CN103239421A - 氟伐他汀钠组合物胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物领域，公开了一种氟伐他汀钠组合物胶囊，制成1000粒的药物有效成分包括氟伐他汀钠15-40g、微晶纤维素20-50g、乳糖120-250g、羟丙纤维素4-10g、3%淀粉浆50-100g以及硬脂酸镁0.5-2.5g。还公开了一种氟伐他汀钠组合物胶囊的制备方法，本发明的氟伐他汀钠组合物胶囊具有价格便宜、服药后吸收率高、患者对治疗剂量耐受性良好、不良反应轻微等特点，是一种安全的、有效的降脂药物；本发明方法的制备方法中整个工艺流程简单，工艺控制参数易控制，适合大规模工业化推广。

Description

氟伐他汀钠组合物胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，公开了一种氟伐他汀钠组合物胶囊及其制备方法。

背景技术

原发性高胆固醇血症是指非其他疾病引起，可能是因遗传缺陷或后天饮食习惯、生活方式，以及其他自然环境因素所致的高胆固醇血症。与其相对的是继发性高胆固醇血症，即继发于某种疾病，如肝胆疾病所引起的高胆固醇血症。

高胆固醇血症是指血浆胆固醇浓度过高，超过7.51mmol/L为重度高胆固醇血症。目前已知属遗传因素引起血浆胆固醇水平升高的家族性血脂异常的有：家族性高胆固醇血症、家族性载脂蛋白B100缺陷症、多基因家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、家族性异常β脂蛋白血症以及家族性脂蛋白（a）过多症。高脂血症的临床表现主要包括两大方面：（1）脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤，主要分布在肌腱处、肘、膝关节伸侧、睑周部等；（2）脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化，产生冠心病和周围血管病等。由于血脂异常时黄色瘤的发生率并不十分高，动脉粥样硬化的发生和发展则需要相当长的时间，所以多数血脂异常患者关无任何症状和异常体征发现，往往是在进行血液生化检查测定血胆固醇和甘油三酯时被发现。高脂血症还可以出现角膜弓和脂血症眼底改变，明显的高甘油三酯血症还可以引起急性胰腺炎。

我国的高血脂发病率10%左右，就诊率10%，约1500万人。现有的药物主要为辛伐他汀组，价格较高，吸收效果较好，有一定的副作用。

为了适合工业化的生产，寻找一种价格便宜、服药后吸收率高、患者对治疗剂量耐受性良好、不良反应轻微且使用安全的降脂药物具有重要的意义。

发明内容

本发明提供一种价格便宜、服药后吸收率高、患者对治疗剂量耐受性良好、不良反应轻微且使用安全的氟伐他汀钠组合物胶囊。

氟伐他汀钠，其化学名称为[R*，S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1氢-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚酸钠，分子式为C₂₄H₂₅FNO₄Na，分子量为433.46，沸点为681.8℃at760mmHg，闪点为366.1℃，蒸汽压为1.6E-19mmHg at25℃，为类白色结晶粉末，化学结构式如下：

本发明的具体技术方案如下：

一种氟伐他汀钠组合物胶囊，制成1000粒的原料中的药物有效成分如下：

优选的，制成规格为20mg，1000粒的原料中的药物有效成分如下：

优选的，制成规格为40mg，1000粒的原料中的药物有效成分如下：

以上方案中，氟伐他汀钠均以C₂₄H₂₅FNO₄Na计。

上述配方中，所述氟伐他汀钠为主药成分，微晶纤维素用作崩解剂，所述乳糖用作稀释剂，所述羟丙纤维素用作崩解剂，所述3%淀粉浆用作粘合剂，所述硬脂酸镁用作润滑剂。

微晶纤维素是一种无味、极细微的白色短棒状多孔状颗粒，它可以帮助消化达到减少或预防消化系统疾病的目的。微晶纤维素具有如下优势：（1）易于崩解，即药物进入胃后容易崩解而为人体吸收。（2）不易发霉，这是因为纤维素是β型葡萄糖构型而淀粉是属于α型构型。一般淀粉酶只攻击纤维素。（3）纤维素不为人体所吸收对所承载的药物有不容易起反应，因此更为安全。（4）由于微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，固具有高度的可压性。

淀粉是人体必需的营养物质，在人体中的消化酶的作用下,淀粉会逐渐变成葡萄糖分子。葡萄糖在生物学领域具有重要地位，是活细胞的能量来源和新陈代谢中间产物，它是一种能直接吸收利用，补充热能的碳水化合物，是人体所需能量的主要来源，在体内被氧化成二氧化碳和水，并同时供给热量，或以糖原形式贮存，能促进肝脏的解毒功能，对肝脏有保护作用，是生物体内最为常见的能源物资。

本发明的氟伐他汀钠组合物胶囊配方简单，原料易得，氟伐他汀同等效剂价格便宜；服药后吸收达90%以上，90%经肝脏排泄，6%经肾排泄，蛋白结合率＞99%，不通过血脑屏障；患者对治疗剂量耐受性良好，不良反应轻微，是安全的、有效的降脂药物。

本发明还公开了一种氟伐他汀钠组合物胶囊的制备方法，包括以下步骤：

（1）将氟伐他汀钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖分别过100目筛，备用；

（2）称取处方量的氟伐他汀钠、微晶纤维素、羟丙纤维素以及乳糖，混合均匀得到第一混合物；

（3）向第一混合物中加入处方量的3%淀粉浆制成软材，过18目筛制粒，得到氟伐他汀钠组合物湿颗粒；

（4）将氟伐他汀钠组合物湿颗粒通过鼓风干燥箱在50-60℃条件下进行干燥至水分小于等于4%，得到氟伐他汀钠组合物干颗粒；

（5）将氟伐他汀钠组合物干颗粒过16目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，质量检测合格后，装囊，即得氟伐他汀钠组合物胶囊。

采用本发明方法的制备方法，整个工艺流程简单，工艺控制参数易控制，适合大规模工业化推广。

具体实施方式

下面结合具体的实施例来详细说明本发明的技术方案，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明的技术方案，但并不作为对本发明的限定。

实施例1：

一种规格为20mg的氟伐他汀钠组合物胶囊。

氟伐他汀钠均以C₂₄H₂₆FNO₄计，制成1000粒的原料中的药物有效成分如下：

具体制备方法如下：

第一步：将氟伐他汀钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖分别过100目筛，备用；

第二步：称取处方量的氟伐他汀钠、微晶纤维素、羟丙纤维素以及乳糖，混合均匀得到第一混合物；

第三步：向第一混合物中加入处方量的3%淀粉浆制成软材，过18目筛制粒，得到氟伐他汀钠组合物湿颗粒。

第四步：将氟伐他汀钠组合物湿颗粒通过鼓风干燥箱在50-60℃条件下进行干燥至水分小于等于4%，得到氟伐他汀钠组合物干颗粒；

第五步：将氟伐他汀钠组合物干颗粒过16目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，质量检测合格后，装囊，即得氟伐他汀钠组合物胶囊。

本发明氟伐他汀钠组合物胶囊内部为白色至淡黄色粉末或颗粒，用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常(FredricksonⅡa和Ⅱb型)。

实施例2：

一种规格为40mg的氟伐他汀钠组合物胶囊。

氟伐他汀钠均以C₂₄H₂₆FNO₄计，制成1000粒的原料中的药物有效成分如下：

具体制备方法如下：

第一步：将氟伐他汀钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖分别过100目筛，备用；

第二步：称取处方量的氟伐他汀钠、微晶纤维素、羟丙纤维素以及乳糖，混合均匀得到第一混合物；

第三步：向第一混合物中加入处方量的3%淀粉浆制成软材，过18目筛制粒，得到氟伐他汀钠组合物湿颗粒。

第四步：将氟伐他汀钠组合物湿颗粒通过鼓风干燥箱在50-60℃条件下进行干燥至水分小于等于4%，得到氟伐他汀钠组合物干颗粒；

第五步：将氟伐他汀钠组合物干颗粒过16目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，质量检测合格后，装囊，即得氟伐他汀钠组合物胶囊。

本发明氟伐他汀钠组合物胶囊内部为白色至淡黄色粉末或颗粒，用于饮食治疗未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常(FredricksonⅡa和Ⅱb型)。

实施例1和实施例2分别为规格为20mg和40mg的氟伐他汀钠组合物胶囊，其效果如下：

推荐使用剂量每天20～40mg。选择原发性高胆固醇血症病例43例，男25例，女18例，年龄（30-78）；合并高血压病Ⅰ、Ⅱ患者10例，陈旧性心肌梗死3例。总胆固醇醇(TC)>6.0mmol/L(240mg/d1)，甘油三醇(TG)≥4.50mmol/L(397mg/d1)，排除临床明显心、肝、肾功能损伤及不能合作者。

所选病例为3个月未服用过调脂药，并在服药前两周进行生活质量教育，低脂饮食后，给以氟伐他汀钠20mg，每晚一次，口服。到第四周未，查血清胆固醇，如血清胆固醇浓度比原来降低＞20%者维持原治疗，若血清胆固醇浓度降低＜20%者，增至40mg，每晚1次，口服。

第一：采用血脂测定方法检测本发明氟伐他汀钠组合物胶囊的疗效

血脂测定方法：TC、TG测定，采用中华医学会检验学会推荐的TC测定酶法(CHOD-PAP法)、TG测定酶法(GPO-PAP法)HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）测定先用PAT-Mg法测HDL以外的脂蛋白，然后用CHOD-PAP法测定血清液中的HDL-C，LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）测定用公式计算直接测定法，Fridewald公式计算，以mmo/L计LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2。

疗效评价：调脂疗效判定标准：①显效：总胆固醇下降≥40%，高密度脂蛋白胆固醇升高≥0.26mmol；②有效：总胆固醇下降10～20%，甘油三脂下降20～40%，高密度脂蛋白胆固醇升高0.104～0.26mmol/L；③无效：未达到上述标准者。

结果：治疗前后血脂水平的变化见表1所示:

表1 43例患者服氟伐他汀钠组合物胶囊4、8周后血脂变化

43例患者服氟伐他汀4、8周疗效如表2所示：

表2 43例患者服氟伐他汀钠组合物胶囊4、8周疗效

结果分析如下：

（1）对血脂水平的影响

服药后第4、8周的血脂水平见表1。用药4周后TC均值下降19.7%，P＜0.01，TG下降11.6%，P＜0.05，LDL-C均下降24.8%，P＜0.01，HDL-C升高4%，P＜0.05，第4周与第8周变化不大，详见表1。

（2）降脂疗效

服药后4、8周降低TC、LDL、TG，升高HDL-C的疗效见表2。

推荐使用剂量每天20～40mg，能降低LDL-C为25～30%、TG为30%～35%、升高HDL-C为4%～5%。氟伐他汀调脂的主要机制是促进LDL受体蛋白的功能，增强LDL受体的信使核糖核酸（mRNA）水平，促进LDL受体的合成；抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖，直接抑制动粥样硬化的过程。

患者服药前后转氨酶、肌酐、血糖、尿素氮等均无明显变化，副作用轻微，说明氟伐他汀疗效、安全性好，值得推广。

第二：氟伐他汀和辛伐他汀临床治疗的比较

原发性高胆固醇血症是动脉粥样硬化的一个主要的危险因素，冠心病死亡率随血清总胆固醇（TC）增高而上升。本试验比较氟伐他汀钠与辛伐他汀的调脂疗效和安全性。选择原发性高胆固醇血症72例，符合以下诊断标准：（总胆固醇）TC＞6.2mmol/L，（甘油三脂）TG＞1.8mmol/L，将患者随机分组，无统计学差异。

用药方法：患者此前均未服用他汀类和贝特类调脂药物，生活方式相对稳定合并症所服用的药物与治疗前保持一致，氟伐他汀、辛伐他汀均20mg；均每日1次口服；连续8周。

疗效评价标准：按卫生部1993颁发的心血管系统药物临床研究指导原则中血脂变化的百分比分为显效、有效、无效、恶化。显效：达下例任何一项者，TC（总胆固醇）下降≥20%，TG下降≥40%，LDL-C（低密度脂蛋白-胆固醇）下降≥20%；有效：TC下降l0%～l9%，TG下降＞20%～39%，LDL-C下降10～19%；无效：未达到有效标准者；恶化：TC上升≥10%，TG上升≥l0%，LDL-C上升≥10%。

结果分别见表3、表4以及表5：

表3氟伐他汀钠组合物胶囊和辛伐他汀钠胶囊治疗前后血脂变化(mmol/L)

表4氟伐他汀组治疗前后疗效比较

项目	显效	有效	无效	恶化	总有效率（%）
						TC	24	13	5	0	88（37/42）
TG	12	14	10	6	61（36/42）
						LDL—C	30	6	3	3	85（36/42）

表5辛伐他汀组治疗前后疗效比较

项目	显效	有效	无效	恶化	总有效率（%）
						TC	20	6	4	0	86（26/30）
TG	8	12	6	4	66（20/30）
						LDL—C	21	5	3	1	86（26/30）

结果：

①治疗前后血脂水平比较

两组治疗8周后，TC、LDL-C、TG水平均有显著降低，而高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）服药前后无明显变化，详情见表3。

②两组调脂疗效比较

治疗8周后，氟伐他汀组，TC、LDL-C、TG总有效率为88%、85%、61%；辛伐他汀组TC、LDL-C、TG总有效率为86%、86%、66%，两组间比较无明显差异，详情见表4和表5。

由以上可知，两种药物同为降胆固醇的特效药物，均有良好的降脂疗效，而氟伐他汀同等效剂价格便宜；药代动力学显示，服药后吸收达90%以上，90%经肝脏排泄，6%经肾排泄，蛋白结合率＞99%，不通过血脑屏障；患者对治疗剂量耐受性良好，不良反应轻微，是安全有效的降脂药物。

第三：本发明氟伐他汀钠组合物胶囊的质量检测：

质量研究及质量标准制订：本品的质量标准是根据国家药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》的有关规定，参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007和《中国药典》2010年版二部凡例与附录的相关规定建立的。根据质量研究中的有关试验资料及稳定性试验结果起草了本质量标准。

1、含量限度

采用高效液相色谱法测定本品中氟伐他汀钠的含量，根据各批样品测定结果，并参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007的相关规定，将本品含量限度定为：本品含氟伐他汀钠按氟伐他汀（C₂₄H₂₆FNO₄）计算，应为标示量的90.0%～110.0%。

2、性状

根据本品各批样品及上市制剂检查结果并参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007，将本品的性状订为：本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色的粉末或颗粒。

各批样品都符合规定，定入质量标准。

3、鉴别

参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007，项下的鉴别方法，经进一步试验，确定本品的鉴别方法为：

液相鉴别参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007制定，本法简便，专属性强，经检测各批自制样品和原研制剂及上市样品均符合规定。订入质量标准。

紫外鉴别参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007制定。

取本品各批样品依法测定，在236nm及304nm的波长处有最大吸收。另取空白溶剂及不含氟伐他汀钠的空白辅料适量同法测定，空白溶剂及空白辅料在236nm与304nm的波长处无吸收，说明溶剂及空白辅料不干扰本品的测定。故将此鉴别方法订入质量标准。

4、检查

（1）有关物质

参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007的相关规定，采用高效液相色谱法检查本品的有关物质。按照标准中拟订的本品有关物质测定方法进行了方法学验证。

通过系统适用性试验与破坏性试验，可知：空白溶剂不干扰本品杂质的检查，空白辅料不干扰本品杂质的检查。专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离。验证表明氟伐他汀钠在1.5066μg/ml～13.5594μg/ml浓度范围内与峰面积呈良好线性关系，r=0.9998；氟伐他汀钠定量限为1.5ng；氟伐他汀钠检测限为5.9ng；氟伐他汀钠精密度的RSD（%）为0.33%；溶液稳定性试验表明供试品溶液在室温（25℃）条件下放置12小时，溶液稳定。由色谱条件的耐用性试验可知柱温、流动相组成、流动相的pH值、流速等有小的变动时，测定方法依然有效，耐用性良好。

另由国家药品食品监督管理局标准YBH01842007氟伐他汀钠组合物胶囊标准及USP30氟伐他汀钠项下的说明，可知，氟伐他汀钠峰后第一个杂质峰为氟伐他汀钠反式异构体，系统适用性试验的色谱图中氟伐他汀钠主峰的保留时间为6.316min，氟伐他汀钠峰后第一个杂质峰氟伐他汀钠反式异构体的保留时间为7.853min，氟伐他汀钠的相对保留时间为1，氟伐他汀钠反式异构体的相对保留时间约为1.2，理论板数按氟伐他汀钠峰计算为1305，大于1000，氟伐他汀峰钠与氟伐他汀钠反式异构体峰的相对的分离度为2.4不低于1.6。

通过对图谱进行分析，并参照USP30氟伐他汀钠项下的说明可知，采用上述色谱条件时，若以氟伐他汀钠的保留时间为1计时，相对保留时间1.2处为氟伐他汀钠反式异构体，与试验结果相符，且氟伐他汀钠的理论板数及与氟伐他汀钠反式异构体的分离度均符合规定。表明本色谱条件适用于有关物质的检查，故确定此色谱条件为氟伐他汀钠组合物胶囊有关物质检查的色谱条件。

取各批样品检查，均符合规定。根据实际检验结果及稳定性考察结果，并参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007，将本品有关物质限度定为：氟伐他汀钠反式异构体：不得过1.5%；其它单个杂质：不得过0.8%；各杂质峰面积之和：不得过3.0%。

（2）溶出度

依据本品原料的溶解性，并参照国家食品药品监督管理局标准YBH01842007溶出度的检查方法，对溶出度的测定方法进行了选择和验证。

试验结果表明，空白辅料对测定无干扰，胶囊壳对本品溶出度的测定无干扰，滤膜对测定结果无干扰。介质选择试验表明，本品在水中的溶出度最好；转速试验结果表明，转速50转/分钟时，溶出度已比较理想；溶出时限选择试验表明当转速为50转/min，30分钟取样时，溶出度已比较理想。故确定本品的溶出度测定法为：

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法），以水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液约10ml，滤过，取续滤液用水稀释制成每1ml中约含氟伐他汀20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在304nm波长处测定吸光度；另取氟伐他汀钠对照品适量，同法测定，计算出每粒的溶出量。

溶出度方法学验证试验结果表明，本品在4.1088～36.9762μg/ml浓度范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系，r=1；氟伐他汀钠精密度RSD(%)为0.34%；供试品溶液在室温（25℃）条件下8小时内稳定；氟伐他汀钠的平均回收率为99.5%，其RSD为0.33%，试验表明该法准确度良好。由溶出行为对比试验结果可知，以水为溶出介质，原研制剂与自制样品的f₂因子为：94；以pH6.86磷酸盐缓冲液为溶出介质，原研制剂与自制样品的f₂因子为：94；以0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，原研制剂与自制样品的f₂因子为：95；以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质，原研制剂与自制样品的f₂因子为：95。f₂因子均大于50，表明自制样品与上市制剂溶出曲线基本一致。因此，自制氟伐他汀钠组合物胶囊的溶出行为与原研氟伐他汀钠组合物胶囊的溶出行为一致。

根据各批样品检验结果并参考国家食品药品监督管理局标准YBH01842007，将本品溶出度的限度定为：限度为标示量的80%，应符合规定。

（3）含量均匀度

本品为硬胶囊剂其主药含量不大于其重量的25%，本品需要检查含量均匀度，具体检验方法为：

避光操作取本品一粒，将内容物倾入50ml（20mg规格）量瓶中，加甲醇10ml；或100ml（40mg规格）量瓶中，加甲醇20ml，超声使氟伐他汀溶解，加含量测定项下的稀释液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定。

各批样品均符合规定。根据样品的检验情况，将此项定入质量标准。

（4）其他根据《中国药典》2010年版二部附录ⅠE胶囊剂通则项下规定，应检查微生物限度。

细菌、霉菌、酵母菌检查法的验证结果表明，照中国药典2010年版二部附录微生物限度检查法，采用平皿菌落计数法，3次平行试验回收率均达70%以上，结果表明该法可用于细菌、霉菌及酵母菌计数。

控制菌检查法的验证：大肠埃希菌检查法的验证结果表明本品按中国药典2010年版微生物限度检查，经方法学验证试验，试验组检出试验菌，阴性对照菌为阴性，结果可用平皿法进行本品的控制菌检验。

经检验，各批样品均符合规定。

（5）含量测定

参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007氟伐他汀钠组合物胶囊项下方法，采用高效液相色谱法检查本品的含量。

经试验氟伐他汀钠反式异构体峰与氟伐他汀钠分离度大于1.6，氟伐他汀钠在0.10044mg/ml～0.90396mg/m的浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系，其相关系数r=1；精密度试验结果良好，说明本方法精密度良好；重复性试验结果良好，由不同分析人员，在不同时间内，用不同仪器，分别测定同一批样品，样品含量变化不大，表明中间精密度试验结果良好；回收率试验中，氟伐他汀钠平均回收率为99.95%，其RSD为0.19%，试验表明该法准确度好。色谱条件的耐用性试验结果表明柱温、流动相组成、流动相的pH值、流速等有小的变动，测定方法依然有效，耐用性良好，本法适合氟伐他汀钠组合物胶囊含量的测定。

根据各批样品测定结果及稳定性考察结果，并参照参照国家药品食品监督管理局标准YBH01842007，将本品含量限度订为：本品含氟伐他汀钠按氟伐他汀（C₂₄H₂₆FNO₄）计算，应为标示量的90.0%～110.0%。

第四：本发明氟伐他汀钠组合物胶囊的使用：

本发明氟伐他汀钠组合物胶囊产生不良反应：

在安慰剂-对照试验中，以下不良反应的发生率高于安慰剂组1％以上：消化不良(4.7％)，失眠(1.3％)，恶心(1.2％)，腹痛(1.1％)和头痛(1.1％)。消化不良与剂量有关，并且多见于剂量为80毫克/日的患者。

发生率为0.5～0.9％的不良反应为窦炎(0.9％)，胀气(0.8％)，感觉减退(0.6％)，牙病(0.6％)，尿路感染(0.6％)和转氨酶升高。

自从氟伐他汀钠上市以来，有关于过敏反应的个别报告，特别是皮疹和荨麻疹，极罕见的病例包括其它皮肤反应、血小板减少症、血管性水肿、面部水肿、血管炎和红斑狼疮样反应。

使用本发明氟伐他汀钠组合物胶囊时的禁忌：

已知对氟伐他汀或药物的其他任何成份过敏的患者。

活动性肝病或持续地不能解释的转氨酶升高。

怀孕和哺乳期妇女以及未采取可靠避孕措施的育龄妇女。

严重肾功能不全(肌酐大于260μmol/l，肌酐清楚率小于30ml/min)的患者。

使用本发明氟伐他汀钠组合物胶囊时的注意事项：

1.肝功能

象其它降低胆固醇的药物一样，要在开始服用氟伐他汀钠组合物胶囊之前及治疗期间定期检查肝功能。如果谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)持续升高大于正常高限的3倍或以上，必须停药。有个别关于可能是药物引起肝炎的报告。

要求慎用于有肝病史或大量饮酒的患者。

2．骨骼肌功能

服用其他HMG-CoA还原酶抑制剂的患者有发生肌病(包括肌炎和横纹肌溶解症)的报告。罕见与氟伐他汀钠有关的这类症状。如出现不明原因的肌肉疼痛，触痛或无力合并磷酸肌酸激酶(CPK)水平显著升高(大于正常上限的10倍)，特别是伴有发热或全身不适时，要考虑为肌病，必须停用本品。

3．包括本品在内的HMG-辅酶A还原酶抑制剂对纯合子家族性高胆固醇血症的疗效尚无报告。

使用本发明氟伐他汀钠组合物胶囊时孕妇及哺乳期妇女用药情况：

妊娠级别X

由于HMG-辅酶A还原酶抑制剂减少胆固醇的合成，并且可能使某些具生物活性的胆固醇衍生物合成减少，若妊娠或哺乳期妇女服用则可能对胎儿或婴儿有害。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂禁用于怀孕和哺乳期妇女，也禁用于未采取可靠避孕措施的育龄妇女。治疗期间如怀孕，必须停用本品。

没有氟伐他汀在乳汁中排泌的资料，因此，哺乳期妇女不应服用本品。

使用本发明氟伐他汀钠组合物胶囊时儿童用药情况：

由于在18岁以下年龄组缺乏使用氟伐他汀钠的临床经验，18岁以下患者不推荐使用本品。

使用本发明氟伐他汀钠组合物胶囊时老年患者用药情况：

老年患者的研究结果未显示耐受性降低或需要调整剂量。

使用本发明氟伐他汀钠组合物胶囊时药物相互作用：

食物：晚餐时或晚餐后4小时服用氟伐他汀，其降血脂作用无明显差异。

离子交换树脂：在服用考来烯胺后四小时再服用本品，与两药单用相比会产生临床显著的累加作用。为了避免相互作用造成氟伐他汀和树脂结合，因此服用离子交换树脂(如：考来烯胺)后至少4小时才能给予本品。

苯扎贝特：本品和苯扎贝特合用可使氟伐他汀的生物利用度增加约50％。

免疫抑制剂(包括环孢素)、吉非贝齐、烟酸和红霉素：该类药物与本品合用的临床研究发现对耐受性无影响，但发生肌病的危险性增加，需密切观察。肾移植的患者使用环孢素可使氟伐他汀的AUC增加94％，Cmax增加30％。服用环孢素的肾移植患者，氟伐他汀钠剂量不要超过40毫克/日。

HMG-辅酶A还原酶抑制剂和抗真菌的一氮二烯五环衍生物：该类药物在不同环节抑制胆固醇的生物合成。同时合用环孢素和氟伐他汀的患者，若也需用一氮二烯五环衍生物类药物，则要密切监测环孢素浓度。对于合并真菌感染的患者，应尽量不用与氟伐他汀发生相互作用的药物。

抗真菌制剂：健康志愿者服用伊曲康唑后对氟伐他汀(单剂)的AUC或Cmax无显著影响。特比萘芬和氟伐他汀之间的相互作用未见报告。

非那宗(安替比林)：本品对非那宗的代谢或排泄无影响。

烟酸/普萘洛尔/氯沙坦：不影响本品的生物利用度。

地高辛：本品不影响地高辛的血浆浓度。

西米替丁/雷尼替丁/奥美拉唑：该类药物会造成氟伐他汀的生物利用度增加，但无临床意义。

利福平：与氟伐他汀合用会使氟伐他汀的生物利用度降低约50％。

香豆素类衍生物：健康志愿者服用单剂本品对华法林血浆浓度或凝血酶原时间无影响。但是，有同时服用本品和香豆素类衍生物的患者发生出血和/或凝血酶原时间延长的个案报告。

与其他药物合用：与血管紧张素转换酶抑制剂、β－受体阻断剂、钙通道拮抗剂、口服硫脲类药物、乙酰水杨酸、H₂－受体阻断剂或非类固醇类抗炎药合用的临床研究中，未发现与临床相关的相互作用。

体外研究结果提示氟伐他汀可能影响细胞色素P450(CYP2C)的活性，同时服用经这一酶系统代谢的药物(如：华法林，甲苯磺丁脲，双氯芬酸，苯妥英钠)可能发生相互作用。

使用本发明氟伐他汀钠组合物胶囊时药理毒理情况分析如下：

本发明氟伐他汀钠组合物胶囊是一个全合成的降胆固醇药物，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。本品的作用部位在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。

对年龄35～75岁患轻-中度高胆固醇血症(基线LDL-C为115-190mg/dl,或3.0-4.9mmol/L)及冠状动脉性心脏病(CHD)的男、女患者，采用定量冠状动脉造影术进行该品对冠状动脉粥样硬化的研究。这是一个随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，429例患者除标准治疗外还给予氟伐他汀20毫克每日两次或安慰剂。在基线时和两年半时分别进行血管造影加以评估。基于每个病人前、后最小管腔直径(MLD，主要终点)，狭窄百分直径或形成新病变的变化而言，氟伐他汀钠显著减慢了冠状动脉病变的进展。

使用本发明氟伐他汀钠组合物胶囊时的药代动力学如下：

1.吸收

健康志愿者空腹服用氟伐他汀后，吸收迅速、完全(98%)。若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐汀钠胶囊20或40毫克后，一小时达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365纳克/毫升。

无论是晚餐时服药还是4小时后服药，曲线下面积(AUC)相同。根据体循环血药浓度计算，其绝对生物利用度为24％。氟伐他汀的药代动力学为非线性；将剂量从40毫克加倍至80毫克后其AUC和峰浓度(Cmax)约增加50％。

2.分布

表观分布容积(Vz/f)为330升。超过98%的循环药物与血浆蛋白结合，此与血药浓度无关。

3.代谢

氟伐他汀主要在肝脏中起作用，肝脏也是其主要代谢部位。循环药物主要为氟伐他汀原形和无药理学活性的代谢产物N-去异丙基丙酸。羟化的代谢产物有药理学活性，但不进入血液循环。

4.消除

健康志愿者服用3氢标记的氟伐他汀后大约6％的放射性活性出现在尿中，93％在粪便中，在体内与氟伐他汀结合的3氢只占不到总量的2％。计算出人类血浆清除率(CL/f)为1.8±0.8l/min。服用40毫克/日的稳态血浆浓度未显示蓄积效应。口服40毫克后半衰期为2.3±0.9小时。

5.特殊情况下的药代动力学

由于氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化，因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。

一般来说，氟伐他汀的血浆浓度与年龄和性别无关。

本发明氟伐他汀钠组合物胶囊适合遮光、密封、阴凉处保存。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种氟伐他汀钠组合物胶囊，其特征在于：制成1000粒的药物有效成分如下：

氟伐他汀钠                              15-40g

微晶纤维素                              20-50g

乳糖                                       120-250g   

羟丙纤维素                              4-10g

3%淀粉浆                                50-100g

硬脂酸镁                                 0.5-2.5g。

2.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠组合物胶囊，其特征在于：制成1000粒的药物有效成分如下：

氟伐他汀钠                              20g

微晶纤维素                              25g

乳糖                                       125g   

羟丙纤维素                              5g

3%淀粉浆                                60g

硬脂酸镁                                 1g。

3.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠组合物胶囊，其特征在于：制成1000粒的药物有效成分如下：

氟伐他汀钠                              40g

微晶纤维素                              50g

乳糖                                       250g   

羟丙纤维素                              10g

3%淀粉浆                                70g

硬脂酸镁                                 2g。

4.一种制备如权利要求1-3中任意一项所述氟伐他汀钠组合物胶囊的方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）将氟伐他汀钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖分别过100目筛，备用；

（2）称取处方量的氟伐他汀钠、微晶纤维素、羟丙纤维素以及乳糖，混合均匀得到第一混合物；

（3）向第一混合物中加入处方量的3%淀粉浆制成软材，过18目筛制粒，得到氟伐他汀钠组合物湿颗粒；

（4）将氟伐他汀钠组合物湿颗粒通过鼓风干燥箱在50-60℃条件下进行干燥至水分小于等于4%，得到氟伐他汀钠组合物干颗粒；

（5）将氟伐他汀钠干颗粒过16目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，质量检测合格后，装囊，即得氟伐他汀钠组合物胶囊。