CN103191123B

CN103191123B - 一种头孢菌素类药物组合物

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Publication number: CN103191123B
Application number: CN2013100964869A
Authority: CN
Inventors: 华怀杰; 植建琼; 郭玉倩; 向俞滔; 范飞蝶
Original assignee: Individual
Current assignee: Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2012-11-26
Filing date: 2013-03-22
Publication date: 2013-11-13
Anticipated expiration: 2033-03-22
Also published as: CN103191123A

Abstract

一种头孢菌素类药物组合物，由化合物I和化合物II组成，该药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且含有占药物组合物重量1.0%～2.8%的水分。该药物组合物具有良好的稳定性，良好的含量均匀性与分装均匀性，有效地保证了该抗菌药物组合物产品的品质，提高用药的安全性。

Description

一种头孢菌素类药物组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种由化合物I和化合物II组成的药物组合物及其粉针制剂。

背景技术

化合物I（其结构式如式I所示)为第二代头孢菌素，作为一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和绝大多数革兰氏阴性菌均具有较强的抗菌作用，且肝毒性、肾毒性低。随着化合物I在临床上广泛应用，部分本来敏感的菌株对其产生了耐药性，使其抗菌效果下降。研究发现，细菌对头孢类药物产生耐药性的主要机制为产生特异性的β-内酰胺酶而分解药物。

化合物II（其结构式如式II所示)为一种β-内酰胺酶抑制剂，临床上通常以其作为药用产品形式。

式I 式II

为克服产β-内酰胺酶细菌对化合物I所造成的耐药性，本申请人早期研制出化合物I与化合物II组成的抗β-内酰胺酶抗菌素药物组合物，于中国专利文献CN1513457A中公开，公开了化合物I和化合物II重量比范围为2:1至10:1的抗β-内酰胺酶抗菌素药物组合物，该药物组合物对产酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产生杆菌、福氏痢疾杆菌及阴沟肠杆菌等菌株的抗菌作用明显优于单用化合物I的效果。

中国专利文献CN101648016A公开了一种β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素的药物组合物，其中实验例4公开了化合物I与化合物II（2:1）组合物中占药物组合物含量为2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%和8.0%的水分对高分子杂质含量的影响。

中国专利文献CN1543958A公开了一种增强抗菌作用的药物组合物，组合物包括化合物I或者头孢噻吩或其盐与化合物II，化合物I或者头孢噻吩或其盐：化合物II的重量比为0.5-4:0.5-4。其中实施例4至实施例6分别公开了重量比为3:1、1.5:1和0.6:1的化合物I与化合物II粉针剂及其制备方法。该文献的技术方案所要解决的技术问题是化合物I和头孢噻吩钠的耐药问题。

中国专利文献CN1557321A公开了一种化合物I和β-内酰胺酶抑制剂药物组合物。实施例1至实施例14分别公开了重量比为1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、8:1和16:1的化合物I化合物II的粉针剂和冻干剂。该文献的技术方案所要解决的技术问题是化合物I的耐药性问题，并扩展其抗菌谱。

中国专利文献CN1729987A公开了化合物I与化合物II的重量比为15:1的注射用化合物I与化合物II的药物组合物。该文献的技术方案所要解决的是现有技术中化合物I与化合物II的药物组合物价格较高、患者不宜接受的问题。

现有技术中已公开的化合物I与化合物II的药物组合物均由原料药化合物I和化合物II直接混合得到，得到的药物组合物颗粒大小不一、粒径分布不均匀、分装时装量差异大、产品中的水分含量高且批次间差异大，严重影响制剂产品的安全性。

β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素的复方制剂通常作为注射剂使用，注射剂的质量是保证药物治疗安全、有效的关键。注射药物由于直接进入血液，起效迅速，因此受到医生患者的亲睐，被广泛应用于临床。故注射剂的质量是否可靠，是否安全有效成为必须关注的问题。影响β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素的复方制剂质量的因素较多，包括溶液pH值、水分、温度等。对于化合物I与化合物II药物组合物来说，其单方化合物I和化合物II均为已上市销售的药品，通常只要按照药典相关标准控制组合物中的pH值、杂质含量等即可保证药物组合物中各组分的稳定性。但是作为双组分复方制剂，如何在保证常规分装效率的情况下保持良好的分装均匀性和含量均匀性才是保证化合物I与化合物II的药物组合物质量的关键，也是目前化合物I与化合物II复方制剂研究中亟待解决的问题。

为了获得安全性好、质量好的化合物I与化合物II的药物组合物，在前期研究的基础上本申请人进行了进一步深入的的研究，获得了本发明的头孢菌素类药物组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定且分装差异小、含量均匀性好的化合物I与化合物II的药物组合物，该药物组合物具有特定的水分含量和粒度。该药物组合物具有良好的稳定性，良好的含量均匀性与分装均匀性，有效地保证了产品的品质，提高用药的安全性和有效性。

本发明中，化合物I的游离酸结构如式A所示，化合物II的游离酸结构如式B所示：

(式A) (式B)。

根据《中国药典》2010年版二部附录VIII M第一法A，化合物I的水分应符合以下标准：取本品测定，含水分不超过3.5%；化合物II的水分应符合以下标准：取本品测定，含水分不超过1.0%。化合物I和化合物II混合制备成组合物后水分将如何变化，水分的变化会对组合物的哪些方面的性质产生影响，这些则是未知的。

粒径为固体药物粒子的重要参数，一般可采用过筛和粒度分布仪测试得到。对于药品而言，过筛使用的是药筛。参照《中国药典》2010年版第二部凡例对药筛的规定，选定不同目数的筛。上述多个不同目筛是指10目至200目，包含10目（2000μm±70μm）、24目筛（850μm±29μm）、50目筛（355μm±13μm）、65目筛（250μm±9.9μm）、80目筛（180μm±7.6μm）、100目筛（150μm±6.6μm）、120目筛（125μm±5.8μm）、150目筛（90μm±4.6μm）、200目筛（75μm±4.1μm）。《中国药典》2010年版第二部附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法（光散射法），所用仪器为激光散射粒度分布仪，可以测定粒子的粒度分布情况。

《中国药典》2010年版对化合物I和化合物II原料的水分含量进行范围规定以降低因不同原料生产厂家的工艺差别带来的水分差异。但药物生产和保存过程水分也存在一定差异。因此，符合《中国药典》2010年版要求的化合物I和化合物II制成的药物组合物，也会在水分方面存在差异。

本申请人在化合物I与化合物II的药物组合物的试制生产实践中发现，将不同厂家市售购得的或同一厂家购得的不同批次的符合药典标准的化合物I和化合物II原料按照同样的制备工艺制成药物组合物后，药物组合物的分装均匀性和含量均匀度差异明显，甚至部分批次不符合注射剂的相关要求。

化合物I与化合物II的药物组合物作为双组分药物，如何在保证常规分装效率的情况下保持良好的分装均匀性和含量均匀性是保证该双组分药物组合物质量的关键。本发明的发明人经过大量的实验意外而惊奇的发现，化合物I与化合物II的药物组合物的分装均匀性和含量均匀性受药物组合物中水分和粒度的影响明显，并且，只有当药物组合物的水分和粒径同时进行控制才能有效保证药物组合物的分装均匀性和含量均匀性。

一种化合物I与化合物II的药物组合物，由化合物I和化合物II两种药物组成，药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且含有占药物组合物重量1.0%～2.8%的水分。

当药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且含有药物组合物重量1.0%～2.8%的水分时，药物组合物有很好的混合效果，可以将多个取样点化合物I的含量百分数和化合物II的含量百分数的RSD%有效地控制在5.00%以内。

现有技术中的化合物I与化合物II的药物组合物及其制剂产品均未同时对粒度和水分含量进行控制，更没有将药物组合物的D₉₀粒度和水分控制在本发明的范围内，故现有技术中的化合物I与化合物II的药物组合物存在颗粒大小不一、粒径分布不均匀、分装时装量差异大、产品中的水分含量高且批次间差异大等技术问题。本发明通过上述技术方案很好的解决了现有技术中存在的技术问题。

一种化合物I与化合物II的药物组合物，由化合物I和化合物II两种药物组成，药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且含有药物组合物重量1.3%～2.5%的水分。

当药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且含有药物组合物重量1.3%～2.5%的水分时，药物组合物有非常好的混合效果，可以将多个取样点化合物I的含量百分数和化合物II的含量百分数的RSD%有效地控制在3.00%以内。

所述的D₉₀粒度为95μm～175μm是指粒度为95μm～175μm的粒子的含量占药物组合物中所有粒子含量的90%或90%以上。

制备上述化合物I与化合物II的药物组合物的原料化合物I和化合物II符合《中国药典》2010年版中对于单成分的水分要求，即含有占化合物I原料重量不超过3.5%的水分；含有占化合物II原料重量不超过1.0%的水分。

一种化合物I与化合物II的药物组合物，以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为2:1～10:1，优选2:1～6:1，更优选2:1、3:1或4:1。

当化合物I与化合物II的药物组合物中各成分的比例在上述范围内时，化合物I与化合物II的药物组合物抗菌谱更广、抗菌作用更强，这部分数据在本申请人的CN1513457A中已经披露。

一种化合物I与化合物II的药物组合物，以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为2:1，产品形式的化合物I与化合物II的药物组合物的重量优选0.75g、1.5g、2.25g、3.0g或4.5g。

上述化合物I与化合物II的药物组合物，组合物中除含有化合物I和化合物II原料外，不含有任何药用辅料。

上述药物组合物中水分的测定方法，参照《中国药典》2010年版第二部附录VIII M第一法A测定，测定方法包含但不限于如下测定步骤：精密称取上述组合物适量（约消耗费休氏试液1～5ml），置干燥的具塞玻璃瓶中，加溶剂适量，在不断振摇或搅拌下用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，停止滴定；另外，做空白试验，按照下式计算：

式中A为组合物所消耗费休氏试液的体积，ml；

B为空白所消耗费休氏试液的体积，ml；

F为每1ml耗费休氏试液相当于水的重量，mg;

W为组合物的重量，mg。

水分测定所使用的费休氏试液可使用市售产品或自行配制、标定而得。

上述药物组合物的粒度分布通过丹东市百特仪器有限公司生产的BT-2001（湿法）型激光粒度分布仪测试、分析得到。

上述药物组合物的装量差异的测定方法，参照《中国药典》2010年版第二部附录VI B装量差异检查法测定。

上述药物组合物的含量及有关物质测定参照《中国药典》2010年版第二部对化合物I和化合物II原料标示含量及有关物质的标准进行测定。

本领域技术人员根据上述技术方案，可以采用常规的粉针制剂技术手段即可制备得到药物组合物的粉针剂。

制备上述化合物I与化合物II的药物组合物的方法，包括：分别将化合物I和化合物II粉碎过筛，获得D₉₀粒度为95μm～175μm的化合物I和化合物II，混合均匀，控制组合物的水分，筛选出含有占药物组合物重量1.0%～2.8%的水分的混合物即得。所述的组合物的水分控制可以通过干燥的方法（如流化床干燥）控制。所得混合物进一步分装到特定容器内，如西林瓶，得到该药物组合物的药用形式，相应的制备方法工艺简单，易于操作。

制备得到化合物I与化合物II的药物组合物及其粉针制剂中两药物的比例稳定，含量均匀，质量稳定。

上述化合物I与化合物II的药物组合物及其粉针制剂的制备过程均在符合GMP（2010版）要求的条件下进行。

本发明的保护范围不受相应药物组合物的制备方法所限制，只要药物组合物中水分和粒径在本发明要求保护的范围内，无论制备方法的差异有多大，均应理解为与本发明构思的精神实质相同，属于本发明的保护范围。

上述化合物I包含化合物I的水合物或溶剂化物，结晶形态或无定形态等；化合物II包含化合物II的水合物或溶剂化物，结晶形态或无定形态等。

一种化合物I与化合物II的药物组合物的质量检测方法，该方法包括，1）在石英器皿内装三氯甲烷，置于激光粒度测定仪器内，作为空白溶剂，另取化合物I与化合物II的药物组合物适量，加三氯甲烷摇匀呈悬浊液，吸取适量加入空白溶剂中，使检测器测光度范围在8%～20%内，重复扫描30次，测得化合物I与化合物II的药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm；2）用水标定费休氏试液，称取化合物I与化合物II的药物组合物适量，加入水分测定仪，测得含有占药物组合物重量1.0%～2.8%的水分。

通过激光粒度分布仪测定粒度、卡尔·费休法测定水分，可简单、方便的鉴定本发明的药物组合物及其制剂产品。

上述化合物I与化合物II的药物组合物在制备用于哺乳动物抗感染药物中的用途。

说明书中的术语“RSD%”，是指Relative Standard Deviation%，相对标准偏差的百分数，等于标准偏差(Standard Deviation，SD)/平均值*100%，

公式中∑代表总和，

代表x的均值，^2代表二次方，Sqrt代表平方根。实际工作中，常用RSD%标示分析结果的精密度，其数值越小，表明精密度越好。本发明中各组分含量百分数的RSD%，可以有效地用于评价药物组合物中各组分的含量均匀和分装均匀情况，全面客观的反映产品的质量品质。

本发明所述的化合物I与化合物II的药物组合物相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

1）本发明的化合物I与化合物II的药物钠组合物，在D₉₀粒度为95μm～175μm且含有占药物组合物重量1.0%～2.8%的水分时，该药物组合物具有较好的含量均匀性，化合物I的含量百分数和化合物II的含量百分数的RSD%有效地控制在5.00%以内，保证了产品的质量稳定性；

2）当化合物I与化合物II的药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且含有药物组合物重量1.3%～2.5%的水分时，药物组合物有更好的含量均匀性，可以将多个取样点化合物I的含量百分数和化合物II的含量百分数的RSD%有效地控制在3.00%以内，进一步提高了产品的质量；

3）本发明的药物组合物经分装获得的制剂产品的装量差异小，装量差异小于±3.0%，分装均匀性好，保证了化合物I与化合物II的药物组合物制剂产品的安全性和有效性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

将不同厂家市售购得化合物I和化合物II原料各3个批次，按《中国药典》2010年版第二部对化合物I和化合物II的标准进行检测，水分、pH值、含量及有关物质均符合标准相关要求。

取3个批次的化合物I和3个批次的化合物II分别粉碎过筛，每个批次均筛选出D₉₀粒度分别为＜95μm、95μm～175μm、＞175μm的化合物I的组和D₉₀粒度分别为＜95μm、95μm～175μm、＞175μm的化合物II的组；从每个化合物I的组取化合物I1500g（按化合物I游离酸重量计）与从D₉₀粒度相同的每个化合物II的组所取的化合物II750g（按化合物II游离酸重量计）混合均匀；获得D₉₀粒度分别＜95μm、95μm～175μm、＞175μm的化合物I与化合物II的药物组合物共27组（药物组合物中以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为2:1），各组化合物I与化合物II的药物组合物分别经流化床干燥后分装（每瓶化合物I和化合物II的总重量为2.25g，即每瓶中含有化合物I1.5g和化合物II0.75g）备用；从分装后的27组化合物I与化合物II的药物组合物中分别筛选出9组不同粒径和水分的药物组合物备用，各组药物组合物的粒径和水分含量如表1所示；其中D₉₀粒度为95μm～175μm的9组化合物I与化合物II的药物组合物的水分含量如表2所示。

实施例2

按照实施例1的制备方法进行制备得到分装后的27组化合物I与化合物II的药物组合物（药物组合物中以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为3:1），从分装后的27组化合物I与化合物II的药物组合物中筛选出9组不同粒度和水分的药物组合物备用，各组药物组合物的粒度和水分含量如表1所示；其中D₉₀粒度为95μm～175μm的9组化合物I与化合物II的药物组合物的水分含量如表2所示。

实施例3

按照实施例1的制备方法进行制备得到化合物I与化合物II的药物组合物（药物组合物中以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为4:1）。从制备得到的化合物I与化合物II的药物组合物中筛选出9组不同粒度和水分的药物组合物备用，各组药物组合物的粒度和水分含量如表1所示；其中D₉₀粒度为95μm～175μm的9组化合物I与化合物II的药物组合物的水分含量如表2所示。

实施例4

按照实施例1的制备方法进行制备得到化合物I与化合物II的药物组合物（药物组合物中以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为5:1）。从制备得到的化合物I与化合物II的药物组合物中筛选出9组不同粒度和水分的药物组合物备用，各组药物组合物的粒度和水分含量如表1所示；其中D₉₀粒度为95μm～175μm的9组化合物I与化合物II的药物组合物的水分含量如表2所示。

实施例5

按照实施例1的制备方法进行制备得到化合物I与化合物II的药物组合物（药物组合物中以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为6:1）。从制备得到的化合物I与化合物II的药物组合物中筛选出9组不同粒度和水分的药物组合物备用，各组药物组合物的粒度和水分含量如表1所示；其中D₉₀粒度为95μm～175μm的9组化合物I与化合物II的药物组合物的水分含量如表2所示。

实施例6本发明的化合物I与化合物II的药物组合物及其粉针剂的制备

各取化合物I和化合物II，粉碎过筛，测定各自的D₉₀粒度，获得D₉₀粒度为95μm～175μm的化合物I和化合物II，取上述D₉₀粒度的化合物I按化合物I的游离酸重量计1500g、化合物II按化合物II的游离酸重量计750g，采用粉针剂无菌分装机进行混合，混合均匀后，经流化床干燥控制得到水分重量含量为1.3%～2.8%的本发明化合物I与化合物II的药物组合物。

上述药物组合物经无菌分装机分装，得到药物组合物的粉针剂，每瓶中以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为2:1，化合物I和化合物II的总重量为2.25g，即每瓶中含有化合物I1.5g和化合物II0.75g。按照上述方法制备9组本发明的药物组合物备用。

实施例7本发明化合物I与化合物II的药物组合物装量差异与水分、粒径的关系

取实施例1～实施例5中筛选得到的9组化合物I与化合物II的药物组合物各6瓶，参照《中国药典》2010年版第二部附录VI B装量差异检查法测定药物组合物的装量差异，并参照《中国药典》2010年版第二部附录VIII M第一法A测定药物组合物的水分测定，结果如下：

表1化合物I与化合物II的药物组合物装量差异与水分、粒径的关系

上表数据可以看出：当化合物I与化合物II的药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且组合物中水分重量含量为1.0%～2.8%时，无论药物组合物中化合物I与化合物II的比例如何，药物组合物的装量差异均较小，小于±3.0%，小于装量差异限度的±5.0%；而当仅有水分和粒度中的一个条件符合本发明的要求时，装量差异也较大，如水分重量含量处于1.0%～2.8%区间，而药物组合物的D₉₀粒度不在95μm～175μm范围时。上述实验数据说明：对于化合物I与化合物II的药物组合物而言，组合物中的水分与粒径对装量差异存在较大的影响，通过同时控制水分与粒径的范围可以获得较理想的装量差异；通过大量尝试与摸索，发现：控制化合物I与化合物II的药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且组合物中水分含量为1.0%～2.8%时获得的产品的装量差异小，可提高产品的质量，提高用药的安全性。

实施例8D₉₀粒度为95μm～175μm的化合物I与化合物II的药物组合物装量差异与水分测定

取实施例1～实施例5中筛选得到的D₉₀粒度为95μm～175μm的9组化合物I与化合物II的药物组合物各6瓶，参照《中国药典》2010年版第二部附录VI B装量差异检查法测定组合物的装量，并参照《中国药典》2010年版第二部附录VIII M第一法A测定药物组合物的水分测定，结果如下：

表2D₉₀粒度为95μm～175μm的化合物I与化合物II的药物组合物的装量差异

上表数据可以看出：即使D₉₀粒度为95μm～175μm，但组合物中水分的重量含量不在1.0%～2.8%范围，药物组合物的装量差异较大，大于装量差异的±5.0%。只要化合物I与化合物II的药物组合物符合D₉₀粒度为95μm～175μm 且组合物中水分重量含量为1.0%～2.8%，药物组合物的装量差异较小，均小于±3.0%，小于装量差异限度的±5.0%。

实施例9本发明化合物I与化合物II的药物组合物标示含量测定

取实施例6获得的本发明的9组化合物I与化合物II的药物组合物（药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm且组合物中水分重量含量为1.0%～2.8%）各6瓶，参照《中国药典》2010年版第二部对化合物I和化合物II原料标示含量及有关物质的测定方法进行测定，结果如下：

表3本发明化合物I与化合物II的药物组合物的标示含量与有关物质

组次	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										药物组合物中水分重量含量	1.95%	2.05%	1.0%	1.3%	1.6%	2.5%	2.3%	2.05%	2.8%
化合物I游离酸标示含量	92%	94%	92%	93%	96%	94%	92%	93%	92%
										化合物II游离酸标示含量	91%	93%	92%	95%	98%	96%	94%	94%	91%
有关物质	2.0%	2.6%	2.8%	2.1%	1.8%	1.5%	2.4%	2.5%	2.8%
										单杂	0.6%	0.4%	0.8%	0.6%	0.5%	0.3%	0.6%	0.5%	0.8%

上表数据可见：本发明的各组次药物组合物的标示含量均在90%以上，有关物质均在3.0%以内，含量标示量和有关物质、单杂均符合注射粉针剂常规要求，质量较好，安全性较好。

实施例10化合物I与化合物II的药物组合物含量均匀性与水分、粒径测定

取实施例1～实施例5中筛选得到的9组化合物I与化合物II的药物组合物各6瓶，参照《中国药典》2010年版第二部对化合物I和化合物II原料含量测定，根据各组次6瓶含量的平均值及各瓶间含量的RSD%计算，按含量±RSD%结果统计如下：

表4化合物I与化合物II的药物组合物含量均匀度与水分、粒径的关系

从上表数据可知：当化合物I与化合物II的药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且组合物中水分重量含量为1.0%～2.8%时，无论药物组合物中化合物I与化合物II的比例如何，各瓶之间的含量较稳定，其含量±RSD%均小于±5%；而当仅有水分和粒度中的一个条件符合本发明的要求时，含量均匀性也不好，如水分重量含量处于1.0%～2.8%区间，药物组合物的D₉₀粒度不在95μm～175μm范围时，其含量±RSD%均大于±5%。上述数据说明化合物I与化合物II的药物组合物的含量均匀性与组合物的含水量和粒径密切相关，通过同时控制组合物的含水量和粒径可以获得比较理想的含量均匀的药物组合物；通过大量尝试与摸索，发现：控制化合物I与化合物II的药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且组合物中水分重量含量为1.0%～2.8%时获得的产品的含量均匀性好，产品的质量稳定。

实施例11D₉₀粒度为95μm～175μm的化合物I与化合物II的药物组合物的含量均匀性与水分测定

为了获得质量更好的化合物I与化合物II的药物组合物，我们进一步进行了含量均匀性实验。

取实施例1～实施例5获得的D₉₀粒度为95μm～175μm的9组次的化合物I与化合物II的药物组合物各6瓶，参照《中国药典》2010年版第二部对化合物I和化合物II原料含量测定，并参照《中国药典》2010年版第二部附录VIII M第一法A测定药物组合物的水分测定，结果如下：

表5D₉₀粒度为95μm～175μm的化合物I与化合物II的药物组合物的含量均匀性与水分

从上表数据可知：当化合物I与化合物II的药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，但组合物中水分重量含量在1.3%～2.5%范围外时，各瓶之间的含量不稳定，其含量±RSD%均大于±5%，产品质量不好。

当化合物I与化合物II的药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且组合物中水分重量含量为1.3%～2.5%时，各瓶之间的含量更稳定，其含量±RSD%均小于±3%，此条件下得到的产品含量均匀性更优，产品质量更好。

实施例12本发明化合物I与化合物II的药物组合物的质量检测方法

称取化合物I与化合物II的药物组合物0.2～0.8g备用。用水标定费休氏试液，将称好的化合物I与化合物II的药物组合物加入DL-38水分测定仪，测定水分。

在石英器皿内装入三氯甲烷，置于BT-2001（湿法）型激光粒度分布仪（丹东市百特仪器有限公司）内，作为空白溶剂，从备用的化合物I与化合物II的药物组合物中取50mg，加三氯甲烷摇匀呈悬浊液，吸取悬浊液适量加入空白溶剂中，使检测器测光度范围在8%～20%内，重复扫描30次，测药物组合物的D₉₀粒度。

通过上述方法能很方便的对本发明的化合物I与化合物II的药物组合物及其粉针剂进行质量检测，将本发明的产品与其他产品区分开来。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种化合物I与化合物II的药物组合物，由化合物I和化合物II两种药物组成，其特征在于：药物组合物的D₉₀粒度为95μm～175μm，且含有占药物组合物重量1.0％～2.8％的水分；其中，化合物I和化合物II分别如式I和式II所示：

所述的药物组合物中以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物Ⅱ的重量比为2∶1～6∶1。

2.如权利要求1所述的化合物I与化合物II的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中含有占药物组合物重量1.3％～2.5％的水分。

3.如权利要求1～2任一权利要求所述的化合物I与化合物II的药物组合物，其特征在于：以化合物I游离酸计的化合物I和以化合物II游离酸计的化合物II的重量比为2∶1。

4.一种如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物I与化合物II的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：分别将化合物I和化合物Ⅱ粉碎过筛，获得D₉₀粒度为95μm～175μm的化合物I和化合物II，混合均匀，控制组合物的水分，筛选出含有占药物组合物重量1.0％～2.8％的水分的混合物即得。

5.一种如权利要求1～3任一权利要求所述的化合物I与化合物II的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物制备成粉针剂。