CN103169682B

CN103169682B - 一种藻酸双酯钠片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103169682B
Application number: CN201310091063.8A
Authority: CN
Inventors: 王明刚; 任莉; 陈阳生; 孙桂玉; 翟翠云; 刘晓霞
Original assignee: Qingdao Chia Tai Haier Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: CP Pharmaceutical Qingdao Co Ltd
Priority date: 2013-03-21
Filing date: 2013-03-21
Publication date: 2014-11-12
Anticipated expiration: 2033-03-21
Also published as: CN103169682A

Abstract

本发明提供一种藻酸双酯钠片剂及其制备方法，其克服目前已有的藻酸双酯钠剂型口服的片剂、胶囊剂等吸收效果不理想及水针、冻干粉针等运输携带不方便，注射时间长、患者顺应性差的技术问题，提供一种生物利用度高、稳定性好的藻酸双酯钠片剂。

Description

一种藻酸双酯钠片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于化药制剂技术领域，特别涉及一种抗凝血、降低血粘度、降血脂、抑制红细胞和血小板聚集作用的片剂。

背景技术

藻酸双酯钠 (Alginic Sodium Diester)是一种多糖硫酸酯类 (Polysaccharide sulfate，简称PSS)海洋药物。它是以从海带和马尾藻等中提取的褐藻酸为原料，经水解、酯化和磺化而制成。它是一种类肝素药物，具有抗凝血、降低血粘度、降血脂、抑制红细胞和血小板聚集的作用，是近年来常用的改善微循环的药物之一。藻酸双酯钠的全称是藻酸丙酯的硫酸酯钠盐，它是一种线型聚阴离子电解质。藻酸双酯钠具有肝素样生理活性，主要作用有抗凝血，降血糖，降血脂，降低红细胞聚集及血液粘度，增加红细胞的可塑性，扩张血管，抗血小板聚集，改善微循环，改善血液流变性，增加脑部血流量，增加冠状动脉的血流灌注，改善心肌缺血状态。此外还可提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)、血浆蛋白和白蛋白的含量，以及可以消除尿蛋白，降低总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。藻酸双酯钠还能降低血栓烷B ₂(TXB ₂)与低密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)，减少血管痉挛、血栓形成、心肌梗塞或心源性猝死的发生。藻酸双酯钠在临床上主要用于缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。也可用于治疗弥漫性血管内凝血、慢性肾小球肾炎及出血热。参见，李西延，藻酸双酯钠的药理作用、用途与不良反应，中国医院药学杂志，1994；14(12)：542～543。近年来，随着对藻酸双酯钠认识的深入，其临床应用范围有所扩展。藻酸双酯钠也可治疗肾病综合症，消除肾病综合症的高凝状态，改善肾脏微循环，增加肾小球滤过率，改善肾功能及消除尿蛋白；藻酸双酯钠治疗不安腿综合症，与藻酸双酯钠改善局部循环的作用有关；藻酸双酯钠治疗突发性聋、痤疮、肺心病、肝病及糖尿病和糖尿病周围神经炎。

目前已有的藻酸双酯钠剂型主要有两类：一类是口服的片剂和胶囊等，其缺点是吸收效果不理想，另一类是水针和冻干粉针，其缺点运输携带不方便，且注射时间长（注射一针需要4个小时以上），患者顺应性差。因此，需要对其剂型进行改进，本发明即是要提供一种生物利用度高、稳定性好的藻酸双酯钠片剂。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供了一种藻酸双酯钠片剂的制备方法。该片剂的质量稳定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，片子硬度适中，制备工艺简单。

本发明的目的是这样实现的：

一种藻酸双酯钠片剂，包含藻酸双酯钠、填充剂、崩解剂、润滑剂和包衣辅料。所述的藻酸双酯钠片剂，其中藻酸双酯钠、填充剂、崩解剂和润滑剂的重量比为1：10-14：2-2.5：0.1-0.3。

包衣辅料优选欧巴代，含量为总片重1-10%。

优选地，所述的填充剂选自以下的一种或多种：淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、可压性淀粉、微晶纤维素。

优选地，所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。

优选地，所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉。

进一步优选地，所述的藻酸双酯钠片剂，由藻酸双酯钠、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂组成，所述的矫味剂选自以下的一种或多种：谷氨酸钠、橙子香精、椰子香精、牛奶香精、青苹果香精和柠檬香精。

进一步优选地，所述的填充剂选自以下的一种或多种：淀粉、甘露醇、微晶纤维素和糊精。

进一步优选地，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠或/和低取代羟丙基纤维素。

进一步优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

最优选地，所述的藻酸双酯钠片剂，由如下重量份的组分组成：

藻酸双酯钠	1份
		填充剂	10-14份
崩解剂	2-2.5份
		矫味剂	0.5-0.8份
润滑剂	0.1-0.3份
		包衣辅料	总片重的1-10%

其中，更优选填充剂为淀粉和甘露醇的混合物或淀粉和糊精的混合物，崩解剂为羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素的混合物，润滑剂为硬脂酸镁，矫味剂为柠檬香精。

本发明的藻酸双酯钠片剂可以按如下方法制备而成：

（1）称取上述处方量的原辅料分别过80目筛，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，更优选过100目筛，得到颗粒A；

（2）将制好的颗粒A和与硬脂酸镁混合30min后，压片，得片芯；

（3）包衣溶液的配制，所述溶剂为乙醇，优选浓度为50-95%（V/V），更优选70%乙醇溶液；

（4）包衣，将步骤2）的片芯用步骤3）的包衣液包衣，优选包衣液喷速为0.2-0.4ml/min，包衣增重优选为总片重2.5-3.5%。

与现有技术相比，本发明涉及的藻酸双酯钠片剂具有如下有益的技术效果：

（1）稳定性高。通过加速试验研究，本发明制备的藻酸双酯钠片在加速6个月后，有关物质含量不超过0.60%，这表明其质量稳定，显著优于现有技术；

（2）崩解和溶出迅速。通过崩解时限和溶出度考察试验研究，本发明制备的藻酸双酯钠片在15～25℃水中，80s内全部崩解并通过2号筛；并且在pH1.2盐酸和水中的溶出度与市售片没有显著性差异。这表明本发明崩解和溶出速度快，预示着生物利用度高；

（3）制备工艺简单。本发明筛选的藻酸双酯钠片剂的处方可以采用干法制粒后直接压片，即可获得质量稳定、崩解和溶出迅速的片剂，适合工业化大生产。

具体实施方式

以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1藻酸双酯钠片剂的制备

组分	剂量1（mg）	剂量2（mg）	剂量3（mg）
				藻酸双酯钠	10	20	40
淀粉	70	140	280
				甘露醇	38	76	152
低取代羟丙基纤维素	12	24	48
				羧甲基淀粉钠	8	16	32
硬脂酸镁	2	4	8
				片重	140	280	560

制备工艺：

（1）称取上述处方量的原辅料分别过80目筛，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，得到颗粒A；

（3）包衣溶液的配制，将欧巴代加70%乙醇溶液配制，得包衣溶液；

（4）包衣，将步骤2）的片芯加入包衣机中预热，步骤3）中得到的包衣液包衣，优选包衣液加入搅拌料桶，开启高效包衣机主机、开启蠕动泵，喷液，包衣，得藻酸双酯钠片剂。

实施例2藻酸双酯钠片剂的制备

组分	剂量1（mg）	剂量2（mg）	剂量3（mg）
				藻酸双酯钠	10	20	40
淀粉	68	136	272
				β-环糊精	32	64	128
低取代羟丙基纤维素	12	24	48
				交联聚维酮	13	26	52
硬脂酸镁	1	2	4
				片重	136	272	544

制备工艺：同实施例1。

实施例3藻酸双酯钠片剂的制备

组分	剂量1（mg）	剂量2（mg）	剂量3（mg）
				藻酸双酯钠	10	20	40
淀粉	66	132	264
				微晶纤维素	74	148	296
交联羧甲基淀粉钠	16	32	64
				交联聚维酮	7	14	28
谷氨酸钠	2	4	8
				柠檬香精	3	6	12
橙子香精	3	6	12
				硬脂酸镁	2	4	8
片重	183	366	672

制备工艺：同实施例1。

实施例4藻酸双酯钠片剂的制备

组分	剂量1（mg）	剂量2（mg）	剂量3（mg）
				藻酸双酯钠	10	20	40
乳糖	60	120	240
				甘露醇	60	120	240
低取代羟丙基纤维素	10	20	40
				交联聚维酮	11	22	44
橙子香精	3	6	12
				牛奶香精	2	4	8
硬脂酸镁	1	2	6.4
				片重	157	314	628

制备工艺：同实施例1 。

实施例5 藻酸双酯钠片剂的稳定性研究

将本发明实施例1-4制备的片剂（规格50mg）与市售藻酸双酯钠片剂（对照组）按市售包装分别放在加速条件下（温度40℃，相对湿度75%±5%），进行稳定性考察6个月。藻酸双酯钠片的有关物质的结果参见表1。

表1 加速试验后藻酸双酯钠片的有关物质含量（%）

组别	第0天	加速3个月	加速6个月
				对照组	0.68	0.89	1.78
实施例1	0.26	0.39	0.56
				实施例2	0.30	0.49	0.59
实施例3	0.29	0.50	0.54
				实施例4	0.31	0.47	0.58

根据表1的试验结果可以看出，本发明制备的藻酸双酯钠片在加速6个月后，有关物质含量不超过0.60%，这表明其质量稳定，显著优于现有技术。

实施例6 藻酸双酯钠片剂的崩解时限和溶出度考察

（1）崩解时限的测定

取本发明实施例1-4制备的藻酸双酯钠片（规格50mg）6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，测定崩解时限。试验结果参见表2。

表2藻酸双酯钠片的崩解时限

样品	片子硬度（N）	崩解时限(s)
			实施例1	58-60	69-73
实施例2	53-57	70-74
			实施例3	56-59	75-80
实施例4	53-57	69-75

根据表2的试验结果可以看出，本发明制备的藻酸双酯钠片硬度达到50-60N，且在15～25℃水中，80s内全部崩解并通过2号筛。这表明本发明的片剂在具备较大硬度的同时崩解迅速。

（2）溶出度的测定

按照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录ⅩC第二法）测定。取本发明实施例1-4制备的藻酸双酯钠片（规格50mg）和市售藻酸双酯钠片（规格50mg）各12片，分别以pH1.2盐酸、水为溶剂，转速为75转/分钟，依法操作，分别于5、10、15、30分钟取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另精密称取藻酸双酯钠对照品约25mg，置25ml量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2010.版（附录ⅣA）紫外-可见分光光度法，在241nm处测定吸光度，计算溶出度。试验结果见表3、表4。

表3 藻酸双酯钠片在pH1.2盐酸中的溶出度

组别	5分钟	10分钟	15分钟	30分钟
					市售片	10.20%	37.58%	49.54%	64.32%
实施例1	10.67%	36.43%	52.25%	68.26%
					实施例2	10.74%	36.76%	55.10%	68.03%
实施例3	10.50%	36.65%	53.94%	65.34%
					实施例4	10.98%	36.03%	53.69%	66.50%

表4 藻酸双酯钠片在水中的溶出度

组别	5分钟	10分钟	15分钟	30分钟
					市售片	89.27%	97.65%	99.90%	100.21%
实施例1	88.97%	97.56%	98.89%	99.65%
					实施例2	90.57%	96.58%	99.50%	99.88%
实施例3	89.89%	96.19%	99.50%	99.95%
					实施例4	89.96%	97.36%	99.20%	99.58%

根据表3、表4的实验结果可以看出，本发明制备的藻酸双酯钠片剂在pH1.2盐酸和水中的溶出度与市售片没有显著性差异。这表明本发明的片剂在具备较大硬度的同时溶出迅速。

Claims

1. 一种藻酸双酯钠片剂，其特征在于，片芯各原料重量比如下：藻酸双酯钠10重量份、淀粉70重量份、甘露醇38重量份、低取代羟丙基纤维素12重量份、羧甲基淀粉钠8重量份、硬脂酸镁2重量份，包衣辅料为欧巴代Ⅱ；

按如下方法制备而成：

（3）包衣溶液的配制，所述溶剂为乙醇，浓度为70%（V/V）；

（4）包衣，将步骤2）的片芯用步骤3）的包衣液包衣。

2. 一种藻酸双酯钠片剂，其特征在于，片芯各原料重量比如下：藻酸双酯钠10重量份、淀粉68重量份、β-环糊精32重量份、低取代羟丙基纤维素12重量份、交联聚维酮13重量份、硬脂酸镁1重量份，包衣辅料为欧巴代Ⅱ；按如下方法制备而成：

（3）包衣溶液的配制，所述溶剂为乙醇，浓度为70%（V/V）；

（4）包衣，将步骤2）的片芯用步骤3）的包衣液包衣。

3. 一种藻酸双酯钠片剂，其特征在于，片芯各原料重量比如下：藻酸双酯钠10重量份、淀粉66重量份、微晶纤维素74重量份、交联羧甲基淀粉钠16重量份、交联聚维酮7重量份、谷氨酸钠2重量份、柠檬香精3重量份、橙子香精3重量份、硬脂酸镁2重量份，包衣辅料为欧巴代Ⅱ；按如下方法制备而成：

（3）包衣溶液的配制，所述溶剂为乙醇，浓度为70%（V/V）；

（4）包衣，将步骤2）的片芯用步骤3）的包衣液包衣。

4. 一种藻酸双酯钠片剂，其特征在于，片芯各原料重量比如下：藻酸双酯钠10重量份、乳糖60重量份、甘露醇60重量份、低取代羟丙基纤维素10重量份、交联聚维酮11重量份、橙子香精3重量份、牛奶香精2重量份、硬脂酸镁1重量份，包衣辅料为欧巴代Ⅱ；按如下方法制备而成：

（3）包衣溶液的配制，所述溶剂为乙醇，浓度为70%（V/V）；

（4）包衣，将步骤2）的片芯用步骤3）的包衣液包衣。