CN103254338B - 一种高分子量药用聚乙烯吡咯烷酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高分子量药用聚乙烯吡咯烷酮的制备方法，属于医药化工和合成聚合物技术领域。该方法具体是将水、N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）、引发剂依次投入到反应釜中，搅拌并加热，使NVP发生聚合反应，反应结束后，将聚合液进行过滤、干燥、粉碎得成品。本发明的有益效果是，由于本发明所生产的聚合液也无须采用吸附、超滤等方法精制，因此避免为提高精制效率和收率而对高粘度聚合液的大幅度稀释而增加干燥时的能量消耗，同时也避免了吸附、超滤等精制方法产生的大量废水，从而省略了与之配套的废水处理过程。本发明采用连续低温干燥和粉碎，大大提高了生产效率和保护了产品的质量。

Description

一种高分子量药用聚乙烯吡咯烷酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种聚合物的制备方法，尤其涉及复合药用规范的聚维酮的制备方法，更详细地说，本发明涉及复合美国、欧洲药典标准的高分子量、高纯聚维酮的制备方法，属于医药化工和合成聚合物技术领域。

背景技术

PVP作为药用辅料（聚维酮，即Povidone）广泛应用于药物生产中。各国药典特别是美国、欧洲、日本等国现行药典对聚维酮的质量标准，特别是对其中的杂质N-乙烯基吡咯烷酮（以下简称NVP）、2-吡咯烷酮、甲酸、醛、过氧化物、肼等的含量有严格要求，并且不得含有其他添加物，因此需要从聚合物中脱除以上杂质。

已经发表的涉及脱除聚合物中杂质，特别是残余单体NVP的专利，大部分只适合于低分子量的PVP，而不适合高分子量（Mw=1,000,000-1,500,000）PovidoneK90;而且这些方法往往涉及加入其他有毒、有害或未作验证的其他杂质，不符合药典标准，或者方法本身产生大量废水，大幅度增加聚合液干燥时的能耗而不适合于工业生产。

如美国专利US4795802采用活性炭、离子交换树脂和沸石处理聚合物溶液消除残余NVP，处理后残留NVP>10ppm，难以达到上述药典要求。中国专利92115179.9采用超滤技术去除残余NVP只适合于K值为10-45的PVP；德国专利DE1645642公开一种用萃取剂在超声波下萃取NVP的方法，但会导致有毒萃取剂残留在聚合物中。美国专利USP6465592和中国专利ZL01800010.X采用有机过氧化物和亚硫酸盐作为聚合引发剂，残余NVP可降低至10ppm以下，但是聚合液中含有0.25%至1.0%硫酸根离子SO₄ ^2-和亚硫酸根离子SO₃ ^2-，不符合上述药典标准，而且由于含有上述酸根离子，所得产品PVP是不完全溶于醇等有机溶剂的，这也与上述药典标准不符合。中国专利ZL01800011.8为解决上述中国专利ZL01800010.X存在的上述问题，采用将含酸根离子SO₄ ^2-和SO₃ ^2-的聚合液用阴离子交换树脂去除的方法，但这一方法不适合高分子量PVP，例如PVPK90（K值＝81-96）的聚合液。因为PVPK90的20%浓度聚合液的粘度在15000mPa.s以上，无论采用将阴离子交换树脂分散在聚合液中还是将聚合液通过阴离子交换树脂固定床的方法，由于聚合液粘度高在生产上都难以达到均匀混合、自由流动、液固相容易分离的目的，除非将其高度稀释，这又会使干燥时的能耗提高好几倍。中国专利ZL200710105080.7采用在聚合率达到99.8%以上后添加柠檬酸、乳酸、丙二酸等使残余NVP水解的方法，然后用碳酸胍和三乙醇胺进行中和，这样PVP聚合物中加入了大量未经安全验证的杂质，同样不符合上述药典的要求。

发明内容

本发明的目的是为了弥补现有技术的不足，提供一种NVP单体提纯处理、复合引发剂引发、高纯氮保护、在较低温度下恒温或接近恒温聚合、聚合液精密过滤、高真空低温连续干燥、低温粉碎等一系列技术方案，保证了高分子量PVP聚合液无须经过后处理而得到符合美国药典35版、欧洲药典第7版对聚维酮的质量标准。

一种高分子量药用聚乙烯吡咯烷酮的制备方法，包括如下步骤：将100重量份蒸馏水投入反应釜中，开动搅拌器，将15-30重量份N-乙烯基吡咯烷酮投入反应釜中，升温至50-85℃，将重量为N-乙烯基吡咯烷酮的0.1-0.8%的引发剂分1-8次投入反应釜中，反应16-40h，反应结束后，用不锈钢丝网过滤器过滤聚合液；经过滤后的聚合液直接投入带式真空干燥机中，控制真空度≥0.098MPa，采用连续自动进料、连续自动出料的方式干燥1.0-4.0h；干燥后的物料投入内置有冷却装置的粉碎机中，在不高于35℃的温度下，进一步粉碎和筛分制得成品。

进一步地，所述的蒸馏水的重量份为100份，N-乙烯基吡咯烷酮的重量份为18-25份，所述引发剂的加量为N-乙烯基吡咯烷酮的0.2-0.5%，所述引发剂的投入次数为4-6次，所述反应温度为65-75℃，反应时间为18-36h。

本发明中，所述的引发剂为偶氮类引发剂、水溶性有机过氧化物引发剂中的至少一种。

本发明中，所述的偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮异丁氰基甲酰胺、偶氮二环己基甲腈、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丙基咪唑啉盐酸盐、偶氮二氰基戊酸中的一种或多种。

进一步地，所述的偶氮类引发剂为偶氮异戊腈和偶氮异丁腈。

本发明中，所述的水溶性有机过氧化物为特丁基过氧化氢、二特丁基过氧化物、异丙苯基过氧化氢、特己基过氧化氢、萜烷过氧化氢，过氧化乙酸特丁酯中的一种或多种。

进一步地，所述的水溶性有机过氧化氢为特丁基过氧化氢。

本发明中，所述的反应釜为外半圆管换热反应釜，所述的不锈钢滤网过滤器中，滤网的孔径为1-5μm。

本发明中，所述的引发剂为偶氮类引发剂和水溶性有机过氧化物的复合引发剂时，偶氮类引发剂和水溶性有机过氧化物的质量比为1:0.5-1:0.1。

本发明中，所述的偶氮类引发剂和有机过氧化物的质量比为1:0.4-1:0.2。

由于本发明所生产的聚合液无须外加其他物质处理，避免了产品因二次污染而导致含有有毒或未经验证可用于药物加工的杂质，无须采用吸附、超滤等方法精制，因此也避免为提高精制效率和收率而对高粘度聚合液的大幅度稀释，这种稀释过程将导致聚合液干燥时所需能耗的大幅度增加；同时也避免了吸附、超滤等精制方法产生的大量废水，从而省略了与之配套的废水处理过程。另外，由于本发明采用连续低温干燥和粉碎，大提高了生产效率和保证了产品的品质。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围不仅仅局限于实施例。

实施例1

在安装有换热盘管、氮气导入管和搅拌器的反应釜中，投入3400kg纯水，启动搅拌机，导入氮气并加热。20分钟后投入800kgNVP，待釜中物料被加热到70℃时，投入1.0kg偶氮二异丁腈，引发聚合反应。控制物料温度波动不大于2℃。5小时后，提升物料温度至75℃，并且每4小时投入按1:0.3的比例混合的偶氮二异丁腈与叔丁基过氧化氢的复合引发剂0.4kg，共投4次。最后一次引发剂投入后再维持8小时后结束反应，总聚合时间25小时。该聚合液经1μm孔径的不锈钢丝网过滤器过滤后连续进入带式真空干燥机，在真空度≥0.098MPa的条件下干燥1.0～2.5小时。所得到的物料在机腔温度不大于35℃的粉碎机中粉碎，粉碎后的物料按药典检测数据见表1。

实施例2

在实施例1中所述的反应器中投入3400kg纯水，启动搅拌，导入氮气并加热，20分钟后投入800kgNVP。待物料加热至60℃时，投入按1:1的比例混合的偶氮二异丁腈和偶氮二异戊腈的复合引发剂1.5kg引发聚合反应。控制物料温度波动不超过2℃，6小时后，调节料温至70℃，此后每5小时投入上述复合引发剂0.5kg一次，共投5次。最后一次投入后升温至75℃，维持8小时后结束反应。总聚合时间34小时。该聚合液按例1所述经真空干燥、低温粉碎后，所得产物按药典检测后数据见表1。

实施例3

在实施例1中所述反应器中投入3400kg纯水，启动搅拌，导入氮气并加热，20分钟后投入800kgNVP，待物料加热至65℃时，投入按1:0.3的比例混合的偶氮二异丁腈和偶氮二异戊腈的复合引发剂1.2kg引发聚合反应。控制物料温度波动不超过2℃，6小时，调节料温至75℃，投入上述复合引发剂0.4kg，此后每4小时补投一次每次0.4kg，共投5次。最后一次投入后升温至80℃，维持8小时后结束反应。总聚合时间34小时。该聚合液按例1所述经真空干燥、低温粉碎后，所得产物按药典检测后数据见表1。

对照例

在实施例1中所述反应器中投入3400kg纯水，启动搅拌，导入氮气并加热，20分钟后投入800kgNVP，待物料加热至75℃时，投入偶氮二异丁腈1.0kg引发聚合反应。控制物料温度波动不超过2℃，5小时后补投偶氮二异丁腈0.4kg，并且每4小时补投一次每次0.4kg，共投5次。最后一次投入后升温至80℃，维持8小时后结束反应。总聚合时间33小时。该聚合液按例1所述经真空干燥、低温粉碎后，所得产物按药典检测后数据见表1。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案；因此，尽管本说明书参照上述的各个实施例对本发明已进行了详细的说明，但是，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换；而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

表1，检测数据表

Claims (10)

1.一种高分子量药用聚乙烯吡咯烷酮的制备方法，由以下步骤组成：将100重量份蒸馏水投入反应釜中，开动搅拌器，将15-30重量份N-乙烯基吡咯烷酮投入反应釜中，升温至50-85℃，将重量为N-乙烯基吡咯烷酮的0.1-0.8％的引发剂分1-8次投入反应釜中，反应16-40h，反应结束后，用不锈钢丝网过滤器过滤聚合液，滤网的孔径为1-5μm；经过滤后的聚合液直接投入带式真空干燥机中，控制真空度≥0.098MPa，采用连续自动进料、连续自动出料的方式干燥1.0-4.0h；干燥后的物料投入内置有冷却装置的粉碎机中，在不高于35℃的温度下，进一步粉碎和筛分制得成品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的蒸馏水的重量份为100份，N-乙烯基吡咯烷酮的重量份为18-25份，所述引发剂的加量为N-乙烯基吡咯烷酮的0.2-0.5％，所述引发剂的投入次数为4-6次，所述反应温度为65-75℃，反应时间为18-36h。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的引发剂为偶氮类引发剂、水溶性有机过氧化物引发剂中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的反应釜为外半圆管换热反应釜。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述的偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮异丁氰基甲酰胺、偶氮二环己基甲腈、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丙基咪唑啉盐酸盐、偶氮二氰基戊酸中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述的水溶性有机过氧化物为特丁基过氧化氢、二特丁基过氧化物、异丙苯基过氧化氢、特己基过氧化氢、萜烷过氧化氢，过氧化乙酸特丁酯中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其中的引发剂为偶氮类引发剂和水溶性有机过氧化物的复合引发剂时，偶氮类引发剂和水溶性有机过氧化物的质量比为1:0.5-1:0.1。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述的偶氮类引发剂为偶氮二异戊腈和偶氮二异丁腈。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的水溶性有机过氧化氢为特丁基过氧化氢。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其中的偶氮类引发剂和有机过氧化物的质量比为1:0.4-1:0.2。