CN103169988A - 通过包含高浓度造影剂而具有对比增强效果的造影剂组合物 - Google Patents

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CN103169988A CN2012105684944A CN201210568494A CN103169988A CN 103169988 A CN103169988 A CN 103169988A CN 2012105684944 A CN2012105684944 A CN 2012105684944A CN 201210568494 A CN201210568494 A CN 201210568494A CN 103169988 A CN103169988 A CN 103169988A
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Abstract

本发明涉及用于成像方法的包含高浓度造影剂的造影剂组合物(制剂)。本发明的造影剂组合物包含与此前所用浓度相比具有更高浓度的碘作为造影剂，与包含此前所用浓度的造影剂的组合物相比，当其用于肝脏CT时在动脉相和门脉相均显示出更高的对比增强效果。因此，可以得到具有优异分辨率和分辨力的图像。

Description

通过包含高浓度造影剂而具有对比增强效果的造影剂组合物
技术领域
本发明涉及用于成像方法的造影剂组合物，尤其是涉及包含高浓度造影剂从而具有高对比增强效果的造影剂组合物。
背景技术
CT(计算机断层扫描)是一种成像方法，其中X-射线从各个方向发射到期望的人体部位，用检测器收集透射的X-射线，然后由计算机计算该部位的X-射线吸收差异，接着通过数学技术重建这些数据。CT的基本原理如下：当X-射线管围绕人体部位的一个截面旋转时发射X-射线束，检测器收集强度数据，然后由计算机通过部分使用这些数据计算吸收强度并用计算的数据重建图像，接着将其显示在显示器上。
CT在分辨血液、脑脊髓液、白质、灰质、肿瘤等方面比以前的X-射线图像具有更好的分辨率和对比度，能够在细小部位表现出吸收差异。因此，其在图像诊断领域占有非常重要的地位。
CT最重要的特征是使用X-射线，但X-射线检查无法分辨具有类似密度的结构。短波X-射线对致密结构如骨骼的成像很有效，但其对软组织的成像清晰度低。因此，仅以X-射线检查来分辨组织及其周围区域受到限制。因此，需要使用造影剂在受检查器官和其周围组织之间人工提供对比。即，与胃肠放射学诊断不同，X-射线检查如尿路造影和血管造影需要使用通过静脉给药安全、不透射线的造影剂水溶液。
目前，最广泛使用基于碘的造影剂，具体而言，在基于三碘苯的X-射线造影剂领域，非离子的三碘苯甲酸衍生物如碘帕醇(iopamidol)、碘海醇(iohexol)和碘佛醇(ioversol)已被研发出来并得到快速发展：
碘美普尔(Iomeprol){C17H22I3N3O8;N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)甲胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺;CAS[RN][78649-41-9]},
Figure BDA00002641907600021
碘普罗胺(Iopromide){C18H24I3N3O8;N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺;CAS[RN][73334-07-3]},
Figure BDA00002641907600022
碘佛醇(Ioversol){C18H24I3N3O9;N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-[(羟乙酰基)(2-羟乙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺;CAS[RN][87771-40-2]},
Figure BDA00002641907600023
碘海醇(Iohexol){C19H26I3N3O9;5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)氨基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺;CAS[RN][66108-95-0]},
Figure BDA00002641907600031
碘喷托(Iopentol){C20H28I3N3O9;5-[乙酰基(2-羟基-3-甲氧基丙基)氨基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺;CAS[RN][89797-00-2]},
Figure BDA00002641907600032
碘帕醇(Iopamidol){C17H22I3N3O8;5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-N,N'-双(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺;CAS[RN][60166-93-0]},
Figure BDA00002641907600033
碘比醇(Iobitridol){C20H28I3N3O9;N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-[[3-羟基-2-(羟甲基)-1-氧代丙基]氨基]-2,4,6-三碘-N,N'-二甲基-1,3-苯二甲酰胺;CAS[RN][136949-58-1]}。
Figure BDA00002641907600041
如此，由于碘密度高而吸收X-射线好，从而显示出优异的对比增强效果，所以碘被用作造影剂。即，当X-射线到达包含在造影剂中的碘时，X-射线被吸收而在CT上看上去是白色的。因此诊断的器官看上去是亮的。
造影剂的注射速度和碘浓度和可根据检测目的而改变。特别地，此前临床上认可的用于增强CT对比度的碘海醇的用量为：140mgI/mL、180mgI/mL、240mgI/mL、300mgI/mL和高达350mgI/mL。
然而，由于医疗市场对医疗技术和诊断发展方面剧增的需求和期望(早期诊断和精确诊断)，此前认可的造影剂组合物无法满足图像诊断对于更加精确和更准确诊断的要求。因此，为实现高质量成像，需要一种包含高浓度造影剂的新造影剂组合物，以显示对比增强效果。
发明内容
为了解决与现有技术相关的上述问题，本发明的目的是提供一种具有高浓度造影剂和/或低霍斯菲耳德(Hounsfield)值的新造影剂组合物。
为实现本发明的一个目的，本发明提供一种造影剂组合物，其包含用量为360-450mgI/mL的选自碘喷托、碘曲仑、碘海醇、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇和碘比醇的造影剂水溶液。
在本发明中，包含浓度为360-450mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物是指每1mL造影剂组合物含有360-450mg碘原子的组合物。
本发明的特征在于，所述造影剂水溶液为碘海醇。已知碘海醇由于含有6个分子内羟基(-OH)而显示高亲水性，通常比其他非离子造影剂具有更低的化学毒性和神经毒性。碘普罗胺由于高的神经毒性而不能用于脊髓成像，碘佛醇对腹腔和脊髓成像不显示任何标示（indications）。然而碘海醇具有非常宽的适用领域，为此碘海醇是全球最畅销的造影剂。
本发明的特征在于，作为造影剂组合物中的造影剂水溶液，相比此前所用的浓度350mgI/mL，碘海醇的浓度可高达360-450mgI/mL，优选为380mgI/mL、400mgI/mL或420mgI/mL。在本发明中，当造影剂组合物中碘海醇的浓度为360-450mgI/mL时，所述造影剂组合物用于肝脏CT成像时在动脉相和门脉相（portal phase）均能提供对比增强效果。
本发明的特征在于，造影剂组合物还包含缓冲水溶液（aqueousbuffer）、无菌注射用水、螯合剂和pH控制剂。
本发明的特征在于，所述缓冲水溶液为氨丁三醇。在本发明中，所述缓冲水溶液包含2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇，也称氨丁三醇。所述氨丁三醇为毒理学上可接受的，并描述于美国药典(U.S.Pharmacopoeia)，第21版(XXI edition)，美国药典委员会，马里兰州罗克维尔市，1985年（U.S.P XXI），第1102页。所述氨丁三醇(化学名称：2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)的别名有：三甲醇氨基甲烷；三(羟甲基)氨基甲烷；三胺(Trisamine)；氨丁三醇缓冲剂(Tris buffer)；缓血酸胺(Trometamol)；三羟甲基氨基甲烷(Tromethane)；THAM；TRIS；Talatrol；Trisamino；Tris-steril和Trizma，如默克索引中所描述(第11版，默克公司，纽约州拉维市，1989)。已知所述氨丁三醇及其盐用作pH范围为6-9之间的缓冲剂。
本发明的特征在于，所述螯合剂为选自乙二胺、乙二胺四乙酸钙二钠和乙二胺四乙酸二钠中的至少一种。
添加至所述组合物中的螯合剂可为任何药用螯合剂，但其可优选地为乙二胺、乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸二钠。其中更优选地为乙二胺四乙酸二钠。螯合剂浓度可优选为0.01-1mg/mL，尤其是0.05-0.5mg/mL。当所述螯合剂用量少于上述范围时，包含碘海醇等的所述造影剂的稳定作用不足。当所述螯合剂用量超出上述范围时，所述造影剂的稳定作用到达上限且出于安全考虑过量并不合适。
对于包含碘海醇等的所述造影剂的稳定性，本发明造影剂组合物的pH通过使用用于注射制剂的药用缓冲剂如盐酸或其盐、柠檬酸或其盐、磷酸或其盐以及醋酸或其盐而控制在7.0-8.0。
进一步地，本发明的注射制剂可通过添加任何必要的药用等渗剂、防腐剂等而制备。
本发明的特征在于，包含浓度为360-450mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA和CEP与包含浓度为350mgI/ml造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA350和CEP350符合以下关系：
CEA>CEA350
CEP>CEP350。
所述CEA为在动脉相中的对比增强值，其表示在显示腹腔动脉水平时测量腹主动脉的霍斯菲耳德氏单位(HU)结果；所述CEP为在门脉相中的对比增强值，其表示在显示主要门静脉水平时测量门静脉的霍斯菲耳德氏单位(HU)结果。
即，在用于肝脏CT成像时，本发明通过使用比此前临床上所用350mgI/mL浓度更高的碘海醇，在动脉相和门脉相中均显示了CEA和CEP改善的效果。
本发明的特征在于，包含浓度为380mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA380和CEP380与包含浓度为350mgI/ml造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA350和CEP350符合以下关系：
1.7≥CEA380/CEA350≥1.1
1.7≥CEP380/CEP350≥1.1。
本发明的特征在于，包含浓度为400mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA400和CEP400与包含浓度为350mgI/ml造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA350和CEP350符合以下关系：
1.7≥CEA400/CEA350≥1.1
1.7≥CEP400/CEP350≥1.1。
本发明的特征在于，包含浓度为420mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA420和CEP420与包含浓度为350mgI/ml造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA350和CEP350符合以下关系：
1.7≥CEA420/CEA350≥1.1
1.7≥CEP420/CEP350≥1.05。
在本发明中，所述造影剂组合物的特征在于，其通常用于肝脏CT成像。
有益效果
本发明的造影剂组合物包含比此前所用浓度更高的碘作为造影剂，因其高对比增强效果而能提供具有优异清晰度和分辨性的CT图像。尤其是，当其用于肝脏CT时在动脉相和门脉相均能显示对比增强效果。
附图说明
通过结合以下说明书附图和对本发明的描述，本发明的上述和其他目的及特征将更为明显，附图中分别显示：
图1：对兔子施用本发明一个实施例制备的浓度为380mgI/ml的碘海醇注射制剂后，肝脏CT图像；
图2：对兔子施用本发明一个实施例制备的浓度为400mgI/ml的碘海醇注射制剂后，肝脏CT图像；
图3：对兔子施用本发明一个实施例制备的浓度为420mgI/ml的碘海醇注射制剂后，肝脏CT图像；
图4：对兔子施用本发明一个比较例制备的浓度为350mgI/ml的碘海醇注射制剂后，肝脏CT图像；以及
图5：显示本发明实施例所用碘量的CEA和CEP值变化作为对比增强效果的曲线图。
具体实施方式
下列实施例旨在以有助于理解本发明的方式进一步说明本发明，而非限制本发明。
实施例1:380mgI/ml碘海醇注射制剂
为了使造影剂组合物中碘海醇浓度为380mgI/ml，将819.71g碘海醇、1.31g氨丁三醇和0.11g乙二胺四乙酸钙二钠通过在室温(RT)下搅拌而完全溶解于75ml注射用水(WFI)中。用1N盐酸溶液将pH控制为7.79，加入注射用水使得制剂终体积为1L。然后将所得溶液用微滤器进行无菌过滤。将所得溶液注入100mL小瓶中，然后用橡皮塞和铝盖密封小瓶得到注射制剂。
实施例2:360mgI/ml碘海醇注射制剂
除了用776.62g碘海醇和1.24g氨丁三醇使碘海醇浓度为360mgI/ml以外，用与实施例1类似的方法得到注射制剂。
实施例3:400mgI/ml碘海醇注射制剂
除了用862.80g碘海醇和1.38g氨丁三醇使碘海醇浓度为400mgI/ml以外，用与实施例1类似的方法得到注射制剂。
实施例4:420mgI/ml碘海醇注射制剂
除了用905.88g碘海醇和1.45g氨丁三醇使碘海醇浓度为420mgI/ml以外，用与实施例1类似的方法得到注射制剂。
实施例5:450mgI/ml碘海醇注射制剂
除了用970.5g碘海醇和1.55g氨丁三醇使碘海醇浓度为450mgI/ml以外，用与实施例1类似的方法得到注射制剂。
比较例1:350mgI/ml碘海醇注射制剂
除了用755.0g碘海醇和1.21g氨丁三醇使碘海醇浓度为此前认可的碘海醇剂量350mgI/ml以外，用与实施例1类似的方法得到注射制剂。
实验例1:测量粘度、渗透性和pH
控制实施例1-5和比较例1的注射制剂前后测量粘度、渗透性和pH，其结果列于下面表1中。
表1
类别 碘浓度 粘度 渗透性 pH
实施例1 380mgI/ml 19 905 7.79
实施例2 360mgI/ml 10 810 7.75
实施例3 400mgI/ml 37.5 1034 7.80
实施例4 420mgI/ml 45.0 1096 7.79
实施例5 450mgI/ml 71 1204 7.85
比较例1 350mgI/ml 19 748 7.55
确认粘度和渗透性随碘浓度的增加而增加。pH值控制为7.5-8.0。
实验例2：用实施例1的380mgI/ml碘海醇注射制剂在肝脏组 织中成像并测量HU(霍斯菲耳德氏单位)
将实施例1制备的380mgI/ml碘海醇注射制剂分别施用于7只兔子，获取肝脏CT图像。所得图像如图1所示。
CT成像方法：将动物对象麻醉后，在兔子耳静脉中安插22G IV导管，接着用连接器连接至高压注射器（powerinjector），然后以1.4ml/sec的速率注入造影剂(6.4-6.5mL)，用Definition(64MDCT，德国西门子公司)按时间差获取CT图像。CT扫描参数设置如下：100mAs和80kVp工作台速度。
在图1的图像中，左图为动脉相中的图像，在显示腹腔动脉的水平测量腹主动脉的霍斯菲耳德氏单位(HU)结果。所测的霍斯菲耳德氏单位(HU)被视为动脉相中的霍斯菲耳德氏单位(HU)，即CEA380(动脉相中的对比增强值)。
图1的右图为门脉相中的图像，在显示主要门静脉的水平测量门静脉的霍斯菲耳德氏单位(HU)结果。所测的对比增强值被视为门脉相中的霍斯菲耳德氏单位(HU)，即CEP380(门脉相中的对比增强值)，其结果与CEA380一起列于下面表2中。
表2
ID CEA380 CEP380
708 2157 531
709 1835 402
701 1358 538
702 1975 720
703 2323 633
704 2542 802
503 2115 691
平均值 2043.6 616.7
标准偏差 379.2 135.7
实验例3：用实施例3的400mgI/ml碘海醇注射制剂在肝脏组 织中成像并测量HU(霍斯菲耳德氏单位)
使用实施例3制备的400mgI/ml碘海醇注射制剂，用与实验例2相同的方法获取3只兔子的图像，所得图像如图2所示。图2中图像的CEA400和CEP400测量结果列于下面表3中。
表3
ID CEA400 CEP400
1005 2526 667
1006 2412 641
1007 1850 504
平均值 2262.7 604.0
标准偏差 361.9 87.6
实验例4：用实施例4的420mgI/ml碘海醇注射制剂在肝脏组 织中成像并测量HU(霍斯菲耳德氏单位)
使用实施例4制备的420mgI/ml碘海醇注射制剂，用与实验例2相同的方法获取图像，所得图像如图3所示。图3中图像的CEA420和CEP420测量结果列于下面表4中。
表4
ID CEA420 CEP420
1009 2574 552
实验例5：用比较例的350mgI/ml碘海醇注射制剂在肝脏组织 中成像并测量HU(霍斯菲耳德氏单位)
使用比较例中制备的350mgI/ml碘海醇注射制剂，用与实验例2相同的方法获取图像，所得图像如图4所示。图4中图像的CEA350和CEP350测量结果列于下面表5中。
表5
ID CEA350 CEP350
608 1971 493
610 1557 461
702 1872 553
703 1701 497
704 1521 623
705 1278 421
707 1959 473
平均值 1694.1 503
标准偏差 258.3 66.4
在实验例2-5中测量的实施例和比较例的CEA值和CEP值按照各自的碘浓度显示于图5中。
如图5所示，确认在碘浓度为360-450mgI/ml范围内CEA值增加了并在动脉相中显示出对比增强效果，然而CEP值增加后又减少，在门脉相中显示出增加和降低的对比增强效果。
进一步地，确认当碘浓度为460mgI/ml或更高时，CEA值降低，但CEP值降至低于比较例中碘浓度为350mgI/mL时的值。
因而，在本发明的造影剂组合物中，碘浓度范围可为350-450mgI/ml，该情形下肝脏CT成像在动脉相中显示出对比增强效果；可优选的范围为380-420mgI/ml，该情形下在动脉相和门脉相均中显示出对比增强效果。
进一步地，比较了在380、400和420mgI/ml的碘浓度下进行肝脏CT成像时与在350mgI/ml的碘浓度下进行肝脏CT成像时，动脉相和门脉相中的霍斯菲耳德氏单位(HU)，其结果列于下面表6中。
表6
CEA/CEA350 CEP/CEP350
380mgI/ml CEA380/CEA350=1.206 CEP380/CEP350=1.226
400mgI/ml CEA400/CEA350=1.335 CEP400/CEP350=1.201
420mgI/ml CEA420/CEA350=1.519 CEP420/CEP350=1.097
如表6所示，随着碘浓度比此前所用的350mgI/ml浓度增加，在动脉相中的霍斯菲耳德氏单位(HU)比率增加，而在门脉相中的霍斯菲耳德氏单位(HU)比率降低。当碘浓度为380-420mgI/ml时，在动脉相和门脉相中的霍斯菲耳德氏单位(HU)均高于此前所用的350mgI/ml碘浓度下的HU。
尽管已经通过上述具体实施方案描述了本发明，应理解还可对本发明作出各种修改和变化，其同样落入本发明所附权利要求所限定的保护范围内。

Claims (15)

1.造影剂组合物，其包含用量为360-450mgI/mL的选自碘喷托、碘曲仑、碘海醇、碘佛醇、碘昔兰、碘克沙醇和碘比醇的造影剂水溶液。
2.根据权利要求1所述的造影剂组合物，其中所述造影剂水溶液为碘海醇。
3.根据权利要求2所述的造影剂组合物，其包含浓度为380-420mgI/mL的所述造影剂水溶液。
4.根据权利要求2所述的造影剂组合物，其包含浓度为380mgI/mL的所述造影剂水溶液。
5.根据权利要求2所述的造影剂组合物，其包含浓度为400mgI/mL的所述造影剂水溶液。
6.根据权利要求2所述的造影剂组合物，其包含浓度为420mgI/mL的所述造影剂水溶液。
7.根据权利要求1所述的造影剂组合物，其还包含缓冲水溶液、无菌注射用水、螯合剂和pH控制剂。
8.根据权利要求7所述的造影剂组合物，其中所述缓冲水溶液为氨丁三醇。
9.根据权利要求7所述的造影剂组合物，其中所述螯合剂为选自乙二胺、乙二胺四乙酸钙二钠和乙二胺四乙酸二钠中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的造影剂组合物，其pH为7-8。
11.根据权利要求3所述的造影剂组合物，其中，包含浓度为360-450mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA和CEP与包含浓度为350mgI/ml造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA350和CEP350符合以下关系：
CEA>CEA350
CEP>CEP350。
12.根据权利要求4所述的造影剂组合物，其中，包含浓度为380mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA380和CEP380与包含浓度为350mgI/ml造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA350和CEP350符合以下关系：
1.7≥CEA380/CEA350≥1.1
1.7≥CEP380/CEP350≥1.1。
13.根据权利要求5所述的造影剂组合物，其中，包含浓度为400mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA400和CEP400与包含浓度为350mgI/ml造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA350和CEP350符合以下关系：
1.7≥CEA400/CEA350≥1.1
1.7≥CEP400/CEP350≥1.1。
14.根据权利要求6所述的造影剂组合物，其中，包含浓度为420mgI/mL造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA420和CEP420与包含浓度为350mgI/ml造影剂水溶液的造影剂组合物的CEA350和CEP350符合以下关系：
1.7≥CEA420/CEA350≥1.1
1.7≥CEP420/CEP350≥1.05。
15.根据权利要求1所述的造影剂组合物，其用于肝脏CT成像。
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