CN103172696A - 一种γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法：将培哚普利和L-精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入有机溶剂，加热至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水进入时分水完成，将反应液降至室温抽滤，滤饼烘干即得到γ晶型的培哚普利精氨酸盐。本发明通过加入有机溶剂进行回流分水，将水分经由溶剂带水提取出来 ，反应液中没有水分，从而目标产物不会包裹水分子形成球状，容易抽滤分离；同时因水被分离出来，产物的收率高，可以达到92%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
培哚普利及其精氨酸盐是一种血管紧张素I转换酶抑制剂（CEI），主要用于治疗动脉高血压和心力衰竭。培哚普利精氨酸盐具有极高的药学价值及良好的稳定性，化学名为：（2S）-2-[(1S)-乙酯基丁基氨基]-1-氧代-丙基-（2S,3As,7aS）全氢吲哚-羧酸精氨酸盐，结构式如式（I）所示:
关于培哚普利的制备方法及其治疗用途，欧洲专利说明书EP0049658中已有描述。国际申请WO2009157018中公开了培哚普利精氨酸盐γ晶型及其多种制备方法，其中描述的将培哚普利溶于水中，加入L-精氨酸，然后采取冷冻干燥或喷雾干燥除去溶剂，抽滤得到γ晶型，该方法需要采用冷冻干燥机或喷雾干燥设备。
第二种制备方法是将培哚普利和L-精氨酸溶于水中，然后加入第一种溶剂，再在冷却条件下加入第二种溶剂，最后进行抽滤分离。
第三种制备方法是将培哚普利溶于酮、醇或1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，然后向其溶液中加入L-精氨酸的水溶液，最后进行抽滤分离制得γ晶型的培哚普利精氨酸盐。
上述的第二和第三种制备方法因有水参与了反应，在后处理抽滤过程中，目标产物会包裹水分子形成球状不利于抽滤，同时也会降低收率，延长后续的烘料时间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述γ晶型的培哚普利精氨酸盐制备过程中的缺点，研究设计新的γ晶型的培哚普利精氨酸盐制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于所述的方法为：将式（II）所示的培哚普利和L-精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入有机溶剂，加热至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水进入时、即溶剂不再分层时分水完成，将反应液降至室温抽滤，滤饼烘干即得到如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐；
所述的有机溶剂为环己烷或环己烷与极性溶剂的混合溶剂，所述极性溶剂为乙酸乙酯、丙酮或醋酸异丙酯。所述环己烷与极性溶剂的体积比优选为1～2:1。
所述的有机溶剂优选为环己烷。
所述的L-精氨酸与培哚普利的物质的量之比为0.7～1:1，优选为0.9:1。
所述的水的体积用量以培哚普利的质量计为1～2mL/g，优选为2mL/g。
所述的有机溶剂的体积用量以培哚普利的质量计为5～20mL/g，优选为20mL/g。
所述反应液降至室温抽滤，抽滤得到的滤液经简单蒸馏即可回收得到回收的有机溶剂，可用于下一批次的反应中。
具体的，推荐本发明方法按以下步骤进行：将式（II）所示的培哚普利和L-精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入环己烷，加热至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水进入时分水完成，将反应液降至室温抽滤，滤饼烘干即得到如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐；所述的L-精氨酸与培哚普利的物质的量之比为0.9:1，所述的水的体积用量以培哚普利的质量计为2mL/g；所述的环己烷的体积用量以培哚普利的质量计为20mL/g。
与现有技术相比，本发明技术方案的有益效果主要体现在：
本发明通过加入有机溶剂进行回流分水，将水分经由溶剂带水提取出来，反应液中没有水分，从而目标产物不会包裹水分子形成球状，容易抽滤分离；同时因水被分离出来，产物的收率高，可以达到92%以上，而现有技术的收率只有75%。另外，本发明方法中使用的有机溶剂经过简单的蒸馏即可以回收重复利用，绿色环保。
附图说明
图1是实施例2制得的γ晶型的培哚普利精氨酸盐的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不 仅限于此：
实施例1、培哚普利的制备
将60.0g的培哚普利叔丁胺盐溶于240mL水中，加入240mL的二氯甲烷，在25-30℃下搅拌，然后向上述溶液中滴加2.0mol/L的盐酸，调水相的PH值为3.8-4.4，最后经分离，用二氯甲烷萃取，减压浓缩有机相得到培哚普利。
实施例2、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.13g（0.0122mol），水10mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入环己烷100mL，开始升温回流分水，分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重6.36g，产率为95.9%，HPLC含量：99.98%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱见附图1，可见产物为γ晶型的培哚普利精氨酸盐。抽滤所得滤液中的环己烷经过简单的蒸馏即可回收。
实施例3、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸1.66g（0.0095mol），水5mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入环己烷50mL，开始升温回流分水。分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至30℃开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重4.80g，产率为92.8%，HPLC含量：99.95%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。抽滤所得滤液中的环己烷经过简单的蒸馏即可回收。
实施例4、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向100mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.37g （0.0136mol），水7.5mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入环己烷25mL，开始升温回流分水。分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温25℃开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重7.0g，产率为94.8%，HPLC含量：99.98%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。抽滤所得滤液中的环己烷经过简单的蒸馏即可回收
实施例5、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.13g（0.0122mol），水10mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入乙酸乙酯50mL和环己烷50mL，开始升温回流分水，分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重6.25g，产率为94.2%，HPLC含量：99.96%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。抽滤所得滤液中的环己烷和乙酸乙酯的混合液经过简单蒸馏即可回收得到环己烷和乙酸乙酯的混合液，采用气相色谱法测定其比例，即可再次使用。
实施例6、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.13g（0.0122mol），水5mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入环己烷50mL和丙酮25mL，开始升温回流分水。分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤,抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重6.15g，产率为92.7%，HPLC含量：99.95%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。
实施例7、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.13g（0.0122mol），水10mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入环己烷50mL和醋酸异丙酯25mL，开始升温回流分水。分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重6.2g，产率为93.4%，HPLC含量：99.98%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。
实施例8、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.13g（0.0122mol），水10mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入环己烷50mL和丙酮50mL，开始升温回流分水。分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重6.2g，产率为93.4%，HPLC含量：99.97%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。
实施例9、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.13g（0.0122mol），水10mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入实施例5中回收的环己烷和乙酸乙酯100mL，开始升温回流分水，分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重6.3g，产率为95.0%，HPLC含量：99.98%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。
实施例10、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸1.89g（0.0108mol），水10mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入回收的环己烷 100mL，开始升温回流分水，分水器中溶剂不再有水进入，不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重5.56g，产率为94.5%，HPLC含量：99.98%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。
实施例11、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.13g（0.0122mol），水10mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入回收的环己烷100mL，开始升温回流分水，分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重6.33g，产率为95.4%，HPLC含量：99.96%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。
实施例12、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备
将回收的乙酸乙酯和环己烷混合溶剂根据气相外标法测定的结果配制成1:1的混合液。
向150mL四口瓶中加入5.0g（0.0136mol）培哚普利，L-精氨酸2.13g（0.0122mol），水10mL，搅拌至溶清。然后向上述溶液中加入配制好的回收乙酸乙酯和环己烷的1:1混合溶剂（100mL），开始升温回流分水，分水器中不再有水进入，溶剂不再分层时分水完成，开始降温。降温至室温后开始抽滤，抽滤完滤饼烘干后得到的白色粉末固体（重6.29g，产率为94.8%，HPLC含量：99.97%）即为最终产物γ晶型的培哚普利精氨酸盐，X-射线粉末衍射图谱与附图1一致。
Claims (5)
1.一种如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于所述的方法为：将式（II）所示的培哚普利和L-精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入有机溶剂，加热至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水进入时分水完成，将反应液降至室温抽滤，滤饼烘干即得到如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐；
所述的有机溶剂为环己烷或环己烷与极性溶剂的混合溶剂，所述极性溶剂为乙酸乙酯、丙酮或醋酸异丙酯；
所述的L-精氨酸与培哚普利的物质的量之比为0.7~1:1；
所述的水的体积用量以培哚普利的质量计为1~2mL/g；
所述的有机溶剂的体积用量以培哚普利的质量计为5~20mL/g。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述环己烷与极性溶剂的体积比为1~2:1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述L-精氨酸与培哚普利的物质的量之比为0.9:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂的体积用量以培哚普利的质量计为20mL/g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述方法为：将式（II）所示的培哚普利和L-精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入环己烷，加热至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水进入时分水完成，将反应液降至室温抽滤，滤饼烘干即得到如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐；所述的L-精氨酸与培哚普利的物质的量之比为0.9:1，所述的水的体积用量以培哚普利的质量计为2mL/g；所述的环己烷的体积用量以培哚普利的质量计为20mL/g。
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