CN103172634A - 6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法 - Google Patents

6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1h-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法 Download PDF

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本发明涉及一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法，该方法包括：以6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸和1，4-二溴丁烷为原料，以1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯为催化剂，在有机溶剂存在下反应生成6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。本发明提供的制备方法反应条件温和，可以在较高的温度下反应，反应速度快，副产物少，所得目标产物的收率和纯度高，适于工业化生产。

Description

6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法。
背景技术
风湿关节炎(rheumatoid arthritis，简称RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，市场上RA治疗主要采用两大类药物：非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。
其中，NSAIDs的主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。为克服上述缺陷，天津药物研究研发了6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有较强的解热、镇痛、抗关节炎活性，且释放一氧化氮保护胃肠道粘膜。不仅降低或消除了非甾体抗炎药(NSAIDs)不良反应，而且还具有保护心肌的作用，可修复心肌再灌注损伤。
6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的英文名为Licopyrinobuter，通用名定为利可瑞特(简称ML-4000)，其化学结构式如式(III)所示：
Figure BDA0000123218630000011
中国发明专利ZL200610013211.4公开了利可瑞特6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯及其制造方法和用途，并具体公开了其中间体化合物6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯及其制备方法，具体为：将50毫升分析纯甲醇置250毫升四颈反应瓶中，在搅拌回流下，加入1.5克金属钠，回流反应10分钟，降至室温；加入7.5克(0.02mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-乙酸，反应30分钟；50～60℃减压蒸馏至干，加入50毫升二甲基甲酰胺及12.9克(0.06mol)重蒸1，4-二溴丁烷，室温反应24小时后，100℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚1∶1的比例为展开剂，得7～8克浅黄色固体，收率60～70％，熔点89～92℃。但是该制备方法反应时间长，制得的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸钠盐需过滤处理，并且滤饼易吸潮，操作步骤较多，收率相对较低。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法，该方法反应条件温和，速度快，收率高。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
本发明提供了一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法，该方法包括：以式(II)所示的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸和1，4-二溴丁烷为原料，以1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯为催化剂，在有机溶剂存在下进行反应生成式(I)所示的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸与所述1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯的摩尔比为1∶1～2，优选为1∶1.05～1.2，更优选为1∶1.05～1.1，最优选为1∶1.08～1.1。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸与所述1，4-二溴丁烷的摩尔比为1∶15～25，优选为1∶18～20。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和二氧六环中的一种或多种，优选为四氢呋喃、乙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。
根据本发明提供的制备方法，其中，相对于1克所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸，所述有机溶剂的用量为2.5～3.5毫升。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述反应温和，可以在广泛的温度范围内进行。例如，所述反应在0～100℃，优选为50～60℃的温度下进行。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述反应进行0.5～2小时，优选为0.75～1.25小时。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述制备方法还包括：将生成的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯用乙醇重结晶，得到纯化的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。
其中，所述乙醇预选为无水乙醇。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述制备方法还包括：将生成的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯过200～300目硅胶柱，然后用乙醇重结晶，得到纯化的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。
优选地，所述过硅胶柱操作以二氯甲烷为展开剂。
其中，所述乙醇预选为无水乙醇。
本发明的有益效果是：本发明提供的制备方法，所采用的试剂价格低，反应条件温和，可以在较高的温度下反应，反应速度快，副产物少，所得目标产物的收率和纯度高，适于工业化生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1本发明实施例1产品的核磁共振谱图。
图2本发明实施例1产品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
将35g(92mmol)的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸溶于100mL四氢呋喃中，加入390g(1.8mol)1，4-二溴丁烷和15.2g(100mmol)1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(简称为DBU)，然后在50～60℃下搅拌反应1小时。
反应结束后，加水混合，静置分层，有机层经水洗、加入无水硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏以回收1，4-二溴丁烷。
有机层减压蒸馏后的残留物过200～300目硅胶柱，其中，以二氯甲烷为展开剂。减压浓缩二氯甲烷，得残留液。向残留液中加入无水乙醇进行重结晶，然后过滤、于50℃下减压干燥，得到40.2g浅黄色固体，计算其收率为84.9％。
将得到的浅黄色固体以CDCl3为溶剂，采用核磁共振波谱仪(NMR)进行分析，其H谱谱图如图1所示，化学位移δ及其对应基团如下：1.28(6H，s，2CH3)，1.74(4H，q，CH2CH2)，2.83(2H，s，CH2)，3.52(2H，s，CH2COO)，3.73(2H，s，CH2)，4.14(2H，t，CH2Br)，4.45(2H，t，COOCH2)和7.02～7.24(9H，m，ArH)。因此，该浅黄色固体为6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。
实施例2
将2.5Kg(6.6mol)的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸溶于9L乙二醇中，加入33Kg(152mol)的1，4-二溴丁烷和1.1Kg(7.2mol)的DBU，然后在50～60℃下搅拌反应1小时。
反应结束后，加水混合，静置分层，有机层经水洗、加入无水硫酸钠干燥后进行减压蒸馏以回收1，4-二溴丁烷。
有机层减压蒸馏后的残留物过200～300目硅胶柱，其中，以二氯甲烷为展开剂。减压浓缩二氯甲烷，得残留液。向残留液中加入无水乙醇进行重结晶，然后过滤、于50℃下减压干燥，得到2.65Kg浅黄色固体，计算其收率为77.9％。
将得到的浅黄色固体以CDCl3为溶剂，采用核磁共振波谱仪(NMR)进行分析，其H谱谱图与实施例1产品一致，该浅黄色固体为6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。
实施例3
将35g(92mmol)的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸溶于100mL四氢呋喃中，加入390g(1.8mol)的1，4-二溴丁烷和28.0g(184mmol)的1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(简称为DBU)，然后在50～60℃下搅拌反应1小时。
反应结束后，加水混合，静置分层，有机层经水洗、加入无水硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏以回收1，4-二溴丁烷。
有机层减压蒸馏后的残留物过200～300目硅胶柱，其中，以二氯甲烷为展开剂。减压浓缩二氯甲烷，得残留液。向残留液中加入无水乙醇进行重结晶，然后过滤、于50℃下减压干燥，得到35.5g浅黄色固体，计算其收率为74.9％。
将得到的浅黄色固体以CDCl3为溶剂，采用核磁共振波谱仪(NMR)进行分析，其H谱谱图与实施例1产品一致，该浅黄色固体为6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。
产品纯度分析
采用岛津(Shimadzu)公司生产的高效液相色谱仪对实施例1制得的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯产品进行测试，其中，流动相为乙醇，检测波长为247nm，结果图2和表1所示。
表1产品的高效液相色谱峰面积和峰高列表
  保留时间   峰面积   峰高   峰面积百分比   峰高百分比
  1   2.983   313   31   0.003％   0.003％
  2   4.227   333   44   0.003％   0.004％
  3   4.388   286   43   0.003％   0.004％
  4   5.016   1422   198   0.014％   0.019％
  5   5.213   6899   593   0.069％   0.057％
  6   6.103   9826934   1033002   98.587％   99.335％
  7   7.099   17245   1706   0.173％   0.164％
  8   20.229   110330   4187   1.107％   0.403％
  9   24.675   2941   72   0.030％   0.007％
  10   25.508   1126   45   0.011   0.004
  总计   9967829   1039922   100.000   100.000
从图2和表1可以看出，本发明制得的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯产品中杂质少，纯度高，纯度在98.5％以上。

Claims (9)

1.一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯的制备方法，该方法包括：以6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸和1，4-二溴丁烷为原料，以1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯为催化剂，在有机溶剂存在下反应生成6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸与所述1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯的摩尔比为1∶1～2，优选为1∶1.05～1.2，更优选为1∶1.05～1.1，最优选为1∶1.08～1.1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸与所述1，4-二溴丁烷的摩尔比为1∶15～25，优选为1∶18～20。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和二氧六环中的一种或多种，优选为四氢呋喃、乙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，相对于1克所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸，所述有机溶剂的用量为2.5～3.5毫升。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，所述反应在0～100℃，优选为50～60℃的温度下进行。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，所述反应进行0.5～2小时，优选为0.75～1.25小时。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，所述制备方法还包括：将生成的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯用乙醇重结晶，得到纯化的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，所述制备方法还包括：将生成的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯过200～300目硅胶柱，然后用乙醇重结晶，得到纯化的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯哩嗪-5-乙酸-4’-溴丁酯；
优选地，所述过硅胶柱操作以二氯甲烷为展开剂。
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