CN103232561B - 选择亲和性多肽分子刷及其制备方法 - Google Patents

选择亲和性多肽分子刷及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种选择亲和性多肽分子刷及其制备方法。该分子刷的结构式为：。本发明首次采用液相合成法制备出具有选择亲和性的十二肽链Ala‑Tyr‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Met‑Pro‑Pro‑Phe，在其端基引入聚合单元后，进一步经自由基聚合制备出聚合物分子刷。由于该多肽分子刷具有β折叠二级结构、良好的生物相容性、可降解性、以及对金属离子的选择亲和性，可用于制备尺寸稳定性好、长度可调控并可在三维方面增长的金属纳米材料。

Description

选择亲和性多肽分子刷及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种多肽分子刷及其制备方法。特别是一种选择亲和性多肽分子刷及其制备方法。
背景技术
近年来,利用生物大分子合成金属纳米材料和器件引起了研究者的广泛关注。利用生物大分子合成纳米材料因其反应条件温和、制备产物可控性好、反应完成后易于降解已成为纳米科技一个重要分支。多肽是由氨基酸组成的具有选择亲和性的生物大分子，且二十种氨基酸每一种都有独特的尺寸和功能，经过自组装形成特定的序列，使多肽成为具有特定结构和生物信号的系统。因此，多肽的自组装和选择识别特性对金属纳米粒子的形成和组装起到了重要的作用。
由于多肽奇特的自组装和识别特性，利用多肽来合成纳米粒子的方法得到了越来越多的关注。其中利用水溶性多肽AYSSGAPPMPPF（结构如下图所示）制备纳米粒子，因其具有良好的自组装和识别金粒子的特性，可实现金纳米粒子大小及形貌的可控。 Naik等人利用水溶性多肽AYSSGAPPMPPF（结构如下图所示）合成了Pd-Au双金属纳米粒子，并通过其它三种序列的多肽在纳米粒子成核机理等方面进行了研究（R. R. Naik, S. J. Stringger,G. Agarwal, S. E. Jones, M. O. Stone. Nature Mater.2002, 1, 169.）。Chun等人也利用多肽AYSSGAPPMPPF合成金纳米粒子，并同时实现其双螺旋结构自组装 (C. L. Chen，N. L. Rosi. Angew. Chem. Int. Ed.2010, 49, 1924.)。Yang等人将多肽AYSSGAPPMPPF涂在PET薄膜上，形成peptide-PET薄膜涂层，制备出立方晶型的银纳米晶体，并成功的控制了晶粒大小在1-4微米（X. Zhang, J.C. Chen, W.T. Yang. J. Inorg. Biochem.2005,99, 1692.）。
目前，科学家们利用多肽合成纳米粒子所采用的大多是短肽序列。短肽序列在纳米粒子三维增长方面有一定的缺陷，同时，对所形成的纳米粒子的大小及长度控制也存在不足。而采用聚合物分子刷制备纳米粒子则可以弥补此不足，这是由于聚合物分子刷具有尺寸稳定性及长度可调控性等特点。此外，目前人们制备纳米粒子所采用的多肽AYSSGAPPMPPF均采用噬菌体细胞合成和固相合成的方法制备得到，这些方法成本较高，且产率较低。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术中存在的问题提供一种选择亲和性多肽分子刷。
本发明的目的之二在于提供该分子刷的制备方法。该方法采用液相合成法得到短链多肽片段，再一步步将短链多肽相连接直至具有选择亲和性十二肽序列Ala-Tyr-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Met-Pro-Pro-Phe （AYSSGAPPMPPF），进一步将十二肽端基连接入聚合单元，经大单体聚合路线得到选择亲和性聚合物分子刷。
为达到上述目的，本发明采用的反应机理为：
根据上述机理，本发明采用如下技术方案：
一种选择亲和性多肽分子刷，其特征在于该分子刷是以选择亲和性十二肽Ala-Tyr-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Met-Pro-Pro-Phe 为侧链，该十二肽经与甲基丙烯酸羟乙酯聚合形成聚合物分子刷，其结构式为：
其中 n= 100~1000。
一种制备上述的选择亲和性多肽分子刷的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
1）在室温下，根据权利要求1所述结构式，将相邻的两个单肽按 1:1.05~1.20 的摩尔比溶于干燥的DCM（二氯甲烷）中，得到混合溶液，再加入2~5倍摩尔当量的DiPEA（N, N-二异丙基乙胺），使混合溶液的pH值为碱性，惰性气氛下，加入1.1~1.3倍摩尔当量的 HOBt(1-羟基苯并三唑)，在冰盐浴下搅拌20~30分钟后，再加入1.1~1.2倍摩尔当量的EDC·HCl(1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐)，搅拌过夜，然后将反应混合液依次用10%KHSO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液进行洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干得粗产物，该粗产物经分离纯化得到四个二肽，即Boc-Ala-Tyr(Bzl)-OH、 Boc-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-OH、Boc-Gly-Ala-OMe、 Boc-Pro-Pro-OMe；其中1-羟基苯并三唑用量为1.1~1.3倍摩尔当量、1.1~1.2倍摩尔当量1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐的用量为。
2）依照步骤1）的方法将步骤1)所得的两个二肽的合成一个四肽片段，即Boc- Ser(Bzl)-Ser(Bzl)- Gly-Ala-OMe, 再将一个二肽分别与两个不同氨基酸反应,生成两个三肽,即Boc-Pro-Pro-Met-OMe、Boc-Pro-Pro-Phe-OMe;再合成得到两个六肽片段，即 Boc-Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-Gly-Ala-OMe、 Boc-Pro-Pro- Met-Pro–Pro-Phe–OMe；
3)将步骤2)得到的两个六肽片段连接起来最终得到了十二肽：Boc-Ala-Tyr(bzl)-Ser(bzl)-Ser(bzl)-Gly-Ala-Pro-Pro-Met-Pro-Pro-Phe-OH （Boc-AYSSGAPPMPPF-OH)。
4）将步骤 3)所得的十二肽Boc-AYSSGAPPMPPF-OH与甲基丙烯酸羟乙酯HEMA按摩尔比 1: 1.5 ~ 2 溶于DCM之中，室温下加入10~20mg 的 4-二甲氨基吡啶DMAP；在惰性气氛和冰盐浴下，加入1.3~1.5倍摩尔当量的1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl，搅拌过夜，将反应混合溶液用去离子水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干得粗产物；将该粗产物分离纯化，得到单体Boc-AY(bzl)S(bzl)S(bzl)GAPPMPPF-HEMA；
5） 将步骤4)所得单体溶于干燥的 0.1~ 0.5 mL DMF 中，加入质量比为0.5 ~1.0%的偶氮类引发剂，即 AIBN (偶氮二异丁腈)，在惰性气氛下，在60~70oC温度下搅拌反应6~10小时，冷却至室温，蒸干洗脱剂得聚合物和单体的混合物；将该混合物在冰盐浴下溶于纯 2~5 mL 三氟乙酸中，加入2~5倍摩尔当量的HBr，搅拌2~4小时后，用乙醚沉淀，经离心、干燥，用去离子水透析2~3天，冷冻干燥后，得目标产物选择亲和性多肽分子刷。上述步骤1）中的调节混合溶液的 pH= 2~4。
上述的步骤5)中的偶氮类引发剂为：AIBN (偶氮二异丁腈) 。
上述的步骤1)替换为：将根据权利要求1所述结构式，合成四个二肽片段，即Boc-Ala-Tyr(Bzl)-OH、 Boc- Ser(Bzl)-Gly -OH、Boc- Pro-Pro -OMe、 Boc-Pro-Pro-Ome；再合成四个三肽，即：Boc- Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-Ome、Boc- Ser(Bzl)-Gly-Ala –Ome、Boc- Pro-Pro-Met –Ome和Boc- Pro-Pro-Phe –Ome；所述的步骤2）替换为：将步骤1)所得的四个三肽合成二个六肽，即Boc-Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-Gly-Ala-OMe、 Boc-Pro-Pro- Met-Pro – Pro-Phe –Ome。
本发明的选择亲和性多肽分子刷经1H NMR、GPC等手段表征。
本发明采用液相合成法制备具有选择亲和性的多肽分子，并进一步制备得到新型的功能性选择亲和性多肽分子刷，以该分子刷为模板，利用氨基酸多肽本身对不同金属离子具有选择性识别及还原的特性，可制备金属纳米材料，在药物释放、生物成像、生物电池、信息存储、DNA检测、伪装材料等领域具有广泛的应用前景。该分子刷作为一种功能生物大分子，可实现在本体溶液中不加还原剂及稳定剂的条件下，合成金纳米粒子；同时，由于分子刷的优良特性，可实现金纳米粒子三维方向的可控增长。相比其它制备方法，采用本发明制备金纳米粒子，具有环境友好、可降解和良好的生物相容性等特性，为临床试验提供了新材料。
附图说明
图1 选择亲和性多肽Boc-AY(bzl)S(bzl)S(bzl)GAPPMPPF-OH的1H NMR谱图。
图2 聚合单体Boc-AY(bzl)S(bzl)S(bzl)GAPPMPPF-HEMA的1H NMR谱图。
图3 选择亲和性多肽聚合物分子刷Poly-HEMA-P12-NH2的高温50 oC 1H NMR谱图。
图4 选择亲和性多肽聚合物分子刷Poly-HEMA-P12-NH2的GPC谱图。
具体实施方式
实施例一：本发明选择亲和性十二肽按下述方法合成：首先合成四个二肽片段，即Boc-Ala-Tyr(Bzl)-OH、 Boc- Ser(Bzl)-Gly -OH、Boc- Pro-Pro -OMe、 Boc-Pro-Pro-Ome片段，再合成四个三肽片段，即 Boc- Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-Ome、Boc- Ser(Bzl)-Gly-Ala –Ome、Boc- Pro-Pro-Met –Ome和Boc- Pro-Pro-Phe –Ome；继而合成六肽( Boc-Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-Gly-Ala-OMe、 Boc-Pro-Pro-Met-Pro-Pro-Phe-OMe)，最终合成十二肽( Boc-Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-Gly-Ala-Pro-Pro-Met-Pro-Pro-Phe-OMe)。
1）二肽片段合成的典型方法：
Boc-Gly-Ala-OMe的合成：在室温下，将10 mmol Boc-Gly-OH、 11~13 mmol HCl·NH2-Ala-OMe,30~50 mmol DiPEA(N, N-二异丙基乙胺)加入到干燥的30~50 mL DCM中搅拌至溶解，在氮气保护下加入11~13mmol HOBt（1-羟基苯并三唑），将温度降至-15~ -10 oC,20~30分钟后，加入11~13 mmol倍 EDC·HCl（1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐），搅拌过夜，然后将反应混合液先后用10% KHSO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液进行洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干得粗产物。将粗产物用柱层析色谱分离纯化，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯(3/1)，得到产物为无色透明粘稠液体,产率90%以上。
2）三肽片段合成的典型方法：
Boc-Pro-Pro-Phe-OMe的合成：在100 mL反应瓶中，将10 mmol HCl·NH2-Phe-OMe, 30~50 mmol DiPEA溶于30~50 mL DCM中，冰盐浴降温至-15 ~ -10 oC, 搅拌20~30min。将8~9.5 mmol Boc-PP-OPfp溶于20 ~30mL DCM溶液中，在氮气保护下，缓慢滴加入上述混合溶液中。搅拌过夜，然后将反应混合液先后用10% KHSO4水溶液，饱和NaCl水溶液进行洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干得粗产物。将粗产物用柱层析色谱分离纯化，以DCM/MeOH(40/1) 混合溶液为洗脱剂，得到产物为白色固体,产率90%以上。
3）多肽片段水解的典型方法：
Boc-Pro-Pro-Met-OH的合成：在200 mL反应瓶中, 将10 mmol Boc-Pro-Pro-Met-OMe 溶于5~15 mL DCM中，冰盐浴降温至-10~-5oC, 搅拌15~30 min。将20~50 mmol LiOH·H2O 加入上述溶液中，搅拌2~3h后，将上述溶液酸化致pH = 2~4，用乙酸乙酯多次萃取，MgSO4干燥，过滤，蒸干得产物为白色固体，产率100%。
4）多肽片段脱Boc保护的典型方法：
TFA·NH- Pro-Pro-Phe-OMe的合成：在100 mL反应瓶中, 将5mmol Boc-Pro-Pro-Phe-OMe 溶于5~10 mL DCM中，冰盐浴降温至-10~5oC, 搅拌15~30 min。将20~100 mmol 加入上述溶液中，2~4 h后，向上述溶液加入40~200 mmol MeOH, 蒸干得产物为白色固体,产率100%。
5）选择亲和性多肽Boc-AY(bzl)S(bzl)S(bzl)GAPPMPPF-OH的合成:
在100 mL反应瓶中，将10mmol TFA·NH2-PPMPPF-OH, 20~50 mmol DiPEA溶于30mL DCM中，冰盐浴降温至-15~ -10 oC, 搅拌30 min。将8.0~9.5 mmol Boc-AY(bzl)S(bzl)S(bzl)GA-OPfp溶于20 mL DCM溶液中，在氮气保护下，缓慢滴加入上述混合溶液中。搅拌过夜，然后将反应混合液先后用10% KHSO4水溶液，饱和NaCl水溶液进行洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干得粗产物。将粗产物用柱层析色谱分离纯化，以DCM/MeOH (30/1) 混合溶液为洗脱剂，得到产物为白色固体, 产率50%以上。
4）大单体Boc-AY(bzl)S(bzl)S(bzl)GAPPMPPF-HEMA的合成：
将 5 mmol十二肽Boc-AY(bzl)S(bzl)S(bzl)GAPPMPPF-OH溶于20 mL DCM之中，室温下加入20~50 mmol HEMA(甲基丙烯酸羟乙酯), 3~10 mg DMAP(4-二甲氨基吡啶)，降温至-15~10 oC，氮气保护下加入8~15 mmol EDC·HCl（1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐），搅拌过夜，将反应混合溶液用去离子水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干得粗产物。将粗产物用柱层析色谱分离纯化，以DCM/MeOH (30/1)为洗脱剂，得到产物为白色固体，产率50%。
5）选择亲和性多肽聚合物分子刷Poly-HEMA-P12-NH2的合成：
将0.2~0.8g单体溶于干燥的0.2~0.8 mL DMF中，加入1.0~4.0mg AIBN(偶氮二异丁腈)，置换氮气数次至氧气除净，将反应管放入60~70oC油浴锅中，搅拌6~15 h,冷却至室温，蒸干洗脱剂得聚合物和单体混合物。将混合物在-15~10oC下溶于1.0~5.0 mL 纯三氟乙酸中，加入2.0~5.0 mL HBr/乙酸溶液，搅拌3~5 h, 后在50~200 mL乙醚中沉淀，离心，干燥，用去离子水透析2~3天，冷冻干燥后，得目标产物为白色固体，产率40%以上。
6）选择性亲和肽聚合物分子刷Poly-HEMA-P12-NH2的表征：
核磁氢谱表征详见图1~4,化合物不同种类的氢均已在图中对应标出,证明所需化合物已经合成。图3中，用红色方框圈出的两个单峰为单体聚合单元上双键上的氢，而图4中则消失，证明双键消失，发生聚合，所需聚合物分子刷被成功合成。
该聚合物分子刷又通过凝胶渗透色谱仪（GPC）对其分子量进行表征。图4可知聚合物分子刷的数均分子量(Mn)为3.04 ×105, 重均分子量（Mw）为9.23 × 105,多分散性（PDI）为3.03, 而单体分子量为1702.80，聚和单元数n为179，说明聚合物已被合成。
。

Claims (3)

1.一种选择亲和性多肽分子刷，其特征在于该分子刷是选择亲和性十二肽Ala-Tyr-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Met-Pro-Pro-Phe首先与甲基丙烯酸羟乙酯反应得到甲基丙烯酸羟乙酯的改性单体，然后改性单体聚合形成聚合物分子刷，其结构式为：
其中n＝100～1000。
2.一种制备根据权利要求1所述的选择亲和性多肽分子刷的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
1)在室温下，根据权利要求1所述结构式，将相邻的两个氨基酸按1:1.05～1.20的摩尔比溶于干燥的DCM(二氯甲烷)中，得到混合溶液，再加入2～5倍摩尔当量的DiPEA(N,N-二异丙基乙胺)，使混合溶液的pH值为碱性，惰性气氛下，加入1.1～1.3倍摩尔当量的HOBt(1-羟基苯并三唑)，在冰盐浴下搅拌20～30分钟后，再加入1.1～1.2倍摩尔当量的EDC·HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，搅拌过夜，然后将反应混合液依次用10％KHSO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液进行洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干得粗产物，该粗产物经分离纯化得到四个二肽，即Boc-Ala-Tyr(Bzl)-OH、Boc-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-OH、Boc-Gly-Ala-OMe、Boc-Pro-Pro-OMe；其中1-羟基苯并三唑的用量为1.1～1.3倍摩尔当量，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为1.1～1.2倍摩尔当量；
2)依照步骤1)的方法将步骤1)所得的两个二肽合成一个四肽片段，即Boc-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-Gly-Ala-OMe,再将一个二肽分别与两个不同氨基酸反应,生成两个三肽,即Boc-Pro-Pro-Met-OMe、Boc-Pro-Pro-Phe-OMe；再合成得到两个六肽片段，即Boc-Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-Gly-Ala-OMe、Boc-Pro-Pro-Met-Pro–Pro-Phe–OMe；
3)将步骤2)得到的两个六肽片段连接起来最终得到了十二肽：Boc-Ala-Tyr(bzl)-Ser(bzl)-Ser(bzl)-Gly-Ala-Pro-Pro-Met-Pro-Pro-Phe-OH(Boc-AYSSGAPPMPPF-OH)；
4)将步骤3)所得的十二肽Boc-AYSSGAPPMPPF-OH 5mmol溶于20mL DCM之中，室温下加入20～50mmol甲基丙烯酸羟乙酯,3～10mg 4-二甲氨基吡啶，降温至-15～10℃，氮气保护下加入8～15mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，搅拌过夜，将反应混合溶液用去离子水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干得粗产物，将粗产物用柱层析色谱分离纯化，以DCM/MeOH(30/1)为洗脱剂，得到产物为白色固体Boc-Ala-Tyr(bzl)-Ser(bzl)-Ser(bzl)-Gly-Ala-Pro-Pro-Met-Pro-Pro-Phe-HEMA；
5)将步骤4)所得单体0.2～0.8g溶于干燥的0.2～0.8mL DMF中，加入1.0～4.0mg偶氮二异丁腈，置换氮气数次至氧气除净，将反应管放入60～70℃油浴锅中，搅拌6～15h,冷却至室温，蒸干溶剂得到聚合物和单体混合物，将混合物在-15～10℃下溶于1.0～5.0mL纯三氟乙酸中，加入2.0～5.0mL HBr/乙酸溶液，搅拌3～5h,后在50～200mL乙醚中沉淀，离心，干燥，用去离子水透析2～3天，冷冻干燥后，得目标产物为白色固体的选择亲和性多肽分子刷。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于将所述的步骤1)替换为：将根据权利要求1所述结构式，合成四个二肽片段，即Boc-Ala-Tyr(Bzl)-OH、Boc-Ser(Bzl)-Gly-OH、Boc-Pro-Pro-OMe、Boc-Pro-Pro-OMe；再合成四个三肽，即：Boc-Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-OMe、Boc-Ser(Bzl)-Gly-Ala–OMe、Boc-Pro-Pro-Met–OMe和Boc-Pro-Pro-Phe–OMe；所述的步骤2)替换为：将步骤1)所得的四个三肽合成二个六肽，即Boc-Ala-Tyr(Bzl)-Ser(Bzl)-Ser(Bzl)-Gly-Ala-OMe、Boc-Pro-Pro-Met-Pro–Pro-Phe–OMe。
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