CN103242227A

CN103242227A - 一种托拉塞米化合物及其药物组合物

Info

Publication number: CN103242227A
Application number: CN2013101462107A
Authority: CN
Inventors: 罗军; 徐丹; 周平
Original assignee: 罗军; 徐丹; 周平
Current assignee: Beijing Kangruidatong Medical Technology Co., Ltd.
Priority date: 2013-04-24
Filing date: 2013-04-24
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2033-04-24
Also published as: CN103242227B

Abstract

本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种托拉塞米化合物及其药物组合物，所述的托拉塞米为晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明还涉及一种含有该托拉塞米化合物的药物组合物，该药物组合物中含有：托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠1～4重量份，甘露醇100～200重量份；优选托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠2～4重量份，甘露醇100～140重量份。本发明的制剂经稳定性试验证实，其稳定性能良好，适于临床应用。

Description

一种托拉塞米化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种托拉塞米化合物及其药物组合物。

背景技术

托拉塞米，分子式C₁₆H₂₀N₄O₃S，分子量是348.42，分子式如式（I）所示：

托拉塞米是一种强效利尿药，作用机制与呋塞米相似，对近端肾小管无作用，不造成钾的排出增加，临床用于治疗各类水肿性疾病，如肾衰竭、肝硬化、腹水、慢性心衰、原发性高血压。利尿强度排序大约为：布美他尼>托拉塞米>吡咯他尼>呋塞米。托拉塞米增加肾容积和钠排泄有剂量依耐性，不影响钙和钾的排泄，排泄与代谢状况与肾功能无关，大剂量给药无明显毒性作用。适用于治疗急慢性肾功能衰竭及原发性高血压。

利尿剂是世界范围内临床应用很广的一种处方药。主要用于治疗心、肾和肝等疾病引起的各类水肿以及高血压等。利尿剂按作用强度可分为3类，即高效利尿剂、中效利尿剂和低效利尿剂。其中高效髓袢利尿剂如呋塞米等长期大剂量应用时常引起电解质紊乱、心律失常和高尿酸血症等不良反应。托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂，多年临床应用证实，托拉塞米适应证广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。主要作用于髓襻升支粗段，干扰管腔膜Na⁺-K⁺-2Cl^-载体的转运功能。10～20mg托拉塞米相当于40mg呋塞米在尿中所排出的钠量，故本品较呋塞米的作用更强。静脉用药10分钟即可起效，达峰时间为1～2小时，口服生物利用度（80%～90%）高于呋塞米（40%～50%）。口服和非肠道给药疗效几乎相同。既具有噻嗪类利尿剂作用时间长的特点，又具有高效利尿作用。临床应用与呋塞米相似。

目前，针对托拉塞米已公开很多专利和文献，主要集中在托拉塞米的晶型上。其中，专利申请00814045.6公开了多种托拉塞米的晶型，表示为V型、无定形托拉塞米、Dupont2型溶剂加合物、Dupont2型乙醇加合物和Dupont2型异丙醇加合物，该专利申请中还公开了一种制备托拉塞米变型(I)的方法。

专利申请00819656.7公开了托拉塞米的一种新颖多晶型物V及该晶型的制备方法。

专利ZL200910272388.X公开了一种托拉塞米的纯化及制备大晶型方法，该方法为将托拉塞米粗品溶解在弱酸性溶剂中，使温度升高到85～100℃，搅拌溶清，脱色过滤，滤液缓慢降温到5～30℃结晶，过滤分离出晶体，50～70℃烘干，得到纯化的托拉塞米晶体。该晶体的纯度高于99%，平均粒径在50～350μm之间。

专利申请201110408358.4公开了一种注射用托拉塞米药物组合物。主要由托拉塞米、乙醇、聚山梨酯80组成。

专利ZL201110031844.9一种托拉塞米化合物及其制法，该方法包括：在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在碱性条件下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米；用合适的酸调节pH值；用强碱性离子交换树脂对托拉塞米进行吸附，然后洗脱；用合适的酸调节pH值，获得三级提纯的托拉塞米。

专利申请201210221734.3公开了一种高纯度托拉塞米及其晶型I的制备方法，该方法以4-氯-3-吡啶磺酰胺和间甲苯胺为原料，反应制得3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶，精制后与1，1’―羰基二咪唑和异丙胺反应，直接引入异丙氨甲酰基，可制得高纯度托拉塞米，纯度（HPLC）＞99.5%。制得的托拉塞米具有适当的粒度，无需加入晶种进行转晶，可直接转为变体晶型I，得到化学纯的托拉塞米变体I。

针对目前托拉塞米的研究现状，本发明特提出一种自主研发的、稳定系性强的托拉塞米化合物及其药物组合物。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种托拉塞米化合物。

本发明的第二发明目的在于提出了该托拉塞米的药物组合物。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种托拉塞米化合物，所述的托拉塞米为晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为：所述托拉塞米化合物的粒径为300～400μm，分布宽度为200～500μm；优选主粒度为350～400μm，分布宽度为250～500μm。

本发明的第二优选技术方案为：所述托拉塞米化合物的制备方法包括以下步骤：

（1）将托拉塞米粗品加入40～45℃蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为7.5～8.5，在频率为15～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边加入无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂；

（2）混合溶剂加完后，降温至1℃～5℃，然后加入乙酸调节pH值为5.5～6.5，得到晶体后静置1～4小时析晶；过滤，真空干燥后1～4小时，得到托拉塞米晶体。

本发明的第三优选技术方案为：所加入的无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂的体积为托拉塞米碱性溶液的1.5～2.5倍，其中无水乙醚与乙酸乙酯的体积比为1～5：1，优选2～3：1。

本发明的第四优选技术方案为：混合机溶剂的加入速度为v=M/500～M/250，其中M为托拉塞米碱性溶液的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。

本发明还涉及一种托拉塞米化合物的药物组合物，所述的药物组合物含有：托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠1～4重量份，甘露醇100～200重量份；优选托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠2～4重量份，甘露醇100～140重量份。

本发明的药物组合物的剂型为冻干粉针或水针，冻干粉针的制备方法为：

（1）将碳酸钠用注射用水配制成2%的溶液，称取处方量的托拉塞米，加入到碳酸钠溶液中搅拌至完全溶解；

（2）将处方量甘露醇加注射用水溶解后制成20%的溶液，加入0.1%的针剂用活性碳搅拌15～30分钟，脱碳后与步骤（1）制备的溶液混合，补加注射用水至全量，测定pH值；

（3）用0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液降温至1～3℃再用0.22μm的微孔滤膜精滤一次；

检查、分装、冻干；冷冻干燥的条件为：

预冻：将搁板温度以0.05～0.25℃/min的速度降至降至-45～-40℃，保温2小时；

升华：抽真空至15Pa，以2.0～2.5℃/min的速度升至-25～-20℃；

干燥：以0.5～1℃/min的速度升至35℃，干燥4小时。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明提出了一种托拉塞米化合物，该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，熔点165～167℃。经高效液相色谱检测，其纯度可达99.96%，无溶剂残留。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的托拉塞米化合物的粒径为300～400μm，分布宽度为200～500μm；优选主粒度为350～400μm，分布宽度为250～500μm。本发明的托拉塞米晶体粒度分布适中，适于分离操作，不仅有利于大规模的工业化生产，并且可提高产率。本发明的托拉塞米化合物通过稳定性试验证实，稳定性能良好，非常适于临床应用。

目前对托拉塞米化合物的新晶型日益成为研究热点，通过不同的结晶方法制备出的晶体在稳定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能带来意想不到的优点。本发明的托拉塞米化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将托拉塞米粗品加入40～45℃蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为7.5～8.5，在频率为15～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边加入无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所加入的无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂的体积为托拉塞米碱性溶液的1.5～2.5倍，其中无水乙醚与乙酸乙酯的体积比为1～5：1，优选2～3：1；混合机溶剂的加入速度为v=M/500～M/250，其中M为托拉塞米碱性溶液的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟；

（2）混合溶剂加完后，降温至1℃～5℃，然后加入乙酸调节pH值为5.5～6.5，得到晶体后静置1～4小时析晶；过滤，真空干燥后1～4小时，得到托拉塞米晶体。得率为95.3～96.4%。

本发明通过外加声场制备的到了一种晶型粒度适中的托拉塞米化合物，其X-射线粉末衍射图与现有技术不同，该晶型用水溶解后不会发生晶型的转化。本发明的托拉塞米化合物制备方法简单，得率高，有机溶剂可重复使用，有利于降低企业成本，适合大规模工业化生产。

本发明还涉及一种药物组合物，含有托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠1～4重量份，甘露醇100～200重量份；优选托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠2～4重量份，甘露醇100～140重量份。由于本发明的托拉塞米的水溶性好于现有技术，其制剂中添加少量辅料即可制备成稳定的冻干粉针或水针，并优选冻干粉针。本发明制备方法制备得到的冻干粉针，冻干状态良好，并且复溶性良好。本发明的制剂经稳定性试验证实，其稳定性能良好，非常适于临床应用。

附图说明

图1为实施例1制备托拉塞米晶体的Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1托拉塞米化合物晶体的制备

（1）将托拉塞米粗品10.1g加入5L的40℃蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为8.5，在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边加入无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所加入的无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂25L，其中无水乙醚与乙酸乙酯的体积比为5：1；混合机溶剂的加入速度为10毫升/分钟；

（2）混合溶剂加完后，降温至5℃，然后加入乙酸调节pH值为5.8，得到晶体后静置4小时析晶；过滤，真空干燥后4小时，得到托拉塞米晶体。

该托拉塞米化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度为99.97%，收率为96.5%；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为350～400μm，分布宽度为250～500μm；熔点为165～167℃。

实施例2：托拉塞米化合物晶体的制备

（1）将托拉塞米粗品10.2g加入45℃蒸馏水5L中，加入氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为8.5，在频率为20KHz、输出功率为50W的声场下，边搅拌边加入无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所加入的无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂15L，其中无水乙醚与乙酸乙酯的体积比为2：1；混合机溶剂的加入速度为20毫升/分钟；

（2）混合溶剂加完后，降温至1℃，然后加入乙酸调节pH值为6.0，得到晶体后静置2小时析晶；过滤，真空干燥后2小时，得到托拉塞米晶体。

该托拉塞米化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度为99.96%，收率为96.2%；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为350～400μm，分布宽度为250～500μm；熔点为165～167℃。

实施例3：托拉塞米化合物晶体的制备

（1）将托拉塞米粗品10.3g加入45℃蒸馏水5L中，加入氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为8.5，在频率为20KHz、输出功率为55W的声场下，边搅拌边加入无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂；所加入的无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂20L，其中无水乙醚与乙酸乙酯的体积比为3：1；混合机溶剂的加入速度为15毫升/分钟；

（2）混合溶剂加完后，降温至5℃，然后加入乙酸调节pH值为5.7，得到晶体后静置4小时析晶；过滤，真空干燥后4小时，得到托拉塞米晶体。

该托拉塞米化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度为99.97%，收率为96.2%；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为350～400μm，分布宽度为250～500μm；熔点为165～167℃。

实施例4：托拉塞米冻干粉针的制备

配方：实施例1制备的托拉塞米化合物10g，碳酸钠2g，甘露醇200g。

制备方法为：

（2）将处方量甘露醇加注射用水溶解后制成20%的溶液，加入0.1%的针剂用活性碳搅拌30分钟，脱碳后与步骤（1）制备的溶液混合，补加注射用水至全量2000ml，测定pH值；

（3）用0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液降温至3℃再用0.22μm的微孔滤膜精滤一次；

检查、分装1000支、冻干；冷冻干燥的条件为：

预冻：将搁板温度以0.25℃/min的速度降至降至-40℃，保温2小时；

升华：抽真空至15Pa，以2.5℃/min的速度升至-20℃；

干燥：以1℃/min的速度升至35℃，干燥4小时。

实施例5：托拉塞米冻干粉针的制备

配方：实施例2制备的托拉塞米化合物10g，碳酸钠2g，甘露醇140g。

制备方法为：

（3）用0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液降温至1℃再用0.22μm的微孔滤膜精滤一次；

检查、分装1000支、冻干；冷冻干燥的条件为：

预冻：将搁板温度以0.05℃/min的速度降至降至-45℃，保温2小时；

升华：抽真空至15Pa，以2.0℃/min的速度升至-25℃；

干燥：以0.5℃/min的速度升至35℃，干燥4小时。

实施例6：托拉塞米水针的制备

配方：实施例3制备的托拉塞米化合物10g，碳酸钠2g，甘露醇140g。

制备方法为：

（2）将处方量甘露醇加注射用水溶解后制成20%的溶液，加入0.2%的针剂用活性碳搅拌30分钟，脱碳后与步骤（1）制备的溶液混合，补加注射用水至全量2000ml，测定pH值；

（3）用0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液降温至1～3℃再用0.22μm的微孔滤膜精滤一次；检查、分装1000支。

实验例1：冻干粉针剂稳定性试验

1.高温试验

取实施例4制备得到的托拉塞米冻干粉针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例4制备得到的托拉塞米冻干粉针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例4制备得到的托拉塞米冻干粉针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

影响因素试验结果如表1所示。

表1：

结果表明：本发明制备得到的托拉塞米冻干粉针，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。

对本发明其它实施例制备的托拉塞米冻干粉针进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例4中的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。

实验例2：冻干粉加速实验

取实施例4所得的托拉塞米冻干粉针剂的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。

试验结果如表2所示。

表2：

结果表明：本发明制备得到的托拉塞米的冻干粉针，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备的托拉塞米冻干粉针进行加速实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例4的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。

实验例3：冻干粉长期试验

取实施例4所得的托拉塞米冻干粉针剂的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。

不溶性微粒采用光阻法检测。试验结果如表3所示：

表3：

结果表明：本发明制备得到的托拉塞米冻干粉针，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。

对本发明其它实施例制备的托拉塞米冻干粉针进行长期实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例4的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。

实验例4：稳定性试验

1.高温试验

取实施例6制备得到的托拉塞米水针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.高湿度试验

取实施例6制备得到的托拉塞米水针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3.强光照射试验

取实施例6制备得到的托拉塞米水针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。

不溶性微粒采用光阻法检测。影响因素试验结果如表4所示。

表4：

结果表明：本发明制备得到的托拉塞米水针剂，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。

对本发明其它实施例制备的托拉塞米水针剂进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例6中的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。

实验例5：加速实验

取实施例6所得的托拉塞米水针剂的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。

不溶性微粒采用光阻法检测。试验结果如表5所示。

表5：

结果表明：本发明制备得到的托拉塞米水针剂，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。

对本发明其它实施例制备的托拉塞米水针剂进行加速实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例6的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。

实验例6：长期试验

取实施例6所得的托拉塞米水针剂的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。

不溶性微粒采用光阻法检测。试验结果如表6所示：

表6：

结果表明：本发明制备得到的托拉塞米水针剂，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。

对本发明其它实施例制备的托拉塞米水针剂进行长期实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例6的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。

实验例7：冻干粉加速比较试验

制备对比药物：

D01：取市售托拉塞米原料（山东爱特制药有限公司，批号110612），按照本发明实施例4的配方和方法制备冻干粉针；

D02：按照专利申请00814045.6实施例2的方法制备Dupond2型托拉塞米乙醇加合物，按照本发明实施例4的配方和方法制备冻干粉针；

D03：按照专利ZL201110031844.9实施例1的方法对托拉塞米进行纯化，按照本发明实施例4的配方和方法制备冻干粉针；

D04：按照专利ZL200910272388.X实施例1的制备托拉塞米晶体，按照本发明实施例4的配方和方法制备冻干粉针；

同时取实施例4所得的托拉塞米冻干粉针S4，将上述药物模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。

不溶性微粒采用光阻法检测。试验结果如表7所示：

表7：

根据上述比较试验可知，本发明制备的托拉塞米化合物制备的冻干粉针剂好于现有技术，适于临床应用。

实验例8：溶解度检测：

1.不同pH的缓冲溶液的配制：依据《中国药典》2005年版附录XV，配制pH1.0、2.0、3.6、4.5、5.8、6.6、7.0、8.0和9.0的缓冲溶液；pH1.8缓冲液,取上述pH2.0缓冲液，用0.1mol/L的盐酸调节至pH1.8；pH8.4缓冲液，取上述pH8.0缓冲液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节至pH8.4，即得；

2.取实施例1制备的托拉塞米化合物（S1）和市售托拉塞米（S2）（山东爱特制药有限公司，批号110612），分别置10ml具塞试管中，加不同pH缓冲液10ml，充分振摇，待结晶析出时，溶液即饱和。2500r/min离心20min后，精密量取上清液1ml，稀释100倍后，用紫外分光光度仪测定其吸光度，并计算出该温度下托拉塞米化合物的溶解度，如表8所示：

表8：

根据以上实验证实，本发明的托拉塞米化合物的溶解度高于市售托拉塞米。

实验例9：

采用实施例1的制备方法，设计对比例1～4，仅改变无水乙醚与乙酸乙酯的体积比，其余步骤和条件同实施例1；其收率如表9所示：

表9：

	实施例1	对比例1	对比例2	对比例3	对比例4
						无水乙醚与乙酸乙酯的体积比	5：1	2：1	1：1	1：2	1：3
收率	96.5%	96.6%	96.2%	83.2%	80.2%

采用实施例1的制备方法，设计对比例5～8，仅改变有机混合溶剂和托拉塞米碱性溶液的体积比，其余步骤和条件同实施例1；其收率如表10所示：

表10：

由上述实验可知，采用本发明的制备方法的条件制备托拉塞米化合物的收率最高。

实验例10：活性碳浓度的筛选实验

其它工艺参数均同实施例4，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以托拉塞米的产率、纯度为考察指标，筛选活性炭的用量。结果见表11：

表11：活性炭用量筛选试验结果

活性炭浓度（w/v）%	产率（%）	纯度（%）
			0.5	93.8	99.89
0.2	95.1	99.94
			0.1	98.7	99.99
0.05	98.8	99.93

由表中得出，0.1%的活性炭可使托拉塞米的纯度和得率达到最佳，故此选用浓度为0.1%（g/ml）的活性炭进行吸附。

Claims

1.一种托拉塞米化合物，其特征在于，所述的托拉塞米为晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的托拉塞米化合物，其特征在于，所述托拉塞米化合物的粒径为300～400μm，分布宽度为200～500μm；优选主粒度为350～400μm，分布宽度为250～500μm。

3.根据权利要求1所述的托拉塞米化合物，其特征在于，所述托拉塞米化合物的制备方法包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的托拉塞米化合物，其特征在于，所加入的无水乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂的体积为托拉塞米碱性溶液的1.5～2.5倍，其中无水乙醚与乙酸乙酯的体积比为1～5：1，优选2～3：1。

5.根据权利要求3所述的托拉塞米化合物，其特征在于，混合机溶剂的加入速度为v=M/500～M/250，其中M为托拉塞米碱性溶液的体积，单位为毫升，速度v的单位为毫升/分钟。

6.一种含有权利要求1所述的托拉塞米化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠1～4重量份，甘露醇100～200重量份；优选托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠2～4重量份，甘露醇100～140重量份。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为冻干粉针或水针。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干粉针的制备方法为：

（3）用0.22μm的微孔滤膜精滤，将滤液降温至1～3℃再用0.22μm的微孔滤膜精滤一次；检查、分装、冻干；冷冻干燥的条件为：

预冻：将搁板温度以0.05～0.25℃/min的速度降至降至-45～-40℃，保温2小时；升华：抽真空至15Pa，以2.0～2.5℃/min的速度升至-25～-20℃；

干燥：以0.5～1℃/min的速度升至35℃，干燥4小时。