CN103204857A - 一种4-氯-2-(甲硫基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶的合成方法。本发明以氰基乙酸乙酯，钠，硫脲，氯乙醛为原料通过三步反应得到目的产物，其工艺路线短，生产周期短，降低了合成成本。同时本发明避免了氰化钠的使用，使合成工艺安全可靠。本合成路线后处理简单，综合收率可以达到50％。所用原料成本低容易实现工业化生产。本工艺路线所得目标产物纯度高，可以达到99％。

Description

一种4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶的合成方法。 

背景技术

4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶是一种很重要的医药中间体，在国内外很多医药中间体的合成中有广泛的医用，使用很大的市场，在bioorganil&medicinal chemistry卷20中公开了一种方法，用溴乙醛缩二乙醇和氰基乙酸乙酯为起始原料在氰化钠的作用下得到2-(2，2-二乙氧基)乙酸乙酯然后与硫脲环合得到下一步产品，然后用氢氧化钠水解，用硫酸二甲酯甲基化得到2-甲硫基-4-羟基-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶之后再用三氯氧磷氯代得到4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶，综合收率30％。该文献提供的方法步骤多，工艺路线长，收率低，成本高不容易实现工业化生产。 

发明内容

发明的目的：为了提供一种收率高、工艺路线短的合成方法。 

为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案； 

一种4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶的合成方法，其特征在于，包含如下过程： 

2.如权利要求1所述的一种4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶的合成方法，其特征在于，包含如下步骤； 

步骤1； 

将钠屑(112.8g，4.9067mol)在氮气保护下加入乙醇(3300mL)中，搅拌至溶清，室温下滴加氰基乙酸乙酯(500g，4.4205mol)，加完，室温搅拌15min，加入硫脲(370.13g，4.8626mol)，加热回流2h，冷至室温，加入硫酸二甲酯(568.7g，4.5089mol)和水(785mL)，加热回流30min，室温搅拌12h；TLC氰基乙酸乙酯消失后，过滤，固体用乙醇洗涤，得白色固体产品； 

步骤2； 

将上一步所得白色固体产品(500g，3.1809mol)加入水(3750mL)中，加入乙酸钠(834.7g，10.1789mol)，加热至70℃，滴加40％的氯乙醛(1061.2g，5.4075mol)，加完70℃搅拌40min，室温搅拌12h；反应完全后，过滤，丙酮洗涤，得棕色产品； 

步骤3； 

将上一步所得棕色产品(292g)加入1168mL三氯氧磷中，加入N，N-二乙基苯胺(125g，0.8779mol)，加热回流4h，反应完全后，蒸去过量的三氯氧磷，残留物倒入冰水中，搅拌15min，乙酯萃取干净，之后减压蒸馏得到粗产品，然后用甲苯重结晶即得最终产物。 

在制备4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶中的应用。 

在制备4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶中的应用。 

采用如上技术方案的本发明，相对于现有技术有如下有益效果： 

大大缩短了工艺路线，而且所用原料成本低容易实现工业化生产。 

具体实施方式

下面对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发明的限制： 

一种4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶的合成方法，其特征在于，包含如下过程： 

本发明进一步技术方案在于，包含如下步骤； 

步骤1； 

将钠屑(112.8g，4.9067mol)在氮气保护下加入乙醇(3300mL)中，搅拌至溶清，室温下滴加氰基乙酸乙酯(500g，4.4205mol)，加完，室温搅拌15min，加入硫脲(370.13g，4.8626mol)，加热回流2h，冷至室温，加入硫酸二甲酯(568.7g，4.5089mol)和水(785mL)，加热回流30min，室温搅拌12h；TLC氰基乙酸乙酯消失后，过滤，固体用乙醇洗涤，得白色固体产品； 

步骤2； 

将上一步所得白色固体产品(500g，3.1809mol)加入水(3750mL)中，加入乙酸钠(834.7g，10.1789mol)，加热至70℃，滴加40％的氯乙醛(1061.2g，5.4075mol)，加完70℃搅拌40min，室温搅拌12h；反应完 全后，过滤，丙酮洗涤，得棕色产品； 

步骤3； 

将上一步所得棕色产品(292g)加入1168mL三氯氧磷中，加入N，N-二乙基苯胺(125g，0.8779mol)，加热回流4h，反应完全后，蒸去过量的三氯氧磷，残留物倒入冰水中，搅拌15min，乙酯萃取干净，之后减压蒸馏得到粗产品，然后用甲苯重结晶即得最终产物。 

本发明进一步技术方案在于： 

在制备4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶中的应用。 

在制备4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶中的应用。 

本发明与现有技术相比具有以下有点： 

1.本发明以氰基乙酸乙酯，钠，硫脲，氯乙醛为原料通过三步反应得到目的产物，其工艺路线短，生产周期短，降低了合成成本。 

2.同时本发明避免了氰化钠的使用，使合成工艺安全可靠。 

3.本合成路线后处理简单，综合收率可以达到50％。 

4.所用原料成本低容易实现工业化生产。 

5.本工艺路线所得目标产物纯度高，可以达到99％。 

以上显和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域的技术人员应该了解本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的范围内。 

Claims (4)

1.一种4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶的合成方法，其特征在于，包含如下过程：

2.如权利要求1所述的一种4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶的合成方法，其特征在于，包含如下步骤；

步骤1；

将钠屑(112.8g，4.9067mol)在氮气保护下加入乙醇(3300mL)中，搅拌至溶清，室温下滴加氰基乙酸乙酯(500g，4.4205mol)，加完，室温搅拌15min，加入硫脲(370.13g，4.8626mol)，加热回流2h，冷至室温，加入硫酸二甲酯(568.7g，4.5089mol)和水(785mL)，加热回流30min，室温搅拌12h；TLC氰基乙酸乙酯消失后，过滤，固体用乙醇洗涤，得白色固体产品；

步骤2；

将上一步所得白色固体产品(500g，3.1809mol)加入水(3750mL)中，加入乙酸钠(834.7g，10.1789mol)，加热至70℃，滴加40％的氯乙醛(1061.2g，5.4075mol)，加完70℃搅拌40min，室温搅拌12h；反应完

全后，过滤，丙酮洗涤，得棕色产品；

步骤3；

将上一步所得棕色产品(292g)加入1168mL三氯氧磷中，加入N，N-二乙基苯胺(125g，0.8779mol)，加热回流4h，反应完全后，蒸去过量的三氯氧磷，残留物倒入冰水中，搅拌15min，乙酯萃取干净，之后减压蒸馏得到粗产品，然后用甲苯重结晶即得最终产物。

3.

在制备4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶中的应用。

4.

在制备4-氯-2-(甲硫基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶中的应用。