CN103172581A - 一种5-氨基-3-巯基-1,2,4-三氮唑晶体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种5-氨基-3-巯基的1，2，4三氮唑晶体及其制备方法，在X射线衍射图中，其主峰2θ为10.3°±0.2°，12.0°±0.2°，23.2°±0.2°，23.3°±0.2°，24.1°±0.2°，27.5°±0.2°，29.0°±0.2°和36.2°±0.2°。其制备方法包括：1)、配制5.1％的氢氧化钠溶液14L，搅拌冷却至5℃后，按1∶1-1.3(摩尔比)将5-氨基3-巯基1，2，4三氮氮唑与碘代甲烷混合，5-8℃搅拌，得到淡黄色固体；2)、脱色，将上述固体加入700ml纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入10％的活性炭搅拌2小时，过滤、浓缩至约350ml后5-8℃冷却析晶；3)、结晶物经90℃真空干燥，得到5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑白色固体结晶。本发明具有操作简便、晶体结构稳定、产物收率高、易于工业化生产的优点。

Description

一种5-氨基-3-巯基-1,2,4-三氮唑晶体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗病毒药Antivir中间体5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑的晶体结构及其制备方法。 

背景技术

5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑是一种新型抗病毒药物的重要原料，可用于合成具有广谱抗病毒活性的药物Antivir。Antivir对甲、乙型流感病毒的多种毒株、引起普通感冒的鼻病毒和冠状病毒和某些非流感病毒均有较强的抗病毒作用。包括H1N1、H3N2、H5N1和非流感病毒如西部马脑脊髓炎病毒、呼吸道合胞病毒、伪狂犬病毒、鸡传染性喉气管炎病毒、禽流感病毒等，能够用于预防和治疗人类和动物病毒感染性疾病。该化合物具有抗病毒活性高、作用持续时间长和毒性低的特点。 

到目前为止，还未见到任何以碘甲烷和5-氨基-3硫基-1，2，4三氮唑为原料制备5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑晶体结构的报道。也未见到该化合的结晶制备方法及晶体性质以何种类型存在的资料和报道。本制备方法具有工艺简单、晶体结构稳定、可长期保存、工艺对环境无污染、不需高温高压、产品纯度高、稳定等优点，具有十分重要的经济和社会效益。 

三唑杂环化合物具有广泛的生物活性，如抗菌、镇静、抗焦虑等作用，因此，一直是杂环化合物的重要研究领域，其中5-氨基-3硫基-1，2，4三氮唑是合成三氮唑杂环衍生物的重要中间体，该化合物中由于存在氨基和巯基两个亲核基团，其巯基可经烷基化后再与其他化合物制得抗病毒类活性物质。本发明以碘甲烷和5-氨基-3硫基-1，2，4三氮唑为原料，对其合成工艺技术路线和各种技术参数进行研究。 

发明内容

本发明提供了一种利用碘甲烷和5-氨基-3硫基-1，2，4-三氮唑制备5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑晶体结构及其制备方法。 

分子量130.17，熔点：130-133℃。 

所述方法包括：1)、在反应釜中配制5.1％的氢氧化钠溶液14L，搅拌冷却至5℃后，分别按1∶1、1∶1.2、1∶1.3(摩尔比)将5-氨基3-巯基1，2，4三氮氮唑与甲基化试剂混合，加入催化剂，搅拌升温至5-8℃；2)、过滤，得到淡黄色固体；3)、将上述固体加入700ml纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入10％的活性炭搅拌2小时脱色，过滤，减压浓缩至约350ml溶液后，5-8℃冷却析晶；4)、过滤去水分，结晶物经90℃真空干燥，得到5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑白色固体结晶。 

优选地，所述甲基化试剂为碘代甲烷； 

优选地，5-氨基3-巯基1，2，4三氮唑与碘代甲烷摩尔比为1∶1.2或1∶1.3； 

优选地，所述步骤1)的反应时间为3-4小时。 

本制备方法具有工艺简单、原料来源容易，工艺对环境无污染、不需高温高压、产品纯度高、化学性质稳定、晶型确定且重现性好等优点，具有十分重要的经济和社会效益。 

本发明还提供了5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑晶体结构的以下光谱学特性： 

在粉末X射线衍射图中，其主峰2θ为10.3°±0.2°，12.0°±0.2°，23.2°±0.2°，23.3°±0.2°，24.1°±0.2°，27.5°±0.2°，29.0°±0.2°和36.2°±0.2°。见附图1。 

附图说明

图1是5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑晶体X射线衍射图。 

具体实施方式

下述实施方式结合附图更好的说明本发明的内容，但本发明不限于下述实例。 

实施例1 

1、在反应釜中配制5.1％的氢氧化钠溶液14L(将760g药用级氢氧化钠加入14L水中)，搅拌冷却至5℃后，按1∶1摩尔比将5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑与碘代甲烷混合，即加入1822.3g的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑，搅拌至固体完全溶解，继续滴加碘甲烷1987.3g，过滤，得到1298克淡黄色固体，收率为71.2％； 

3、将上述固体加入700ml纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入10％的活性炭搅拌2小时脱色，过滤，减压浓缩至约350ml溶液后，5-8℃冷却析晶； 

4、过滤去水分，结晶物经90℃真空干燥，得到1117g5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑白色固体结晶收率为61.3％，纯度为99.4％。 

合成路线如下： 

本发明的制备方法具有操作简便、纯度为99.4％时，固体结晶收率为61.3％、不需高温、高压反应、所用原料无毒无害、对环境友好、安全等优点，适合工业化生产。 

实施例2 

1、在反应釜中配制5.1％的氢氧化钠溶液14L(将760g药用级氢氧化钠加入14L水中)，搅拌冷却至5℃后，按1∶1.2摩尔比加入5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑和碘代甲烷，即加入1822.3g5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑，搅拌至固体完全溶解，继续滴甲碘甲烷2384.8g，继续搅拌4hr，过滤，得到1332.6克淡黄色固体收率为73.1％； 

3、将上述固体加入700ml纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入10％的活性炭搅拌2小时脱色，过滤，减压浓缩至350ml溶液后，5-8℃冷却析晶； 

4、过滤去水分，结晶物经90℃真空干燥，得到1138g5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑白色固体结晶，纯度为99.4％时，收率为62.4.4％。 

本发明的制备方法具有操作简便、纯度为99.4％时，收率为62.4％，不需高温、高压反应、所用原料无毒无害、对环境友好、安全等优点，适合工业化生产。 

实施例3 

1、在反应釜中配制5.1％的氢氧化钠溶液14L，(将760g药用级氢氧化钠加入14L水中)，搅拌冷却至5℃后，按1∶1.3摩尔比加入5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑和碘代甲烷，即加入1822.3g5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑，搅拌至固体完全溶解； 

2、滴加2583.5g碘甲烷，继续搅拌4hr，过滤，得到1406克淡黄色固体，收率为77.15％； 

3、将上述固体加入700ml纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入10％的活性炭搅拌2小时脱色，过滤，减压浓缩至350ml溶液后，5-8℃冷却析晶； 

4、过滤去水分，结晶物经90℃真空干燥，得到1255g5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑白色固体结晶，收率68.8％。 

本发明的制备方法具有操作简纯度为99.4％时，收率为68.8％，比1.1摩尔比投料收率提高了6.4％，不需高温、高压反应、所用原料无毒无害、对环境友好、安全等优点，适合工业化生产。 

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化和变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之内。 

Claims (6)

1.一种5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑晶体，其特征在于，在粉末X射线衍射图中，其主峰2θ为10.3°±0.2°，12.0°±0.2°，23.2°±0.2°，23.3°±0.2°，24.1°±0.2°，27.5°±0.2°，29.0°±0.2°和36.2°±0.2°，其结构如下：

2.如权利要求1所述的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑晶体的制备方法，包括以下步骤：

1)在反应釜中配制5.1％的氢氧化钠溶液14L，搅拌冷却至5℃后，分别按1∶1、1∶1.2、1∶1.3(摩尔比)，将5-氨基3-巯基1，2，4三氮唑与甲基化试剂混合，加入催化剂，搅拌升温至5-8℃；得到淡黄色固体；

2)过滤，将上述固体加入700ml纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入10％的活性炭搅拌2小时脱色，过滤，减压浓缩至约350ml溶液后，5-8℃冷却析晶；

3)过滤去水分，结晶物经90℃真空干燥，得到5-氨基-3甲硫基-1，2，4三氮唑白色固体结晶。

3.如权利要求2所述的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑晶体的制备方法，其中，所述5-氨基3-巯基-1，2，4-三氮唑与甲基化试剂的摩尔比为1∶1.2或1∶1.3。

4.如权利要求2所述的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑晶体的制备方法，所述步骤1)的反应时间为3-4小时。

5.如权利要求2所述的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑晶体的制备方法，所述结晶温度为5-8℃。

6.如权利要求2所述的5-氨基-3-巯基-1，2，4-三氮唑晶体的制备方法，所述甲基化试剂为碘代甲烷。

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