CN103180731B - 纤维肌痛症的诊断剂、诊断方法及治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种用于对某种的纤维肌痛症进行适当诊断的诊断剂、诊断方法及与该类型相对应的治疗剂。本发明涉及：一种诊断剂，该诊断剂用于与抗电压门控钾通道的抗体（抗VGKC复合体抗体）相关联的纤维肌痛症，该诊断剂包含有用于检测抗VGKC复合体抗体的试剂；使用该诊断剂的诊断方法；以及用于与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂。本发明涉及：一种诊断剂，该诊断剂用于与抗电压门控钾通道的抗体（抗VGKC复合体抗体）相关联的纤维肌痛症，该诊断剂包含有用于检测抗VGKC复合体抗体的试剂；以及用于与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂,该治疗剂含有有效量的作为有效成分的抗痉挛药（加巴喷丁或氯硝西泮）。

Description

纤维肌痛症的诊断剂、诊断方法及治疗剂
技术领域
本发明涉及一种纤维肌痛症的诊断剂、诊断方法及治疗剂。具体而言，本发明为基于一种新的认知而形成，该认知认为，抗VGKC复合体抗体为引发纤维肌痛症的一个原因。本发明涉及一种用于诊断与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的诊断剂、诊断方法，及用于治疗与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂。
背景技术
美国风湿病学会（ACR）在1990年提出的分类基准作为纤维肌痛症的诊断方法被公知。另外，在下述非专利文献1中提出了，基于J-FIQ（日本版FIQ；Fibromyalgia Impact Questionaire）的对纤维肌痛症的判定方法。还有，在日本发明专利公报特许3630689号（专利文献1）中公开有一种诊断方法，该方法通过检测抗聚合物抗体判断是否患有纤维肌痛症。
纤维肌痛症为由各种各样的原因引起的疾病。因此，对于有些纤维肌痛症患者有效的治疗药，也存在对于其他的纤维肌痛症患者完全没有疗效的大量的例子。因此，目前需要做的，并不只是诊断是否患有纤维肌痛症，也需要一种对纤维肌痛症的原因及类型进行适当诊断的方法。
另一方面，如日本发明专利公报特开2009-007278号（专利文献2）中所述，对于某种患有纤维肌痛症的患者，抗抑郁药为有效药物。另外，在该公报中还公开有，对于一部分的纤维肌痛症患者的治疗，抗痉挛药或中药也为有效药物。
艾萨克综合征（Isaacs Syndrome）表现为持续痉挛的症状的原因，例如为，生物体内存在对钾通道有影响的抗体，由此很难抑制神经的兴奋。已知电压门控钾通道（VGKC）有选择性的抑制剂对于艾萨克综合征有效（例如，参照特表2009-502206号公报）。
专利文献1：日本发明专利公报特许3630689号
专利文献2：日本发明专利公开公报特开2009-007278号
非专利文献1：日本厚生劳动研究班“纤维肌痛症诊察方针2009”财团法人日本风湿病财团2010年3月31日发行第58页
由上述可知，需要确立一种对纤维肌痛症的原因及类型进行适当诊断的方法以及与该类型相对应的治疗方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种用于对某种纤维肌痛症进行适当诊断的诊断剂、诊断方法及与该种纤维肌痛症的治疗剂。
本发明基本上是基于以下实施例完成的，已知实施例为：某种纤维肌痛症的原因为抗电压门控钾通道（VGKC）复合体的抗体（抗VGKC复合体抗体）。另外，本发明者通过实施例证实，对于以抗VGKC复合体抗体为原因的纤维肌痛症，抗痉挛药为有效药剂。
即，本发明的第1方面涉及纤维肌痛症的诊断剂，该诊断剂包含有用于检测抗VGKC复合体抗体的试剂。该诊断剂为与抗电压门控钾通道复合体的抗体（抗VGKC复合体抗体）相关联的纤维肌痛症的诊断剂。另外，该诊断剂由于是含有用于检测抗VGKC复合体抗体的试剂，因此对于纤维肌痛症的原因为抗VGKC复合体抗体的患者，能够查明该纤维肌痛症的原因。由此，如后所述，对于该类型的纤维肌痛症能够实施适当的处置。
本发明的第2方面涉及与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的诊断方法。该方法基本上为，通过使用前述的诊断剂判断纤维肌痛症患者的原因是否为抗VGKC复合体抗体的方法。例如，该方法为，使用用于检测抗VGKC复合体抗体的试剂，判断所述抗体在患者的生物试样（例如，血清）中是否为所规定浓度以上。本发明的第3方面涉及与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂。该治疗剂含有有效量的作为有效成分的抗痉挛药。具体而言，抗痉挛药为加巴喷丁或氯硝西泮。通过后面的实施例证实，对于与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的患者，在使用抗痉挛药时，纤维肌痛症的症状得到了显著的改善。因此可以考虑，将含有作为有效成分的抗痉挛药的治疗剂作为与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂具有疗效。该治疗剂作为用于改善纤维肌痛症患者的疼痛的治疗剂尤其有效，该纤维肌痛症患者是指，通过使用的血清测定抗VGKC复合体抗体的浓度，该抗VGKC复合体抗体的浓度为100pM以上的患者。
发明的效果
本发明提供一种用于诊断与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的诊断剂、诊断方法以及与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂。
附图说明
图1为表示纤维肌痛症患者的抗VGKC复合体抗体浓度的示意图；
图2为表示对于抗VGKC复合体抗体呈阳性的纤维肌痛症患者，使用抗痉挛药而使疼痛减轻的实验（根据VAS疼痛评价）的图表。
具体实施方式
与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的诊断剂
根据前述，本发明的第1方面涉及含有用于检测抗VGKC复合体抗体的试剂的纤维肌痛症的诊断剂。该诊断剂用于与抗电压门控钾通道复合体的抗体相关联的纤维肌痛症的诊断。抗VGKC复合体抗体例如为，除了抗VGKC抗体外，也可以为抗VGKC及结合在VGKC上的蛋白质的复合体的抗体。抗VGKC复合体抗体可以为下述复合体的抗体，抗VGKC与含有环蛇毒素的钾通道抑制剂的复合体的抗体，也可以为抗VGKC及结合在VGKC上的蛋白质与含有环蛇毒素的钾通道抑制剂的复合体的抗体。对于纤维肌痛症的原因为与抗VGKC复合体抗体相关联的患者，该诊断剂能够判明其纤维肌痛症的原因，从而能够获得治疗方针。
现有技术中，抗VGKC复合体抗体与患者极少的艾萨克综合征相关联是公知的。因此，抗VGKC复合体抗体的诊断剂的开发没有进展。另一方面，通过实施例所示，抗VGKC复合体抗体只在特定的纤维肌痛症患者中特异地发现。因此，抗VGKC复合体抗体成为纤维肌痛症的特殊的标志。另一方面，直接检测出抗VGKC复合体抗体的试剂目前还未被开发。由此，将作为钾通道抑制剂的环蛇毒素（bungarotoxin）与VGKC结合。然后，获得了VGKC与环蛇毒素形成的复合体，或者获得了含有VGKC、与VGKC结合的蛋白质及环蛇毒素的复合体。由此，可使用抗环蛇毒素的抗体，检测出VGKC复合体。即，可使用抗环蛇毒素的抗体浓度测定VGKC复合体的浓度。因此，通过测定抗VGKC复合体抗体的浓度，能够推测抗VGKC抗体或者与VGKC结合而形成VGKC复合体的蛋白质浓度（即血清中的VGKC复合体的浓度）。即，用于检测出抗VGKC复合体抗体的试剂，例如有：用于与VGKC相结合的环蛇毒素；抗环蛇毒素的抗体；测定抗环蛇毒素的抗体浓度的试剂。含有上述成分的试剂为本发明中所述的用于检测出抗VGKC复合体抗体的试剂的一个例子。将含有如上所述的用于检测出抗VGKC复合体抗体的试剂的诊断剂作为与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的诊断剂，为有效制剂。
与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的诊断方法
本发明的第2方面涉及与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的诊断方法。该方法基本上是指，通过使用前述的诊断剂判断纤维肌痛症患者的原因是否为抗VGKC复合体抗体的方法。
例如，该方法为，对患者的生物试样（例如，血清）使用检测出抗VGKC复合体抗体的试剂，并判断其是否含有规定浓度以上的抗VGKC复合体抗体。因此，如上所述，该方法为，通过检测以下所述复合体的抗VGKC复合体抗体的浓度判断抗VGKC复合体抗体是否为规定浓度以上，该复合体是指，VGKC与环蛇毒素的复合体，或者由VGKC和含有某种蛋白质的VGKC复合体与环蛇毒素形成的复合体。在实施该方法之前，例如，可以判断该罹患的纤维肌痛症是否为基于J-FIQ的病症。然后，采取（收集）该罹患纤维肌痛症患者的生物试样，分析抗VGKC复合体抗体的浓度。接下来，与对照实验相比较，判断抗VGKC复合体抗体的浓度是否为一定比例（值）以上。是否患有与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的判定标准为抗VGKC复合体抗体的浓度的例子，为100pM。
用于检测出抗VGKC复合体抗体浓度的生物试样（检查材料）并不限定于血清。除血清以外该生物试样，例如也可以为骨髓液。另外，例如使用抗VGKC复合体抗体或者VGKC应用免疫学的方法，能够检测出抗VGKC复合体抗体。免疫学的方法例如为，蛋白印迹法、斑点免疫印迹法、狭缝印迹法、ELISA（Enzyme Linked ImmunosorbentAssay）法及RIA（放射免疫）法。上述方法均为已知的方法。VGKC也为已知。例如，使用亲和层析或者SDS-PAGE将VGKC分离，并通过精制，能够获得用于检测出抗VGKC复合体抗体的VGKC。
抗VGKC复合体抗体为公知。因此，本发明可以使用公知的抗VGKC复合体抗体。另外，在生物技术领域中，抗VGKC复合体抗体可通过通常使用的方法生产。例如，使产生抗VGKC复合体抗体的抗体产生细胞与骨髓瘤细胞融合而形成杂交瘤，而由该杂交瘤获得的单克隆抗体也可作为抗VGKC复合体抗体。
与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂
本发明的第3方面涉及与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂。例如，对于通过上述的诊断方法被判断为罹患与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的患者，该治疗剂为针对该患者制定的处方。纤维肌痛症，考虑其由各种各样的病因引起。通过后述的实施例证实，本发明的治疗剂可有效治疗非抑郁型纤维肌痛症。该纤维肌痛症的改善例为疼痛的改善。本发明的治疗剂应用于抗VGKC复合体抗体呈阳性的纤维肌痛症患者（收集的血清中抗VGKC复合体抗体的浓度为100pM以上的纤维肌痛症患者），能够有效改善抗VGKC复合体抗体呈阳性的纤维肌痛症患者的症状。
该治疗剂含有有效量的作为有效成分的抗痉挛药。抗痉挛药，例如为加巴喷丁、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥因、苯巴比妥、甲基苯巴比妥（mephobarbital）、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、丙戊酸、三甲双酮、甲乙双酮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、丁酰胺（普罗加比）、安定（diazepam）、劳拉西泮、氯硝西泮、氯拉卓酸盐及硝西泮。在本发明中，通过后述的实施例证实，抗痉挛药优选使用加巴喷丁或氯硝西泮。又有，通过后述的实施例证实，对于与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症患者，在施用抗痉挛药时，纤维肌痛症的症状会有显著的改善。因此，含有作为有效成分的抗痉挛药的治疗剂，考虑作为与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的有效治疗剂。下面以使用加巴喷丁及氯硝西泮为例对本发明的治疗剂进行说明。
加巴喷丁或氯硝西泮可以含有前体药物。加巴喷丁或氯硝西泮也可含有药理学上可接受的盐或者溶剂化物。
加巴喷丁的化学名称为（1-氨基甲基环己基）醋酸。加巴喷丁的药理学上可接受的盐，例如为无机酸盐（盐酸盐、硫酸盐等）、无机碱盐（钠盐、钾盐、钙盐等）和有机酸盐（醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等）。加巴喷丁或其药理学上可接受的盐，可以按照常规方法制备，也可在市场上购买获得。在市场上销售的加巴喷丁，例如为ガパペン片剂（商品名，有效成分：加巴喷丁，ファイザー株式会社）。
氯硝西泮，例如为大日本住友制药社的“ランドセン”（商品名）及中外制药的“リボトリール”（商品名）。氯硝西泮为苯二氮衍生物的一种。
本发明的药剂在含有作为有效成分的加巴喷丁或氯硝西泮的情况下，有效成分的使用量可根据患者的体重、年龄、性别和患病程度作适当调整。例如，成人使用量为口服0.5～30mg/日，最好在5～20mg/日的范围内。最好1日的使用量分2～4次服用。另外，最好连续服用，例如，连续服用4周以上。
本发明的药剂，其有效成分与必要的制剂载体适当混合或者稀释·溶解，并按照常规方法能够制备出各种的剂类药品，该制剂载体例如为赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、渗透剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、安定剂、助溶剂等。另外，也可使用市场上销售的制剂。
本发明的制剂的使用形态，例如可以为：散剂、颗粒剂、细粒剂、干糖剂、片剂、胶囊制剂等的口服药剂；注射用药剂、粘贴用药剂、栓剂等的非口服药剂。
依照上述的诊断方法，本发明提供一种与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗方法，该治疗方法包含：对是否罹患与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症进行判断的步骤；对于判断罹患的与抗VGKC复合体抗体相关联的纤维肌痛症的患者，施用抗痉挛药的步骤。例如，该患者为，在使用患者的血清生成VGKC复合体的情况的下，该抗VGKC复合体抗体的浓度为100pM以上的纤维肌痛症患者。即，本发明提供的纤维肌痛症的治疗方法包含以下步骤：通过使用的患者的血清测量抗VGKC复合体抗体的浓度，对于该抗VGKC复合体抗体的浓度为100pM以上的纤维肌痛症患者施用加巴喷丁或氯硝西泮。特别是本发明能够有效改善该患者的疼痛。
实施例1
纤维肌痛症患者的血清中抗VGKC复合体抗体的浓度
由22名纤维肌痛症患者（6名抑郁型及16名非抑郁型）及13名健康人中采取血清，使用环蛇毒素形成与VGKC的复合体，或者形成VGKC与某种蛋白质及环蛇毒素的复合体，然后，对抗VGKC复合体抗体的浓度进行测定。抗VGKC复合体抗体的浓度在100pM以上时为阳性，在400pM以上时为强阳性。该结果如图1所示。在图1所示的例子中，纤维肌痛症患者用FM表示。
在图1中，由健康人及抑郁型的纤维肌痛症患者的血清中没有检测出含有抗VGKC复合体抗体的复合抗体。另一方面，对于非抑郁型的纤维肌痛症的患者，5名患者的血清中检测出了抗VGKC复合体抗体。
纤维肌痛症为一种原因不明的疾病。通过该实验结果，可以考虑抗VGKC复合体抗体为纤维肌痛症的一个原因。因此，考虑通过测定纤维肌痛症患者中含有的抗VGKC复合体抗体的浓度，能够判明抗VGKC复合体抗体呈阳性的纤维肌痛症患者的病因。
实施例2
对于抗VGKC复合体抗体呈阳性的纤维肌痛症患者，通过使用抗痉挛剂使疼痛减轻的实验
对于抗VGKC复合体抗体呈阳性的纤维肌痛症患者，考虑通过施用抗痉挛剂能够减轻疼痛。在这里，对于在实施例1中的抗VGKC复合体抗体呈阳性的4名纤维肌痛症患者中的3名（检测抗VGKC复合体抗体的浓度超出100pM的患者）进行实验，即，对于抗VGKC复合体抗体呈阳性的纤维肌痛症患者通过施用抗痉挛剂进行疼痛减轻的实验。上述患者为非抑郁型的纤维肌痛症患者。
患者A口服加巴喷丁900mg及氯硝西泮0.5mg。该结果为，患者的疼痛VAS值由服药前的值100减轻为值40。
患者B口服氯硝西泮1.5mg。该结果为，患者的疼痛VAS值由服药前的值100减轻为值30。
患者C口服加巴喷丁1600mg及氯硝西泮1.0mg。该结果为，患者的疼痛VAS值由服药前的值100减轻为值20。
由结果可知，对于抗VGKC复合体抗体呈阳性的纤维肌痛症患者，通过使用抗痉挛剂能够显著减轻疼痛。由此，本发明对于原因不明的纤维肌痛症，在查知病因为抗VGKC复合体抗体的情况下，能够进行适当的处理。
产业上的应用
本发明可应用于疾病诊断服务业以及制药业。

Claims (4)

1.一种试剂在制备诊断与抗电压门控钾通道抗体相关联的纤维肌痛症的诊断剂中的应用，其特征在于，所述试剂包含有与电压门控钾通道复合体结合的蛋白；以及
用于检测出抗电压门控钾通道复合体的抗体的试剂，所述电压门控钾通道复合体与所述蛋白结合。
2.一种与抗电压门控钾通道复合体抗体相关联的纤维肌痛症的治疗剂在制备治疗纤维肌痛症的药物中的应用，其特征在于，所述治疗剂含有有效量的作为有效成分的抗痉挛药；所述纤维肌痛症患者是指，通过使用的血清测定抗VGKC复合体抗体的浓度，所述抗VGKC复合体抗体的浓度为100pM以上的患者。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗痉挛药含有加巴喷丁和/或氯硝西泮。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗痉挛药含有氯硝西泮。
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