.06 35.01
用于调节pH至pH5.2的NaOH -- -- q.s.
滑石 12.42 12.42 7.00
PEG6000 -- -- 3.50
柠檬酸三乙酯 3.11 3.11 --
二氧化钛 -- -- 2.10
由根据本发明的生产方法获得的肠溶性薄膜包衣的丸剂被筛分并填充入硬胶囊。随后肠溶性薄膜包衣的丸剂以20mg奥美拉唑和25mg双氯芬酸钠的剂量和10mg奥美拉唑和25mg双氯芬酸钠的剂量被填充入硬胶囊。
来自根据配方实施例9和10的剂型的活性物质的释放在不同pH值下进行研究，如实施例7中所描述的步骤(旋转篮式装置，900ml，100rev/min，37℃)。在2小时的释放测试后，介质从pH1.2改变为pH6.8，并且溶解速率的测量继续另外45分钟。这两种活性物质通过如实施例7中所述的分析进行确定。
溶解速率提供在表13和表14中，并在图8和图9中以曲线的形式显示。
表13、包括20mg奥美拉唑和25mg双氯芬酸钠的组合制剂的溶解速率
pH1.2 pH1.2 pH6.8 pH6.8 pH6.8
时间(min) 0 120 135 150 165
奥美拉唑释放(%) 0 1* 91 98 97
双氯芬酸释放(%) 0 2 85 96 97
*数值涉及在同一测试条件(pH1.2，持续2小时)下胃液耐受性测试中的剩余奥美拉唑含量
表14、包括10mg奥美拉唑和25mg双氯芬酸钠的组合制剂的溶解速率
pH1.2 pH1.2 pH6.8 pH6.8 pH6.8
时间(min) 0 120 135 150 165
奥美拉唑释放(%) 0 2* 93 97 97
双氯芬酸释放(%) 0 2 82 91 92
*数值涉及在同一测试条件(pH1.2，持续2小时)下胃液耐受性测试中的剩余奥美拉唑含量
在改变pH后，这两种活性物质被非常迅速和完全地释放。

Claims (18)

1.生产药物制剂的方法，所述药物制剂包含球形颗粒(丸剂)形式的PPI(质子泵抑制剂)，所述方法包括以下步骤：
(a)利用高速混合机粒化所述PPI、至少一种碱性组分、至少一种制药学上可接受的赋形剂和至少一种醇，优选乙醇和/或异丙醇，特别是异丙醇，以获得含PPI的核，
(b)干燥所述核，
(c)用惰性中间层包衣所述干燥的核，
(d)用肠溶层薄膜包衣所述包衣的核，和
(e)干燥所述肠溶性薄膜包衣的核至残留水分小于或等于1.5wt.%，优选小于或等于1wt.%，以获得PPI丸剂，
其中所述高速混合机的叶轮片速度大于或等于50rev/min，优选大于或等于65rev/min，更优选在70至140rev/min的范围内，粒化时间优选小于20分钟，更优选小于或等于10分钟，特别优选小于或等于8分钟和最优选5至8分钟，并且所述粒化(a)优选在无水情况下进行。
2.权利要求1所述的方法，其中所述PPI选自奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，优选奥美拉唑。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述药物制剂进一步包含丸剂形式的NSAID(非甾类消炎药)，其中所述NSAID的一部分：
(i)以盐的形式，例如作为钠盐，与所述PPI一起，根据步骤(a)至(e)被粒化、干燥、包衣、薄膜包衣并再次干燥，和/或
(ii)以游离形式或以盐的形式例如作为钠盐，与所述PPI分离地，与至少一种制药学上可接受的赋形剂和至少一种醇，优选乙醇和/或异丙醇，特别是异丙醇一起，利用高速混合机被粒化，以获得含NSAID的核，所述核被干燥、用肠溶层进行薄膜包衣并且所述肠溶性薄膜包衣的核被干燥至残留水分小于或等于4.0wt.%，优选小于或等于3.0wt.%，特别优选小于或等于2.5wt.%，以获得肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂，并且将所述肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂与所述PPI丸剂混合，其中所述高速混合机的叶轮片速度大于或等于50rev/min，优选大于或等于65rev/min，更优选在70至140rev/min的范围内，粒化时间优选小于20分钟，更优选小于或等于10分钟，特别优选小于或等于8分钟和最优选5至8分钟，并且所述粒化优选在无水情况下进行。
4.权利要求3所述的方法，其中所述NSAID的另一部分与至少一种制药学上可接受的赋形剂一起被加工成含NSAID的核，并且这些被包衣以对所述NSAID具有延缓的渗透性的扩散膜，以获得缓释NSAID丸剂，其中所述缓释NSAID丸剂任选地被干燥至残留水分小于或等于2wt.%，优选小于或等于1.5wt.%，特别优选小于或等于1.0wt.%，并且将所述缓释NSAID丸剂与所述PPI丸剂和任选地所述肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂混合。
5.权利要求3或4所述的方法，其中所述NSAID选自双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、乙酰水杨酸、塞来考昔、帕瑞考昔和依托昔布，优选双氯芬酸。
6.权利要求4或5所述的方法，其中肠溶性薄膜包衣的丸剂中的NSAID与缓释丸剂中的NSAID的摩尔比率为0.1:1至1:1，优选0.5:1比1:1。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述PPI丸剂在生产后，水含量小于或等于1.0wt.%，优选小于或等于0.5wt.%。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述至少一种碱性组分独立地选自以下：碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸铝、氢氧化铝、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、柠檬酸钠、碳酸钾、磷酸钾和柠檬酸钾，优选碳酸镁。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种赋形剂独立地选自以下：甘露醇、山梨醇、异麦芽糖醇、胶态氧化硅、微晶纤维素、糊精、麦芽糊精、玉米淀粉、蔗糖、乳糖和十二烷基硫酸钠，优选选自甘露醇和十二烷基硫酸钠。
10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述惰性中间层包括或独立地选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和其混合物，特别是羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述肠溶层独立地选自：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、酸醋酸纤维素邻苯二甲酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，特别是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
12.通过权利要求1至11中任一项所述的方法可获得的药物制剂，其中所述丸剂优选被装入胶囊，特别是硬胶囊。
13.权利要求12所述的药物制剂，其中当利用900ml的溶剂量在100rev/min和37℃下，在磷酸盐缓冲液中根据欧洲药典第6版在篮式装置或桨式装置中进行体外测量时，所述肠溶包衣的丸剂具有基本上对应于以下溶解曲线的溶解速率：
(i)在pH1.2下2h的测量时间后，总PPI的10%或更少，优选5%或更少已经溶解，和
(ii)在pH1.2下2h的测量时间后和在pH6.8下10min的测量时间后，总PPI的80%或更多，优选90%或更多已经溶解。
14.权利要求12或13所述的药物制剂，其中当利用900ml的溶剂量在100rev/min和37℃下，在盐酸或磷酸盐缓冲液中根据欧洲药典第6版在篮式装置或桨式装置中进行体外测量时，所述肠溶性薄膜包衣的丸剂具有基本上对应于以下溶解曲线的溶解速率：
(i)在pH1.2下2h的测量时间后，NSAID的10%或更少，优选5%或更少已经溶解，和
(ii)在pH6.8下1h的测量时间后，NSAID的80%或更多已经溶解。
15.权利要求12、13或14所述的药物制剂，当利用900ml的溶剂量在100rev/min和37℃下，在盐酸或磷酸盐缓冲液中根据欧洲药典第6版在篮式装置或桨式装置中进行体外测量时，基本上具有以下溶解速率：
(i)在pH1.2下2h的测量时间后，总PPI的10%或更少，优选5%或更少，和总NSAID的10%或更少，优选5%或更少已经溶解，
(ii)在pH6.8下10min的测量时间后，总PPI的80%或更多，优选90%或更多已经溶解，和
(iii)在pH6.8下1h的测量时间后，总NSAID的40%至70%已经溶解，和在pH6.8下经过进一步的5h测量时间期间，每小时总NSAID的进一步的2.5%至10%已经溶解。
16.权利要求12、13、14或15所述的药物制剂，其中所述至少一种碱性组分独立地选自以下：碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钙、磷酸钙和柠檬酸钙，优选碳酸镁。
17.包括含PPI的丸剂和含NSAID的丸剂的药物制剂，其中：
所述含PPI的丸剂包括核，所述核包括所述PPI、至少一种碱性组分和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中所述核被包衣有惰性中间层，并被薄膜包衣有肠溶层，和
所述含NSAID的丸剂的一部分包括核，该核包括所述NSAID和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中所述核被薄膜包衣有肠溶层，和
所述含NSAID的丸剂的另一部分包括核，该核包括所述NSAID和至少一种制药学上可接受的赋形剂，其中所述核被包裹在对所述NSAID具有延缓的渗透性的扩散膜中，其中：
所述NSAID以游离形式或以盐的形式，例如作为钠盐，
所述药物制剂包含5mg至40mg，优选10mg至30mg，特别是10mg、15mg、20mg或30mg的PPI，和50mg至150mg，优选50mg，75mg或150mg，特别是75mg的NSAID，
所述PPI选自奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，优选奥美拉唑，
所述NSAID选自双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、乙酰水杨酸、塞来考昔、帕瑞考昔和依托昔布，优选双氯芬酸，
并且所述至少一种碱性组分独立地选自以下：碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸铝、氢氧化铝、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、柠檬酸钠、碳酸钾、磷酸钾和柠檬酸钾，和优选为碳酸镁。
18.权利要求12、13、14、15、16或17所述的药物制剂，用于治疗疼痛和炎症，特别是风湿病、挫伤、扭伤和关节病，优选风湿病。
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