CN103232429A - (e)-n-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法 - Google Patents

(e)-n-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法，包括如下步骤：首先，将N-保护基-N-甲基-1,3-丙二胺（II）与(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物（III）进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基保护基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（IV）；然后，将式（IV）化合物脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I），即噻嘧啶杂质B。本发明设计的噻嘧啶杂质B合成工艺所用原料易得、反应条件温和、反应过程容易控制、产品纯度高，通过制备噻嘧啶杂质B，为噻嘧啶质量控制提供了符合要求的对照品。

Description

(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体地说是涉及(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法。 
背景技术
噻嘧啶是一种广谱、高效、低毒的胃肠线虫驱除药，常用于蛔虫病、蛲虫病和十二指肠钩虫病的治疗。噻嘧啶于1965年首次合成，后由美国辉瑞公司开发，并于1970年上市。噻嘧啶多制成盐的形式，包括双羟萘酸盐、酒石酸盐及柠檬酸盐等，目前美国药典、欧洲药典、日本药典和中国药典均收录了噻嘧啶双羟萘酸盐。 
在美国药典和欧洲药典中，双羟萘酸噻嘧啶质量标准利用高效液相色谱法对有机杂质进行检测时，就两个已知杂质做了规定，其中噻嘧啶杂质A是利用外标法加以定量分析，而噻嘧啶杂质B（I），即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，只是根据与主峰的相对保留时间加以定位，其含量也只能根据峰面积和药典给定的响应因子加以计算。目前噻嘧啶杂质A在市场上已有销售，而噻嘧啶杂质B市场上没有销售，同时也没有公开资料报道过其合成方法。 
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法。 
一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，包括如下步骤： 
首先，将N-保护基-N-甲基-1,3-丙二胺（II）与(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物（III）进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基保护基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（IV）；
然后，将式（IV）化合物脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）；
   
Figure 904121DEST_PATH_IMAGE002
 
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE003
   
Figure 811422DEST_PATH_IMAGE004
  
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE005
      
其中式（II）或（IV）中，保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基中的一种；式（III）中，Y为羟基、氯基、甲氧基、乙氧基中的一种。
优选地，所述式（IV）化合物先在酸作用下脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐（IX）粗品；然后，将式（IX）化合物粗品用碱进行碱化得到式（I）化合物； 
Figure 144314DEST_PATH_IMAGE006
其中，所述酸为氯化氢、甲酸、三氟乙酸中的一种；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、三丙胺中的一种。
从噻嘧啶杂质B，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的结构看，该化合物主链为一带碳碳双键的酰胺，要得到高纯度的产品，不仅需要保证反应过程中要避免另一仲胺基参与酰胺化反应，还得保证反式碳碳双键构型不被破坏。如果选用N-甲基-1,3-丙二胺直接进行酰胺化反应，将会因为反应底物具有多个活性基团导致反应产物异常复杂，很难得到较高纯度的目标产物噻嘧啶杂质B。所以在进行酰胺化反应时，必须使反应发生在伯氨基上，为此需要预先在N-甲基-1,3-丙二胺的仲胺基上引入保护基团（如式II），避免仲胺基参与酰胺化反应。 
对于式（II）中保护基团选用，考虑到引入、脱除保护基团的反应条件，以及脱除保护基后副产物对目标产物分离难易程度的影响，同时考虑各反应条件不至于引起目标产物的其它副反应，可以选择叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴甲氧羰基，其中，优选叔丁氧羰基，因为该保护基团的引入和脱除条件都很温和，同时在脱除保护基的反应中，被脱除的叔丁氧羰基会分解为二氧化碳和异丁烯，以气体的形式从体系中逸出，非常便于目标产物的分离纯化。 
对于式（III）中基团Y的选择，可以选用羟基、氯基、甲氧基或乙氧基；如果用羧酸直接与胺反应，反应条件更苛刻，甚至需要引入强脱水剂；而酯的酰化能力也较低，与胺反应生成酰胺的条件也相对复杂，一般需要较高温度，而且收率不高；而酰氯的反应活性相对更强，反应条件更温和，反应收率高，所以优先选用氯基，即将羧酸先生成酰氯，然后再与胺反应制备酰胺。 
优选地，所述的保护基团PG为叔丁氧羰基，Y为氯基，其制备方法包括如下步骤： 
（1）以(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸（V）及氯化剂为原料，进行取代反应制备得到(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯（VI）；
其中，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯中的一种；反应温度为5～80℃，反应时间为1～5小时；
（2）将式（VI）化合物与N-叔丁氧羰基-N-甲基-1,3-丙二胺（VII）在缚酸剂作用下进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（VIII）；
其中，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、三丙胺、二乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种；反应温度为5～80℃，反应时间为1～7小时；
（3）将式（VIII）化合物在酸作用下脱除保护基叔丁氧羰基得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐（IX）粗品；
其中，所述酸为甲酸、盐酸、三氟乙酸中的一种；反应温度为5～40℃，反应时间为0.5～5小时；
（4）将式（IX）化合物粗品用碱进行碱化得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）；
其中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、三丙胺中的一种；
                   
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE009
Figure 905783DEST_PATH_IMAGE010
        
其中，式（IX）中，X为HCOO-、Cl-、CF3COO-中的一种。
优选地，步骤（1）中，反应温度为30～60℃，反应时间为2～3小时；取代反应过程中所使用的溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环中的一种。 
优选地，步骤（2）中，反应温度为30～60℃，反应时间为3～4小时；酰胺化反应过程中所使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种。 
优选地，步骤（3）中，反应温度为10～30℃，反应时间为2～3小时；脱除保护基过程中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙醚中的一种。 
优选地，(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法包括如下步骤： 
（1）式（VI）化合物的制备
四口烧瓶中加入式（V）化合物0.1mol、二氯甲烷300ml，氮气保护下降温至5℃，滴加氯化亚砜0.2mol，滴加完毕后升温至回流并搅拌反应2小时后，蒸除溶剂即得；
（2）式（VIII）化合物的制备
四口烧瓶中加入式（VII）化合物0.13mol、四氢呋喃300ml及吡啶0.24mol，氮气保护下降温至10℃，缓慢滴加0.095mol 式（VI）化合物溶于100ml四氢呋喃的溶液，滴加完毕后升温至回流，并搅拌反应3小时，降温至15℃，过滤，滤液浓缩至干后加入400ml水，然后用盐酸调节体系pH至2～3，经萃取，除水，过滤后浓缩至干，即得；
（3）式（X）化合物粗品的制备
 
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE011
三口烧瓶中加入式（VIII）化合物0.07mol、1.2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液150ml，于25～35℃搅拌反应2.5小时后，浓缩去除溶剂，然后加入100ml甲基叔丁基醚，搅拌后过滤，固体经烘干后用体积比为1:4的甲醇/乙醚重结晶，即得；
（4）式（I）化合物的制备
式（X）化合物粗品0.0575mol溶于220ml水，常温下调节pH至11，然后经萃取，除水，过滤，浓缩即得。
一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐的制备方法，将式（I）化合物与酸进行成盐反应制得。 
优选地，所述酸为氯化氢、溴化氢、硫酸、柠檬酸、酒石酸、双羟萘酸中的一种；成盐反应过程中使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈中的一种或两种以上的任意组合。 
优选地，一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐的制备方法，包括如下步骤： 
（1）式（VI）化合物的制备
四口烧瓶中加入式（V）化合物0.1mol、二氯甲烷300ml及2ml二甲基甲酰胺，氮气保护下降温至10℃，滴加草酰氯0.17mol，滴加完毕后升温至回流并搅拌反应3小时后，蒸除溶剂即得；
（2）式（VIII）化合物的制备
四口烧瓶中加入式（VII）化合物0.15mol、二氯甲烷380ml及三乙胺0.2mol，氮气保护下降温至5℃，缓慢滴加0.1mol 式（VI）化合物溶于100ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕后体系升温至30℃，并搅拌反应4小时后，降温至10℃，过滤，滤液浓缩至干后加入450ml水，用稀盐酸调节体系pH至1～2，经萃取、除水，过滤后浓缩至干，即得；
（3）式（X）化合物粗品的制备
三口烧瓶中加入式（VIII）化合物0.0776mol、1.8mol/L氯化氢甲醇溶液200ml，体系于15～20℃搅拌反应3小时后，浓缩去除溶剂，所得固体中加入150ml二氯甲烷，经搅拌，过滤，烘干即得；
（4）式（I）化合物的制备
式（X）化合物粗品0.0575mol溶于220ml水，常温下用三乙胺调节体系pH至11，然后经萃取，除水，过滤，浓缩即得；
（5）式（X）化合物纯品的制备
式（I）化合物0.038mol溶于100ml二氯甲烷，体系降温至5℃，然后缓慢通入干燥氯化氢气体4.2g后，于10～20℃搅拌30分钟，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，所得固体用体积比为1:5的乙醇/甲基叔丁基醚重结晶，烘干后即得。
本发明根据噻嘧啶杂质B的结构式设计了合成路线，并成功制得了(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，为了便于目标产物在使用过程中精确称量，将其与酸成盐，得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐。产品经高效液相色谱法分析，其出峰相对保留时间与美国药典、欧洲药典规定的相对保留时间值吻合，经元素分析、质谱、核磁共振、红外吸收光谱等分析，确证为噻嘧啶杂质B。 
本发明设计的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺合成工艺所用原料易得、反应条件温和、反应过程容易控制、产品纯度高，通过制备(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，为噻嘧啶质量控制提供了符合要求的对照品。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。 
实施例1   
合成路线为：
（1）(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯（VI）的制备
四口烧瓶中加入(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸（V）15.4g（0.1mol）、二氯甲烷300ml及2ml二甲基甲酰胺，氮气保护下降温至10℃，滴加草酰氯21.6g（0.17mol），滴加完毕后体系升温至回流，并于回流温度下搅拌反应3小时。反应结束后减压蒸除二氯甲烷得类白色固体17.7g，即(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯（VI），收率约为100%。
（2）(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（VIII）的制备 
四口烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-N-甲基-1,3-丙二胺（VII）28.2g（0.15mol）、二氯甲烷380ml及三乙胺20.2g（0.2mol），氮气保护下降温至5℃，缓慢滴加17.3g（0.1mol）(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯（V）溶于100ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕后体系升温至30℃，并于该温度下搅拌反应4小时。反应结束，体系降温至10℃，过滤去除体系中的固体，滤液减压浓缩至干得浅棕色油状物。所得油状物中加450ml水，用稀盐酸调节体系pH至1～2，体系用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得浅黄色油状物30.7g，即(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（VIII），该步产物无需纯化，可以用于下一步反应。
（3）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐（X）粗品的制备 
三口烧瓶中加入(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（VIII）25.2g（0.0776mol）、1.8mol/L氯化氢甲醇溶液200ml，体系于15～20℃搅拌反应3小时。反应结束，体系减压浓缩去除溶剂，得类白色固体。所得固体中加入150ml二氯甲烷，体系搅拌均匀，过滤，收集固体，真空烘干，得类白色固体，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐（X）粗品19.1g，HPLC纯度为 98.5%，收率为94.3%。
（4）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）的制备 
 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐（X）粗品15.0g（0.0575mol）溶于220ml水，常温下用三乙胺调节体系pH至11，然后用150ml二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色透明油状物11.9g，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（噻嘧啶杂质B），HPLC纯度为99.1%，收率92.3%。
（5）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐（X）纯品的制备 
 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）油状物8.5g（0.038mol）溶于100ml二氯甲烷，体系降温至5℃，然后缓慢通入干燥氯化氢气体4.2g。通毕，体系于10～20℃搅拌30分钟，过滤，并用50ml二氯甲烷洗涤滤饼，所得固体用20ml乙醇/甲基叔丁基醚（1:5，v/v）重结晶，烘干后得白色晶体7.5g，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐纯品。
HPLC纯度为99.7%，收率75.9%；IR（KBr压片）：3305, 3067, 3010, 2958,, 2798, 2747, 2490, 2450, 1650, 1613, 1541, 1436, 1364, 957, 725 cm-1；1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ: 8.7(br, 2H),8.38(t, J=5.6Hz, 1H), 7.60(d, J=4.8Hz, 1H), 7.59(d, J=15.6Hz, 1H), 7.37(d, J=3.2Hz, 1H), 7.11(dd, J=3.6Hz, 4.8Hz, 1H), 6.40(d, J=15.6Hz, 1H), 3.24(m, 2H), 2.86(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.79(m, 2H)；13C-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ:26.5, 33.0, 36.4, 46.7, 121.2, 128.4, 128.8, 131.1, 132.2, 140.2, 165.4； MS (ESI+) m/z: 225.06 [M-HCl+H]+；元素分析理论值：C11H17ClN2OS, C 50.662%, H 6.5706%, N 10.742%, 测定值：C 50.944%, H 6.5567%, N 10.746%。 
实施例2  
（1）(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯的制备
四口烧瓶中加入(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸 15.4g（0.1mol）、二氯甲烷300ml，氮气保护下降温至5℃，滴加氯化亚砜23.8g（0.2mol），滴加完毕后体系升温至回流，并于回流温度下搅拌反应2小时。反应结束后减压蒸除二氯甲烷得淡黄色固体，即(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯。
（2）(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备 
四口烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-N-甲基-1,3-丙二胺24.5g（0.13mol）、四氢呋喃300ml及吡啶19g（0.24mol），氮气保护下降温至10℃，缓慢滴加16.4g（0.095mol）(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯溶于100ml四氢呋喃的溶液，滴加完毕后体系升温至回流，并于回流温度下搅拌反应3小时。反应结束后体系降温至15℃，过滤去除体系中的固体，滤液减压浓缩至干得浅棕色油状物。所得油状物中加400ml水，然后用盐酸调节体系pH至2～3，体系用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液分别用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得浅棕色油状物，即(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺。
（3）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐粗品的制备 
三口烧瓶中加入(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺22.7g（0.07mol）、1.2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液150ml，体系于25～35℃搅拌反应2.5小时。反应结束，体系减压浓缩去除溶剂，得浅黄色固体。所得固体中加入100ml甲基叔丁基醚，体系搅拌均匀，过滤，收集固体，真空烘干，得淡黄色固体15.7g，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐粗品，HPLC纯度为 97.7%。
将(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐粗品12.8g溶于60ml甲醇/乙醚（1:4，v/v），然后降温重结晶，烘干后得类白色固体8.3g，HPLC纯度98.8%。 
（4）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备 
 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐粗品7.5g（0.0288mol）溶于110ml水，常温下用三乙胺调节体系pH至11，然后用75ml二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色透明油状物6.1g，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，HPLC纯度为99.2%，收率94.6%。
（5）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐的制备 
 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺油状物5g（0.021mol）溶于60ml二氯甲烷，体系降温至5℃，然后缓慢通入干燥氯化氢气体2.5g。通毕，体系于10～20℃搅拌30分钟，过滤，并用50ml二氯甲烷洗涤滤饼，所得固体用15ml乙醇/甲基叔丁基醚（1:5，v/v）重结晶，烘干后得白色晶体3.9g，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐。
本实施例产物的结构相关表征与实施例1吻合。 
实施例3 
合成路线：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE013
（1）(E)-N-[3-(甲基苄氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备
四口烧瓶中加入N-苄氧羰基-N-甲基-1,3-丙二胺0.1mol、二氧六环200ml及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC.HCL）0.15 mol、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.03 mol、三乙胺0.3 mol，氮气保护下降温至5～10℃，搅拌2小时后，滴加0.1mol(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸溶于100ml二氧六环的溶液，滴加完毕后30～35℃下搅拌反应23小时。反应结束后过滤，滤液旋干，残余固体中加入乙醚，常温搅拌后过滤去除固体，滤液减压浓缩至干，即得(E)-N-[3-(甲基苄氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺。
（2）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺氢溴酸盐粗品的制备 
三口烧瓶中加入(E)-N-[3-(甲基苄氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺0.07mol、33%溴化氢醋酸溶液50ml，体系于20～25℃搅拌反应3小时。反应结束，向体系中缓慢加入100ml乙醚，析出固体，过滤即得 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺氢溴酸盐粗品，该步产物无需纯化，可以用于下一步反应。
（3）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备 
 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺氢溴酸盐粗品0.01mol溶于50ml水，常温下用三乙胺调节体系pH至11，然后用50ml二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色透明油状物，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，HPLC纯度为99.1%，收率62.6%。
（4）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐的制备 
 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺油状物1g（0.0042mol）溶于15ml二氯甲烷，体系降温至5℃，然后缓慢通入干燥氯化氢气体0.7g。通毕，体系于10～20℃搅拌30分钟，过滤，并用30ml二氯甲烷洗涤滤饼，所得固体用乙醇/甲基叔丁基醚（1:5，v/v）重结晶，烘干后即得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐。
本实施例产物的结构相关表征与实施例1吻合。 
实施例4 
合成路线：
（1）(E)-N-[3-(甲基芴甲氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备
三口烧瓶中加入N-芴甲氧羰基-N-甲基-1,3-丙二胺0.1mol、(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸甲酯0.1mol、四氢呋喃300ml，并于室温搅拌反应2天。反应结束后旋干，即得 (E)-N-[3-(甲基芴甲氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺。
（2）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐粗品的制备 
三口烧瓶中加入(E)-N-[3-(甲基芴甲氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺0.07mol、100ml 50%二乙胺二氯甲烷溶液，体系于25～30℃搅拌反应2小时。反应结束，体系减压浓缩去除溶剂，所得固体中加入50ml甲基叔丁基醚，然后缓慢滴加氯化氢乙醚溶液，过滤，收集固体，真空烘干，即得 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐粗品，HPLC纯度为 94.9%。
将(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐粗品溶于甲醇/乙醚（1:4，v/v），然后降温重结晶，HPLC纯度96.8%。 
（3）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备 
(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐粗品0.01mol溶于50ml水，常温下用三乙胺调节体系pH至11，然后用50ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色透明油状物，即(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，HPLC纯度为99.2%，收率53.6%。
（4）(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐的制备 
 (E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺油状物1g溶于15ml二氯甲烷，体系降温至5℃，然后缓慢通入干燥氯化氢气体0.7g。通毕，体系于10～20℃搅拌30分钟，过滤，并用30ml二氯甲烷洗涤滤饼，所得固体用乙醇/甲基叔丁基醚（1:5，v/v）重结晶，烘干后即得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐酸盐。
本实施例产物的结构相关表征与实施例1吻合。 

Claims (10)

1.一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
首先，将N-保护基-N-甲基-1,3-丙二胺（II）与(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物（III）进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基保护基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（IV）；
然后，将式（IV）化合物脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）；
                                                  
Figure 2013101498679100001DEST_PATH_IMAGE002
  
Figure 2013101498679100001DEST_PATH_IMAGE004
       
Figure 2013101498679100001DEST_PATH_IMAGE008
      
其中式（II）或（IV）中，保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基中的一种；式（III）中，Y为羟基、氯基、甲氧基、乙氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：所述式（IV）化合物先在酸作用下脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐（IX）粗品；
然后，将式（IX）化合物粗品用碱进行碱化得到式（I）化合物；
其中，所述酸为氯化氢、甲酸、三氟乙酸中的一种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、三丙胺中的一种。
3.根据权利要求2所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：所述的保护基团PG为叔丁氧羰基，Y为氯基，其制备方法包括如下步骤：
（1）以(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸（V）及氯化剂为原料，进行取代反应制备得到(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酰氯（VI）；
其中，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯中的一种；反应温度为5～80℃，反应时间为1～5小时；
（2）将式（VI）化合物与N-叔丁氧羰基-N-甲基-1,3-丙二胺（VII）在缚酸剂作用下进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基叔丁氧羰基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（VIII）；
其中，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、三丙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种；反应温度为5～80℃，反应时间为1～7小时；
（3）将式（VIII）化合物在酸作用下脱除保护基叔丁氧羰基得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐（IX）粗品；
其中，反应温度为5～40℃，反应时间为0.5～5小时；
（4）将式（IX）化合物粗品用碱进行碱化得(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I）；
其中，所述碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；
           
Figure 2013101498679100001DEST_PATH_IMAGE014
      
Figure 2013101498679100001DEST_PATH_IMAGE016
Figure 2013101498679100001DEST_PATH_IMAGE018
      
Figure 165062DEST_PATH_IMAGE010
其中，式（IX）中，X为HCOO-、Cl-、CF3COO-中的一种。
4.根据权利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应温度为30～60℃，反应时间为2～3小时；取代反应过程中所使用的溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
5.根据权利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应温度为30～60℃，反应时间为3～4小时；酰胺化反应过程中所使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种。
6.根据权利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，反应温度为10～30℃，反应时间为2～3小时；脱除保护基过程中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙醚中的一种。
7.根据权利要求3所述的(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）式（VI）化合物的制备
四口烧瓶中加入式（V）化合物0.1mol、二氯甲烷300ml，氮气保护下降温至5℃，滴加氯化亚砜0.2mol，滴加完毕后升温至回流并搅拌反应2小时后，蒸除溶剂即得；
（2）式（VIII）化合物的制备
四口烧瓶中加入式（VII）化合物0.13mol、四氢呋喃300ml及吡啶0.24mol，氮气保护下降温至10℃，缓慢滴加0.095mol 式（VI）化合物溶于100ml四氢呋喃的溶液，滴加完毕后升温至回流，并搅拌反应3小时，降温至15℃，过滤，滤液浓缩至干后加入400ml水，然后用盐酸调节体系pH至2～3，经萃取，除水，过滤后浓缩至干，即得；
（3）式（X）化合物粗品的制备
Figure 2013101498679100001DEST_PATH_IMAGE020
三口烧瓶中加入式（VIII）化合物0.07mol、1.2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液150ml，于25～35℃搅拌反应2.5小时后，浓缩去除溶剂，然后加入100ml甲基叔丁基醚，搅拌后过滤，固体经烘干后用体积比为1:4的甲醇/乙醚重结晶，即得；
（4）式（I）化合物的制备
式（X）化合物粗品0.0288mol溶于110ml水，常温下调节pH至11，然后经萃取，除水，过滤，浓缩即得。
8.一种(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐的制备方法，其特征在于：由权利要求1～6中任一方法制得的式（I）化合物与酸进行成盐反应制得。
9.根据权利要求8所述(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的盐的制备方法，其特征在于：所述酸为氯化氢、溴化氢、硫酸、柠檬酸、酒石酸、双羟萘酸中的一种；成盐反应过程中使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈中的一种或两种以上的任意组合。
10.根据权利要求8所述(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）式（VI）化合物的制备
四口烧瓶中加入式（V）化合物0.1mol、二氯甲烷300ml及2ml二甲基甲酰胺，氮气保护下降温至10℃，滴加草酰氯0.17mol，滴加完毕后升温至回流并搅拌反应3小时后，蒸除溶剂即得；
（2）式（VIII）化合物的制备
四口烧瓶中加入式（VII）化合物0.15mol、二氯甲烷380ml及三乙胺0.2mol，氮气保护下降温至5℃，缓慢滴加0.1mol 式（VI）化合物溶于100ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕后体系升温至30℃，并搅拌反应4小时后，降温至10℃，过滤，滤液浓缩至干后加入450ml水，用稀盐酸调节体系pH至1～2，经萃取、除水，过滤后浓缩至干，即得；
（3）式（X）化合物粗品的制备
三口烧瓶中加入式（VIII）化合物0.0776mol、1.8mol/L氯化氢甲醇溶液200ml，体系于15～20℃搅拌反应3小时后，浓缩去除溶剂，所得固体中加入150ml二氯甲烷，经搅拌，过滤，烘干即得；
（4）式（I）化合物的制备
式（X）化合物粗品0.0575mol溶于220ml水，常温下用三乙胺调节体系pH至11，然后经萃取，除水，过滤，浓缩即得；
（5）式（X）化合物纯品的制备
式（I）化合物0.038mol溶于100ml二氯甲烷，体系降温至5℃，然后缓慢通入干燥氯化氢气体4.2g后，于10～20℃搅拌30分钟，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，所得固体用体积比为1:5的乙醇/甲基叔丁基醚重结晶，烘干后即得。
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