CN103230439B

CN103230439B - 一种钩吻缓释膜及其制备方法

Info

Publication number: CN103230439B
Application number: CN201310154153.7A
Authority: CN
Inventors: 潘娅; 李晶
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: South China University of Technology SCUT
Priority date: 2013-04-28
Filing date: 2013-04-28
Publication date: 2014-12-31
Anticipated expiration: 2033-04-28
Also published as: CN103230439A

Abstract

本发明公开了一种钩吻缓释膜，由以下原料按以下质量百分比配成：钩吻生物碱浸膏1.5%～12.7%、高分子成膜材料构成的膜基质87.3～98.5%；所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成：卡波姆：0.5～3%；羟丙基甲基纤维素：3～8%；聚乙二醇：0.1～0.5%；甘油：10～40%，其余为纯化水。本发明还公开了上述钩吻缓释膜的制备方法。本发明所制备的缓释膜柔韧性好、透气性好，与皮肤紧密贴敷，皮肤粘着适宜，揭贴方便，生物利用度高，疗效确切。

Description

一种钩吻缓释膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及钩吻外用制剂领域，特别涉及一种钩吻缓释膜及其制备方法。

背景技术

钩吻(Gelsemiun elegans Benth)为马钱科胡曼藤属植物，药用其根、茎、叶，性温，味辛，有大毒。具有祛风散瘀、消肿止痛、攻毒杀虫的功能，所含生物碱具有抗肿瘤、免疫调节、抗炎镇痛、抗肿瘤等作用，是治疗银屑病的有效药物。钩吻全株有剧毒，所含生物碱已被认为是国内已发现生物碱中最毒者，但其临床疗效显著，在抗炎、镇痛、抗肿瘤、免疫调节等方面有奇效，口服给药无成瘾性及耐药性，无用药时间限制，可长期使用，并无其他镇痛药的胃肠反应及便秘、尿潴留等副作用。外用给药对治疗皮肤病有显著疗效，国外已将其制备成复方注射液，用于红斑狼疮的治疗，取得较好的临床效果。

由于钩吻毒性较大，且其治疗量和中毒量非常接近，内服易中毒，外用给药是其理想的给药途径，但其外用制剂简单，多以单方或复方药物粉碎后以药粉直接外敷，钩吻主要有效成分钩吻素子、钩吻素甲透皮吸收效果差、对皮肤局部刺激性强、频繁给药易中毒。为发挥钩吻显著的药理活性，提高局部用药的浓度、提高制剂生物利用度、降低药物刺激性及全身给药的毒性，制备钩吻缓释膜，使药物能持久缓慢地在病灶释放，维持稳定的血药浓度，以解决目前钩吻外用制剂简单、吸收效果不理想、毒性大等难题。

发明内容

为了克服现有技术的上述不足，本发明的目的在于提供一种钩吻缓释膜，该膜剂柔韧性好、透气性好，对皮肤粘着性好，提高了难溶性药物钩吻的溶解度，提高了药物在局部的药物浓度，增强了药效，降低了口服给药的不良反应及毒性。

本发明的另一目的在于提供上述钩吻缓释膜的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种钩吻缓释膜，由以下原料按以下质量百分比配成：钩吻生物碱浸膏1.5%～12.7%、高分子成膜材料构成的膜基质87.3～98.5%；所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成：卡波姆：0.5～3%；羟丙基甲基纤维素：3～8%；聚乙二醇：0.1～0.5%；甘油：10～40%，其余为纯化水。

一种钩吻缓释膜，所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成：卡波姆：2.5%；羟丙基甲基纤维素：4.5%；聚乙二醇：0.2%；甘油：36%；钩吻生物碱浸膏：4%，其余为纯化水。

所述卡波姆的型号为934P、934GE、974P、940GE、940P、971P或980GE中任一种。

所述羟丙基甲基纤维素的型号为E4M、E10M、K15M、K4M、K100LV或K100M中任一种。

所述聚乙二醇分子量范围在1000-10000。

上述钩吻缓释膜的制备方法，包括以下步骤：

（1）从钩吻粉中提取钩吻生物碱浸膏；

（2）取卡波姆及羟丙基甲基纤维素撒入50～70℃蒸馏水中，缓慢搅拌，静置8-24h使卡波姆及羟丙基甲基纤维素充分溶胀;依次加入聚乙二醇，甘油，钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节pH至6～8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒，包装。

步骤（1）所述从钩吻粉中提取钩吻生物碱浸膏，具体为：

取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入乙醇，在60～80℃下提取，过滤，得到的滤液经减压浓缩得棕黑色浸膏；在棕黑色浸膏加入浓度为1mol/L的盐酸20-50mL分2-3次进行酸化，过滤，滤液加入1mol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性，加入乙酸乙酯进行萃取，得到的萃取液经减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。

与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：

本发明制备工艺简单，选用卡波姆和羟丙基甲基纤维素并加入聚乙二醇、甘油作为基质材料，卡波姆、羟丙基甲基纤维素物理化学性质稳定，易于加工成型；聚乙二醇、甘油作为增塑剂、保湿剂则进一步提高了基质的柔韧性和保湿性能。本发明所制钩吻缓释膜剂基质能与皮肤紧密贴敷，与病灶长时期接触，药物作用时间长，能维持较久的疗效，可达10～12h，稳定性良好，治疗效果优于现有剂型，且制备方便，释放稳定，生物利用度高，药效持久，明显降低用药次数，对皮肤不过敏、无残留，反复揭贴性能优良，方便病患使用。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

本实施例的钩吻缓释膜配方如下：卡波姆934P：0.5%；羟丙基甲基纤维素K15M：7.5%；聚乙二醇6000：0.1%；甘油：15.0%；钩吻生物碱浸膏：2.5%，其余为纯化水。

钩吻缓释膜的制备方法如下：

1、钩吻生物碱浸膏的提取：取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，60℃下提取3次，依次提取2、1.5、1h，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入1mol/L盐酸10、10、10mL分三次进行酸化，过滤，滤液加入1mol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(pH=10)，加入乙酸乙酯15、10、10mL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。

2、膜剂的制备：取0.5%的卡波姆934P及7.5%的羟丙基甲基纤维素K15M撒入适量60℃蒸馏水中，缓慢搅拌，静置12h使卡波姆934P及羟丙基甲基纤维素K15M充分溶胀。依次加入0.1%聚乙二醇6000，15.0%甘油，2.5%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节pH至6～8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。

粘附力及释放度是考察经皮给药制剂质量的重要指标，保障膜能否牢固贴敷于皮肤表面，并维持恒定的释放，现详细介绍本实施例的钩吻缓释膜的质量检测结果：

1、粘附力的测定

将缓释膜揭去保护膜，贴于洁净的玻璃板上，压紧放置20min后，在膜的一端做180°或90°折返，同时将膜粘贴部分揭去20mm，接在弹簧拉力器上，弹簧拉力器接在升降器上，以一定速度拉下，每隔20mm读数一次，共读四次，记录结果。实验测得粘附力T=0.03±0.02g/cm²。

2、体外释放度的测定

采用溶出度测定方法的浆法,将缓释膜放入不锈钢夹碟中置于杯底，转速为100r/min，介质为生理盐水600mL，温度为37℃,分别于实验开始后0.5、1、2、3、4、6、8、12h定时取样5mL滤过，取续滤液作为供试品溶液，并立即补加等量的新鲜释放介质，在紫外分光光度计下264nm处测定钩吻素子的吸光度，计算溶出速率，以单位面积的累积释放量（Q）对t作图得回归方程。Q=3.0274t^1/2-0.0009，r=0.9975，说明缓释膜体外释放符合Higuchi方程，能维持体外12h稳定释药，其T₅₀=5.6h,T_d=8.95h。

实施例2

本实施例的钩吻缓释膜配方如下：

卡波姆974P：2.5%；羟丙基甲基纤维素K4M：5.0%；聚乙二醇10000：0.3%；甘油：30.0%；钩吻生物碱浸膏：5.0%，其余为纯化水。

钩吻缓释膜的制备方法如下：

1、钩吻生物碱浸膏的提取：取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，80℃下提取3次，依次提取2、1.5、1h，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入1mol/L盐酸10、10mL分二次进行酸化，过滤，滤液加入1mol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(pH=10)，加入乙酸乙酯15、10、10mL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。

2、膜剂的制备：取2.5%的卡波姆974P及5.0%的羟丙基甲基纤维素K4M撒入适量50℃蒸馏水中，缓慢搅拌，静置8h使卡波姆974P及羟丙基甲基纤维素K4M充分溶胀。依次加入0.3%聚乙二醇10000，30.0%甘油，5.0%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节pH至6～8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。

本实施例制备的钩吻缓释膜的质量检测结果为：粘附力T=0.015±0.26kg/cm²，能维持体外12h的稳定释药，T₅₀=3.05h，T_d=6.12h。

实施例3

本实施例的钩吻缓释膜配方如下：

卡波姆940GE：3.0%；羟丙基甲基纤维素K100LV：5.0%；聚乙二醇1000：0.4%；甘油：26.0%；钩吻生物碱浸膏：6.0%，其余为纯化水。

钩吻缓释膜的制备方法如下：

1、钩吻生物碱浸膏的提取：取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，70℃下提取3次，依次提取2、1.5、1h，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入1mol/L盐酸20、10、10mL分三次进行酸化，过滤，滤液加入1mol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(pH=10)，加入乙酸乙酯15、10、10mL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。

2、膜剂的制备：取3.0%卡波姆940GE及5.0%羟丙基甲基纤维素K100LV撒入适量70℃蒸馏水中，缓慢搅拌，静置10h使卡波姆940GE及羟丙基甲基纤维素K100LV充分溶胀。依次加入0.4%聚乙二醇1000，26.0%甘油，6.0%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节pH至6～8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。

本实施例制备的钩吻缓释膜的质量检测结果为：粘附力T=0.010±0.15g/cm²；能维持体外10h的稳定释药，T₅₀=4.65h，T_d=5.89h。

实施例4

本实施例的钩吻缓释膜配方如下：

卡波姆980GE：2.0%；羟丙基甲基纤维素E10M：4.0%；聚乙二醇6000：0.5%；甘油：20.0%；钩吻生物碱浸膏：3.5%，其余为纯化水。

钩吻缓释膜的制备方法如下：

1、钩吻生物碱浸膏的提取：取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，50℃下提取3次，依次提取2、1.5、1h，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入1mol/L盐酸20、20mL分二次进行酸化，过滤，滤液加入1mol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(pH=10)，加入乙酸乙酯15、10、10mL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。

2、膜剂的制备：取2.0%卡波姆980GE及4.0%羟丙基甲基纤维素E10M撒入适量50℃蒸馏水中，缓慢搅拌，静置16h使卡波姆980GE及羟丙基甲基纤维素E10M充分溶胀。依次加入0.5%聚乙二醇6000，20.0%甘油，3.5%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节pH至6～8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。

本实施例制备的钩吻缓释膜的质量检测结果为：粘附力T=0.076±0.32g/cm²；能维持体外9h的稳定释药，T₅₀=3.05h，T_d=4.34h。

实施例5

本实施例的钩吻缓释膜配方如下：

卡波姆940P：2.3%；羟丙基甲基纤维素K100M：4.5%；聚乙二醇4000：0.2%；甘油：30.0%；钩吻生物碱浸膏：4.0%。

钩吻缓释膜的制备方法如下：

1、钩吻生物碱浸膏的提取：取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，70℃下提取3次，依次提取2、1.5、1h，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入1mol/L盐酸20、20、10mL分三次进行酸化，过滤，滤液加入1mol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(pH=10)，加入乙酸乙酯15、10、10mL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。

2、膜剂的制备：取2.3%卡波姆940P及4.5%羟丙基甲基纤维素K100M撒入适量50℃蒸馏水中，缓慢搅拌，静置24h使卡波姆940P及羟丙基甲基纤维素K100M充分溶胀。依次加入0.2%聚乙二醇4000，30.0%甘油，4.0%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节pH至6～8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。

本实施例制备的钩吻缓释膜的质量检测结果为：粘附力T=0.18±0.04g/cm²；能维持体外12h的稳定释药，T₅₀=5.95h，T_d=9.86h。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，如卡波姆的型号还可以为934GE、974P、971P，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.钩吻缓释膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)从钩吻粉中提取钩吻生物碱浸膏；

(2)取卡波姆及羟丙基甲基纤维素撒入50～70℃蒸馏水中，缓慢搅拌，静置8～24h使卡波姆及羟丙基甲基纤维素充分溶胀依次加入聚乙二醇，甘油，钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节pH至6～8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒，包装；

所得钩吻缓释膜，由以下原料按以下质量百分比配成：钩吻生物碱浸膏1.5％～12.7％、高分子成膜材料构成的膜基质87.3～98.5％；所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成：卡波姆：0.5～3％；羟丙基甲基纤维素：3～8％；聚乙二醇：0.1～0.5％；甘油：10～40％，其余为纯化水。

2.根据权利要求1所述钩吻缓释膜的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述从钩吻粉中提取钩吻生物碱浸膏，具体为：

取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入乙醇，在60～80℃下提取，过滤，得到的滤液经减压浓缩得棕黑色浸膏；在棕黑色浸膏加入浓度为1mol/L的盐酸20～50mL分2～3次进行酸化，过滤，滤液加入1mol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性，加入乙酸乙酯进行萃取，得到的萃取液经减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。

3.根据权利要求1所述钩吻缓释膜的制备方法，其特征在于，所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成：卡波姆：2.5％；羟丙基甲基纤维素：4.5％；聚乙二醇：0.2％；甘油：36％；钩吻生物碱浸膏：4％，其余为纯化水。

4.根据权利要求1所述钩吻缓释膜的制备方法，其特征在于，所述卡波姆的型号为934P、934GE、974P、940GE、940P、971P或980GE中任一种。

5.根据权利要求1所述钩吻缓释膜的制备方法，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的型号为E4M、E10M、K15M、K4M、K100LV或K100M中任一种。

6.根据权利要求1所述钩吻缓释膜的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇分子量范围在1000-10000。