CN103230585B - 一种聚明胶肽代血浆组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种以牛骨或猪骨明胶提取的含有多肽、氨基酸等物质的供注射用的聚明胶肽代血浆组合物，所述组合物由32g明胶、36～39g氯化钠、0.9～1.3g氯化钾、0.2～0.6g氯化钙、注射用水加至5000ml组成；制备方法包括：1、明胶的超声降解；2、交联；3、电解质调节；4、过滤，灌封，灭菌，包装。本发明无需高温降解，避免了因高温降解反应条件激烈产生较多的氨基酸、小分子肽等小分子物质和未知的物质，而增加交联难度和安全隐患。交联质量可控性高。无有机溶剂的添加。安全性高。准确的电解质控制，符合国家标准要求。产品质量可靠。通过试验证明本申请制备的聚明胶肽代血浆组合物注射液质量符合国家标准要求。

Description

一种聚明胶肽代血浆组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种以牛骨或猪骨明胶提取的含有多肽、氨基酸等物质的供注射用的聚明胶肽代血浆组合物。
背景技术
聚明胶肽用于外伤引起的失血性休克者;严重烧伤、败血症、胰腺炎等引起的失体液性休克者。本品并可用于预防较大手术前可能出现的低血压以及用于体外循环，血液透析时的容量补充，已成为血浆的常用替代品。目前该产品的生产技术存在着一些不足，如申请号为CN02115961.0的中国专利本发明公开了一种聚明胶肽注射液的制备工艺。它是以牛骨、猪骨或其他明胶通过溶胶、热降解、交联、加电解质、吸附澄清、过滤制备而成。能很好地控制降解条件,易工业化大生产;交联剂对人体无毒副作用,反应条件能很好的控制;通过分级过滤,能很好分离所需的交联球状分子,并能将分子量控制在有效的范围内,生产合格率高,能很好地控制产品质量。该申请中制备方法需要较高温度水解达到110℃～125℃，生产成本较高，因为温度高，反应条件激烈会产生较多的氨基酸、小分子肽等小分子物质和未知的物质，增加了交联难度和安全隐患，而且交联技术普通，使其交联度低，质量控制困难。申请号为CN200410068941.5和申请号为CN200510132242.7的中国专利申请公开的聚明胶肽的制备技术中也需要很高温度。申请号为CN201010271416.9的专利公开的聚明胶肽的制备技术中需要较高温度，并且使用了有机溶剂丙酮，而丙酮具有较强的毒性，虽然该技术有去除丙酮的步骤，但仍然会有很大的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以牛骨或猪骨明胶提取的含有多肽、氨基酸等物质的供注射用的聚明胶肽代血浆组合物及其制备方法。
本发明聚明胶肽代血浆组合物注射液的组成技术方案为：
明胶（以含氮量计）：32g
氯化钠：36～39 g
氯化钾：0.9～1.3 g
氯化钙：0.2～0.6 g
注射用水   加至5000ml
一种聚明胶肽代血浆组合物注射液制备方法，该方法包括以下步骤：
1、明胶的降解：将牛骨或猪骨明胶用55～70℃注射用水溶解，用PH调节剂调节PH值为4.2～6.2，将明胶溶液置于功率为0.8KW，频率为40KHz的超声场下，升温至75～80℃，保持该温度，至相对粘度达到1.55～1.80时，停止超声，冷却至25～30℃，得到明胶降解液；
2、交联：用氢氧化钠调节降解液的PH值为7.6～8.6，在25～30℃温度下加入重量为明胶（以含氮量计）重量6.2～7.3%的戊二醛，不断搅拌，交联1～1.2小时，用氢氧化钠调节PH值为9.5～10.5，在32～37℃温度下加入重量为明胶（以含氮量计）重量5.5～7.0%的三羟甲基丙烷，不断搅拌，交联1～1.5小时；用氢氧化钠调节PH值为11.0～11.5，在29～34℃温度下，不断搅拌，交联0.8～1小时；
3、电解质调节：向步骤2中加入注射用水，加入氯化钾、氯化钠和氯化钙搅拌溶解，加盐酸溶液调PH值至6.8～7.2；
4、加入注射用水至全量，加入活性炭，搅拌1小时，过滤，灌封，灭菌，检验合格后包装。
上述步骤1中PH调节剂为盐酸溶液或氢氧化钠。
上述步骤1中注射用水用量为注射液总体积量的45%。
上述步骤3中注射用水用量为注射液总体积量的40%。
上述步骤4中加入活性炭的量为0.1～0.15%（g/100ml）。
上述步骤4中过滤是指依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤。
上述步骤4中灭菌是指115℃湿热灭菌30分钟。
上述方法生产的聚明胶肽注射液的规格可以是：250ml:1.6g(以含氮量计)、500ml:3.2g(以含氮量计)。
本发明具有如下技术特点：
1、不需要高温降解。避免了因为高温降解反应条件激烈产生较多的氨基酸、小分子肽等小分子物质和未知的物质，增加了交联难度和安全隐患。通过粘度的控制降解产物的重均分子量，确保交联反应产物符合国家标准要求。
2、交联质量可控性高。本申请的交联反应条件能够准确控制，通过不同交联剂在不同温度、不同pH值、不同时间下的交联反应，来控制与巯基、氨基、羟基等基团反应的交联反应，来控制交联程度，确保交联产物符合国家标准要求。
3、无有机溶剂的添加。相比其他技术在交联剂之外还要添加乙醇、丙酮等有机溶剂，本申请不需要添加交联剂之外的有机溶剂，安全性高。
  4、准确的电解质控制。本申请通过准确的电解质添加来确保钾、钠、钙离子浓度与血液电解质相等，符合国家标准要求。
5、产品质量可靠。通过试验证明本申请制备的聚明胶肽代血浆组合物注射液质量符合国家标准要求。
具体实施方式
实施例1
1、将市售牛骨明胶190g(以含氮量计32g)用60℃注射用水2250ml溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠调节PH值为5.0，将明胶溶液置于功率为0.8KW，频率为40KHz的超声场下，升温至78℃，保持该温度，至相对粘度达到1.65时，停止超声，冷却至25℃，得到明胶降解液；
2、用氢氧化钠调节降解液的pH值为7.6，在25℃温度下加入2g的戊二醛，不断搅拌，交联1小时，用氢氧化钠调节PH值为9.5，在32℃温度下加入1.8g的三羟甲基丙烷，不断搅拌，交联1.5小时；用氢氧化钠调节PH值为11.0，在29℃温度下，不断搅拌，交联0.8小时；
3、向步骤2中加入注射用水2000ml，加入氯化钾0.9g、氯化钠36g和氯化钙0.2g搅拌溶解，加盐酸溶液调pH值至6.8；
4、加入注射用水至5000ml，加入活性炭5g，搅拌1小时，依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，按250ml:1.6g(以含氮量计)规格灌封，115℃灭菌30分钟，检验合格后包装。
实施例2
1、将市售牛骨明胶205g(以含氮量计32g)用70℃注射用水2250ml溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠调节PH值为6.0，将明胶溶液置于功率为0.8KW，频率为40KHz的超声场下，升温至75℃，保持该温度，至相对粘度达到1.80时，停止超声，冷却至25℃，得到明胶降解液；
2、用氢氧化钠调节降解液的pH值为8.6，在30℃温度下加入2.2g的戊二醛，不断搅拌，交联1小时，用氢氧化钠调节PH值为10.5，在37℃温度下加入2.1g的三羟甲基丙烷，不断搅拌，交联1小时；用氢氧化钠调节pH值为11.5，在34℃温度下，不断搅拌，交联1小时；
3、向步骤2中加入注射用水2000ml，加入氯化钾1.1g、氯化钠37g和氯化钙0.4g搅拌溶解，加盐酸溶液调pH值至7.0；
4、加入注射用水至5000ml，加入活性炭5g，搅拌1小时，依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，按500ml:3.2g(以含氮量计)规格灌封，115℃灭菌30分钟，检验合格后包装。
实施例3
1、将市售猪骨明胶210g(以含氮量计32g)用62℃注射用水2250ml溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠调节pH值为5.8，将明胶溶液置于功率为0.8KW，频率为40KHz的超声场下，升温至80℃，保持该温度，至相对粘度达到1.75时，停止超声，冷却至26℃，得到明胶降解液；
2、用氢氧化钠调节降解液的PH值为8.4，在28℃温度下加入2.3g的戊二醛，不断搅拌，交联1小时，用氢氧化钠调节pH值为10.0，在37℃温度下加入2.2g的三羟甲基丙烷，不断搅拌，交联1小时；用氢氧化钠调节pH值为11.2，在32℃温度下，不断搅拌，交联0.9小时；
3、向步骤2中加入注射用水2000ml，加入氯化钾1.3g、氯化钠39g和氯化钙0.6g搅拌溶解，加盐酸溶液调pH值至7.2；
4、加入注射用水至5000ml，加入活性炭5g，搅拌1小时，依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，按500ml:3.2g(以含氮量计)规格灌封，115℃灭菌30分钟，检验合格后包装。
表1 本发明制备聚明胶肽代血浆组合物注射液检验结果
Figure 2013101794314100002DEST_PATH_IMAGE001
本发明提供以下试验及对比结果：
        1、样品1（本发明实施例2制备的聚明胶肽注射液）
     2、样品2（按中国申请CN 101934067A 实施例1制备的聚明胶肽注射液）
3、样品3（市售的聚明胶肽注射液）
将样品1～3进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表2：
表2 聚明胶肽注射液长期试验结果
Figure 2361DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
试验结果表明，本发明制备的聚明胶肽注射液跟现有技术相比有明显的优势。

Claims (7)

1.聚明胶肽代血浆组合物注射液的制备方法，所述聚明胶肽代血浆组合物注射液组成为：以含氮量计的明胶：32g、氯化钠：36～39 g、氯化钾：0.9～1.3 g、氯化钙：0.2～0.6 g、注射用水加至5000ml；其特征在于：包括以下步骤：
（1）明胶的降解：将牛骨或猪骨明胶用55～70℃注射用水溶解，用pH调节剂调节pH值为4.2～6.2，将明胶溶液置于功率为0.8KW，频率为40KHz的超声场下，升温至75～80℃，保持该温度，至相对粘度达到1.55～1.80时，停止超声，冷却至25～30℃，得到明胶降解液；
（2）交联：用氢氧化钠调节降解液的pH值为7.6～8.6，在25～30℃温度下加入重量为明胶以含氮量计的重量6.2～7.3%的戊二醛，不断搅拌，交联1～1.2小时，用氢氧化钠调节pH值为9.5～10.5，在32～37℃温度下加入重量为明胶以含氮量计的重量5.5～7.0%的三羟甲基丙烷，不断搅拌，交联1～1.5小时；用氢氧化钠调节pH值为11.0～11.5，在29～34℃温度下，不断搅拌，交联0.8～1小时；
（3）电解质调节：向步骤2中加入注射用水，加入氯化钾、氯化钠和氯化钙搅拌溶解，加盐酸溶液调pH值至6.8～7.2；
（4）加入注射用水至全量，加入活性炭，搅拌1小时，过滤，灌封，灭菌，得聚明胶肽代血浆组合物注射液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述步骤（1）中pH调节剂为盐酸溶液或氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述步骤（1）中注射用水用量为注射液总体积量的45%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述步骤（3）中注射用水用量为注射液总体积量的40%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述步骤（4）中加入活性炭的量为0.1～0.15g/100ml。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述步骤（4）中过滤是指依次经0.45μm、0.22μm滤膜过滤。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述步骤（4）中灭菌是指115℃湿热灭菌30分钟。
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陈丽清等.现代加工技术在明胶制备中的应用展望.《食品科学》.2010,第31卷(第19期),第419页"2.1超声波辅助提取技术"部分.

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