CN103159697A - 硝唑尼特的制备方法 - Google Patents
硝唑尼特的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103159697A CN103159697A CN2013101234755A CN201310123475A CN103159697A CN 103159697 A CN103159697 A CN 103159697A CN 2013101234755 A CN2013101234755 A CN 2013101234755A CN 201310123475 A CN201310123475 A CN 201310123475A CN 103159697 A CN103159697 A CN 103159697A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nitazoxanide
- preparation
- acyl chlorides
- amino
- nitrothiazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种硝唑尼特的制备方法：在50℃～70℃下，用乙酰水杨酸与氯化亚砜进行反应，生成邻乙酰水杨酰氯，然后利用1，4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）将邻乙酰水杨酰氯配制成溶液，继而将所制得邻乙酰水杨酰氯溶液滴加到2-氨基-5-硝基噻唑、三乙胺与1，4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺的混合液中，滴加完成后，在室温下继续搅拌20～60min，即制得硝唑尼特。本发明反应条件温和，成本低廉、后处理方法简单、便于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种硝唑尼特的制备方法。
背景技术
硝唑尼特是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，对于隐孢子虫、肠贾第鞭毛虫、肠寄生虫具有活性，应用领域广泛。关于硝唑尼特的制备，文献报道的制备方法主要有以下三种：
1、专利CN101007792A中公开了一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法，具体为：向丙酮中加入摩尔比为2：1的乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑，-2℃-3℃下搅拌。继而依次加入缩合剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC），三乙胺，待反应完成后，将反应物用布氏漏斗过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙脂层用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。减压浓缩，浓缩液用异丙醇在-2℃-3℃搅拌析晶，得到粗产品，然后用二氯甲烷重结晶，得到较纯产品。反应方程式为：
这种方法的缺点在于：用DCC作为缩合剂，反应中会产生较难处理的1,3-二环己基脲（DCU），DCU在用乙酸乙酯萃取后还会存在于有机相中，重结晶时还会存在于成品中，影响成品纯度。还用到大量的二氯甲烷重结晶，导致生产成本的增加。
2、专利CN101602744A中公开了一种合成硝唑尼特的方法，具体为：将2-氨基-5-硝基噻唑与无水丙酮混合均匀，向所得的混合液中加入由无水丙酮与邻乙酰水杨酰氯组成的溶液，边搅拌边缓慢滴加催化剂无水三乙胺，使反应物2-氨基-5-硝基噻唑和乙酰水杨酰氯在恒温25℃反应，无水三乙胺滴加完毕后，在25℃条件下继续搅拌，边搅拌边将反应液倒入冰水中，静置，过滤，干燥，用乙醇重结晶，即得成品。反应方程式为：
这种方法的缺点在于：单纯采用邻乙酰水杨酰氯会造成成本偏高，同时2-氨基-5-硝基噻唑在丙酮里溶解度不高，只用3-3.5倍质量比的丙酮不能完全溶解2-氨基-5-硝基噻唑，即使后期滴加了吸收氯化氢用的三乙胺，也会造成反应的不彻底。
3、专利US3950351公开了一种新的2-氨基-5-硝基苯杂噻唑的制备方法（New derivatives of2-benzamido-5-nitro thiazoles），其合成方法如下：在一摩尔当量的邻乙酰水杨酰氯中，滴加入用200ml四氢呋喃溶解的一摩尔当量的2-氨基-5-硝基噻唑，然后滴加入一摩尔当量的三乙胺。搅拌45min后倾入2L水中，过滤，干燥。再用水洗一遍，过滤，干燥，甲醇重结晶。
这种方法的缺点在于：原料邻乙酰水杨酰氯、溶剂四氢呋喃价格偏贵，生产成本较高。
发明内容
为了克服上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种成本低廉、后处理方法简单、易于大生产的硝唑尼特的制备方法。
本发明采用的技术方案包括如下步骤：
（1）合成邻乙酰水杨酰氯：
在50℃～70℃的条件下，乙酰水杨酸（阿司匹林）与氯化亚砜进行酰氯化反应，生成邻乙酰水杨酰氯，其反应方程式为：
然后，将所制得的邻乙酰水杨酰氯配制成以1，4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂、浓度为20wt%～50wt%的溶液。
（2）制备硝唑尼特：
将2-氨基-5-硝基噻唑和催化剂三乙胺加入反应釜中，再加入溶剂1，4-二氧六环或DMF，然后在-2℃～2℃滴加步骤（1）所得溶液。滴加完成后，在20℃～25℃下搅拌20min～60min，即制得硝唑尼特。其反应方程式为：
在上述反应中，邻乙酰水杨酰氯、2-氨基-5-硝基噻唑和三乙胺的摩尔比为1：0.7～1：1～1.5；溶剂体积：2-氨基-5-硝基噻唑重量=5～10L：1KG。
（3）提纯：粗品用乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。
优选的是，在步骤（1）中，乙酰水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～1.3，更优选的是，二者的摩尔比为1：1.2。
优选的是，在步骤（2）中，在滴加完成后，在20℃～25℃下搅拌30min～40min。
本发明提供的硝唑尼特的制备方法，自行合成邻乙酰水杨酰氯，与现有技术相比，降低了生产成本20%以上，而且制备过程简单、易于控制，适用于大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
硝唑尼特制备过程包括以下两步：
（1）邻乙酰水杨酰氯的合成：
在50L反应釜中，加入乙酰水杨酸8KG，氯化亚砜6.34KG，机械搅拌，控制反应温度在50℃～60℃之间，搅拌反应2h，得到邻乙酰水杨酰氯。减压浓缩掉多余的氯化亚砜，然后加入无水1，4-二氧六环16KG，配制成邻乙酰水杨酰氯的溶液备用。
（2）硝唑尼特的合成：
于100L反应釜中，加入无水1，4-二氧六环45L，2-氨基-5-硝基噻唑5.37KG，三乙胺3.74KG,降温至-2℃，控温在-2℃～2℃，滴加入步骤（1）中得到的邻乙酰水杨酰氯溶液，滴加完毕升温至20℃～25℃，搅拌30min后过滤，滤液用20KG水洗得到粗品。粗品用10KG乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。用高效液相色谱（HPLC）检测产品纯度为98%，摩尔产率为85%。
实施例2
硝唑尼特制备过程包括以下两步：
（1）邻乙酰水杨酰氯的合成：
在100L反应釜中，加入乙酰水杨酸16KG，氯化亚砜10.6KG，机械搅拌，控制反应温度在65℃～70℃，搅拌反应2.5h，得到邻乙酰水杨酰氯，浓缩掉多余的氯化亚砜，然后加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）32KG，配制成邻乙酰水杨酰氯的溶液备用。
（2）硝唑尼特的合成：
在200L反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）46L，2-氨基-5-硝基噻唑9.02KG以及三乙胺6.29KG，降温至-2℃，控温在-2℃～2℃，滴加入步骤（1）中得到的邻乙酰水杨酰氯溶液，滴加完毕升温至20℃～25℃，搅拌60min后过滤，滤液用40KG水洗得到粗品。粗品用15KG乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。用高效液相色谱（HPLC）检测产品纯度为98%，摩尔产率为80%。
Claims (4)
1.一种硝唑尼特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）合成邻乙酰水杨酰氯：
在50℃～70℃的条件下，乙酰水杨酸与氯化亚砜进行酰氯化反应，生成邻乙酰水杨酰氯，其反应方程式为：
然后，将所制得的邻乙酰水杨酰氯配制成以1，4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、浓度为20wt%～50wt%的溶液。
（2）制备硝唑尼特：
将2-氨基-5-硝基噻唑和催化剂三乙胺加入反应釜中，再加入溶剂1，4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，然后在-2℃～2℃下滴加步骤（1）所得溶液，滴加完成后，在20℃～25℃下搅拌20min～60min，即制得硝唑尼特，其反应方程式为：
在上述反应中，邻乙酰水杨酰氯、2-氨基-5-硝基噻唑和三乙胺的摩尔比为1：0.7～1：1～1.5；所述溶剂体积与2-氨基-5-硝基噻唑的重量比为5～10L：1KG。
（3）提纯：粗品用乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，乙酰水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～1.3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，乙酰水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，在滴加完成后，在20℃～25℃下搅拌30min～40min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013101234755A CN103159697A (zh) | 2013-04-10 | 2013-04-10 | 硝唑尼特的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013101234755A CN103159697A (zh) | 2013-04-10 | 2013-04-10 | 硝唑尼特的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103159697A true CN103159697A (zh) | 2013-06-19 |
Family
ID=48583264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013101234755A Pending CN103159697A (zh) | 2013-04-10 | 2013-04-10 | 硝唑尼特的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103159697A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447613A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-03-25 | 武汉工程大学 | 一步合成硝唑尼特的方法 |
| CN111544431A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-08-18 | 瑞阳制药有限公司 | 硝唑尼特在制备预防及治疗间质性肺病药物中的应用 |
| WO2023058046A1 (en) * | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Of Soc. Act (Act Xxi Of 1860) | An improved process for the preparation of nitazoxanide and intermediates thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012061190A1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Romark Laboratories L.C. | Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds |
-
2013
- 2013-04-10 CN CN2013101234755A patent/CN103159697A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012061190A1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Romark Laboratories L.C. | Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵地顺等: "硝唑尼特合成工艺的研究", 《化学工程》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447613A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-03-25 | 武汉工程大学 | 一步合成硝唑尼特的方法 |
| CN111544431A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-08-18 | 瑞阳制药有限公司 | 硝唑尼特在制备预防及治疗间质性肺病药物中的应用 |
| WO2023058046A1 (en) * | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Of Soc. Act (Act Xxi Of 1860) | An improved process for the preparation of nitazoxanide and intermediates thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106699570B (zh) | (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法 | |
| CN106084220A (zh) | 一种3,3’,4,4’‑联苯醚二酐和9‑氧（杂）芴二酐的组合物及其制备方法和应用 | |
| CN107619373A (zh) | 一种高纯度对硝基苯胺的连续合成方法 | |
| CN103159697A (zh) | 硝唑尼特的制备方法 | |
| CN102491928A (zh) | 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法 | |
| CN106256825A (zh) | 达卡他韦的合成方法 | |
| CN101979376B (zh) | 甘氨酰胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN103012194A (zh) | 一种叠氮酯类化合物及其合成方法 | |
| CN104628577A (zh) | 盐酸溴己新的合成方法 | |
| CN110627754B (zh) | 一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法 | |
| CN102898358A (zh) | 含氟吡啶类化合物的制备方法 | |
| CN103613491A (zh) | 2,2’，4’-三氯苯乙酮的生产方法 | |
| CN101456827A (zh) | 2，6—二氟苯腈的工业化生产方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN103288650B (zh) | 一种盐酸1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备方法 | |
| CN104341424B (zh) | 离子液体催化硝化合成tnad的方法 | |
| CN104447391A (zh) | 一种亚甲基双酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN111303073B (zh) | 利用苯并噻唑酮与2-卤代-n-甲基-n-苯基乙酰胺制备农药苯噻草胺的方法 | |
| CN106883192A (zh) | 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法 | |
| CN111333506A (zh) | 一种卡巴匹林钙合成方法 | |
| CN103833530A (zh) | 一种有机中间体3-苯氧基-1,2-丙二醇的制备方法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN114163353B (zh) | 一种大茴香腈的制备方法 | |
| CN103232344B (zh) | 一种合成s-2-氯丙酸甲酯的方法 | |
| CN108383822B (zh) | 2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130619 |