CN103154003A - 游离三环吡唑并嘧啶衍生物的晶体 - Google Patents

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铃木信幸
大木仁
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Abstract

本发明提供抑制HSP90的作用的三环吡唑并嘧啶化合物的晶体。本发明提供抑制HSP90的ATP酶活性且具有抗癌活性的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]

Description

游离三环吡唑并嘧啶衍生物的晶体
技术领域
本发明涉及抑制热休克蛋白90 (HSP90)的作用的具有三环吡唑并嘧啶骨架的化合物的盐酸盐。
技术背景
HSP90是一种主要的细胞内伴侣蛋白质。伴侣蛋白质是与各种蛋白质结合以帮助所结合的蛋白质折叠的蛋白质。折叠需要HSP90的一组蛋白通称为HSP90客户蛋白质。
假定HSP90以及诸如协同伴侣蛋白、配偶蛋白质和亲免蛋白的多种蛋白质涉入通过HSP90实现客户蛋白质折叠的机制中并且它们协作地帮助HSP90客户蛋白质的折叠(非专利文献1)；然而，该机制的细节尚不十分明确。
假定HSP90客户蛋白质与HSP90、协同伴侣蛋白等形成复合物且随后构象改变为成熟蛋白质并且这些蛋白质在它们并非通常通过HSP90等折叠时因蛋白酶体而泛素化并降解(非专利文献1-4)。
近年来，已经预期HSP90抑制剂作为各种疾病(例如，癌症、诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s disease)的神经退化性病症、心血管疾病、传染病、自体免疫疾病和与凋亡细胞损伤相关的疾病)的治疗剂的候选物(非专利文献2)。
具体地讲，因为包括针对抗癌剂的分子目标的许多癌症相关蛋白质为HSP90客户蛋白质，所以已经预期HSP90抑制剂作为抗癌剂的候选物。例如，已知包括在癌症的出现和发展中的诸如Her2、Raf、Akt和端粒酶的多种蛋白质是HSP90客户蛋白质(非专利文献1)。假定这些癌症相关蛋白质从不成熟蛋白质变为成熟蛋白质且分别通过使用HSP90作为伴侣蛋白质而起到促使细胞恶性转化的作用。HSP90为不仅存在于癌症细胞中，而且存在于正常细胞中的蛋白质，且据报道其与客户蛋白质的亲和性及其伴侣蛋白活性所必需的ATP酶活性在癌症细胞中比在正常细胞中高(非专利文献1-3)。因此，假定HSP90抑制剂能够以癌症细胞特异性方式使多种细胞相关蛋白质同时失活，且已经预期HSP90抑制剂作为抗癌剂的候选者，其有效且具有广泛抗癌谱。
格尔德霉素(Geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、17-烯丙基氨基格尔德霉素(allylaminogeldanamycin)(17-AAG)等常规上被称为HSP90抑制剂(非专利文献1-4)。这些化合物在HSP90的N-末端与ATP结合袋结合且抑制HSP90与ATP的结合，从而抑制HSP90作为伴侣蛋白质的功能。除了上述化合物以外，还报道了抑制HSP90的各种化合物(专利文献1、专利文献2、专利文献3、非专利文献5和非专利文献6)，并且还报道了三环吡唑并嘧啶衍生物(专利文献4)。
此外，多个公开案已经报道了三环吡唑并嘧啶衍生物和也具有三个构成杂环的具有稠环结构的化合物用于抗癌目的的预期用途(专利文献5-9和非专利文献7和8)。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO 2005/28434
专利文献2：WO 2008/049105
专利文献3：WO 2008/093075
专利文献4：WO 2008/035629
专利文献5：WO 2004/047755
专利文献6：WO 2006/015263
专利文献7：WO 2005/021568
专利文献8：WO 1998/043991
专利文献9：WO 2008/100447
非专利文献
非专利文献1：Medicinal Research Reviews (2006)，第26卷，第3期，310-338
非专利文献2：TRENDS in Molecular Medicine (2004)，第10卷，第6期，283-290
非专利文献3：British Journal of Pharmacology (2005) 146, 769-780
非专利文献4：TRENDS in Biochemical Sciences (2006) Mar, 31 (3), 164-172
非专利文献5：Journal of Medicinal Chemistry (2005)，第48卷，第13期，4212-4215
非专利文献6：Journal of Medicinal Chemistry (2006)，第49卷，第1期，381-390
非专利文献7：Organic & Biomolecular Chemistry (2003)，第1卷，第23期，4166-4172
非专利文献8：Organic & Biomolecular Chemistry (2006)，第4卷，第9期，1723-1729。
发明概述
本发明待解决的问题
三环吡唑并嘧啶衍生物显示出优异的HSP90抑制活性且预期用作药物，且尤其用作抗癌剂。此外，工业上重要的是寻找这种衍生物的晶体。
解决所述问题的方法
为了增强抑制HSP90的ATP酶活性且具有抗癌活性的三环吡唑并嘧啶衍生物对于医疗目的的适用性，本发明的发明人已经进行了广泛研究。结果，本发明人已经发现在下式(1)中显示的三环吡唑并嘧啶衍生物的晶体。
更具体地讲，本发明涉及以下[1]-[34]：
[1] 由下式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]                                                
Figure 101219DEST_PATH_IMAGE001
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体：
其中所述晶体具有在图1中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图。
[2] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 336208DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在3.10、4.02、6.22、8.54、9.62、11.58、11.84、12.16、12.56、14.46、15.02、15.26、17.86、22.14、22.96、23.10、23.82、24.26和26.82的衍射角2θ下的主峰。
[3] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 947930DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图2中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[4] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 385865DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.04、6.78、7.72、10.14、11.16、13.24、13.66、15.32、18.50、20.40、22.36、22.90、25.16、26.66、27.92、30.92和31.78的衍射角2θ下的主峰。
[5] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 806482DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图3中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[6] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 92101DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.36、6.80、10.78、11.30、11.56、12.76、13.66、14.68、16.58、17.44、17.96、20.58、21.30、23.70、26.34、27.58、28.12、29.14和34.68的衍射角2θ下的主峰。
[7] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 205551DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图4中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[8] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 130781DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.08、6.72、8.42、10.16、10.72、11.32、12.22、13.50、14.44、15.68、16.96、17.68、20.36、22.92、25.58、27.26、27.76、34.30和35.88的衍射角2θ下的主峰。
[9] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 355089DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图5中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[10] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.24、6.84、8.30、11.80、12.58、13.74、14.62、19.36、19.94、20.74、23.86、24.26、25.38、26.00、27.40、27.78、29.38、29.54和30.66的衍射角2θ下的主峰。
[11] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 763254DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图6中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[12] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 175781DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在3.26、4.64、5.30、6.06、6.54、9.82、11.48、13.14、13.98、14.54、15.04、18.30、20.62、22.46、23.24、23.60、24.48、25.34、26.82和28.12的衍射角2θ下的主峰。
[13] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 16829DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图7中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[14] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在4.72、5.52、6.18、9.46、10.44、12.38、14.22、15.22、15.90、19.48、19.74、20.62、21.00、22.00、22.28、25.24、26.22和27.34的衍射角2θ下的主峰。
[15] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 388084DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图8中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[16] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 287907DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在7.92、10.10、12.50、13.94、14.84、15.36、15.50、17.70、18.56、18.84、21.26、22.02、22.70、23.56、23.88、24.80、25.40、28.14和28.58的衍射角2θ下的主峰。
[17] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 916335DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图9中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[18] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 218003DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.00、6.70、7.70、10.08、10.72、14.42、15.60、18.96、20.44、22.34、23.16、23.30、25.10、25.48和28.12的衍射角2θ下的主峰。
[19] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 578577DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图10中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图显示的衍射图。
[20] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 778745DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在4.70、5.50、9.38、10.40、12.36、14.18、15.22、15.92、19.78、20.60、21.00、24.30、25.56、26.24、26.80和27.30的衍射角2θ下的主峰。
[21] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 148547DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图11中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[22] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 39143DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.88、10.04、13.84、15.40、15.58、18.50、19.60、20.16、20.80、21.58、21.94、22.36、22.68、23.22、23.42、24.84、25.34、26.20、27.16、27.42、28.04和31.80的衍射角2θ下的主峰。
[23] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 898514DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图12中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[24] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 507350DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在7.46、10.18、12.68、14.30、14.96、15.10、16.34、20.26、21.94、22.52、22.70、24.28、24.48、24.78和25.48的衍射角2θ下的主峰。
[25] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图13中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[26] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 691524DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在8.12、9.78、10.86、13.60、13.94、15.86、16.32、17.10、18.48、19.54、20.04、20.36、20.62、23.10、24.26、24.60、24.96、25.32、25.64和26.76的衍射角2θ下的主峰。
[27] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 469599DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图14中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[28] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 565731DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在3.10、4.00、6.24、8.54、9.62、11.50、11.82、12.14、13.56、14.44、14.98、15.22、17.18、17.60、17.82、20.72、22.12和24.18的衍射角2θ下的主峰。
[29] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 277335DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图15中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[30] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 204840DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.02、7.70、8.22、10.12、14.06、15.24、15.50、16.54、17.36、20.38、22.36、22.76、23.32、25.02、25.60、26.90、27.54、28.04和30.72的衍射角2θ下的主峰。
[31] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 343697DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图16中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
[32] 由在权利要求1中定义的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 927126DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.08、6.56、7.90、8.72、11.58、13.18、13.64、14.64、15.86、17.34、18.20、19.94、20.72、22.24、23.32、24.78、25.76、26.48、27.64和28.34的衍射角2θ下的主峰。
[33] 包含根据[1]-[32]中任一项的晶体的医药组合物。
[34] 包含根据[1]-[32]中任一项的晶体的抗癌剂。
本发明的优势
根据本发明，提供具有HSP90抑制活性的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 176841DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体。本发明的晶体具有优异的稳定性且可用作抗癌剂。
附图简述
图1显示在实施例1中获得的晶体(晶体A)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图2显示在实施例2中获得的晶体(晶体B)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图3显示在实施例3中获得的晶体(晶体C)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图4显示在实施例4中获得的晶体(晶体D)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图5显示在实施例5中获得的晶体(晶体E)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图6显示在实施例6中获得的晶体(晶体F)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图7显示在实施例7中获得的晶体(晶体G)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图8显示在实施例8中获得的晶体(晶体H)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图9显示在实施例9中获得的晶体(晶体I)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图10显示在实施例10中获得的晶体(晶体J)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图11显示在实施例11中获得的晶体(晶体K)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图12显示在实施例12中获得的晶体(晶体L)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图13显示在实施例13中获得的晶体(晶体M)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图14显示在实施例14中获得的晶体(晶体N)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图15显示在实施例15中获得的晶体(晶体O)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图16显示在实施例16中获得的晶体(晶体P)的X-射线粉末衍射图。该图的纵轴显示以计数/秒(cps)单位的衍射强度，且横轴显示衍射角2θ的值。
图17显示在实施例1中获得的晶体(晶体A)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图18显示在实施例1中获得的晶体(晶体B)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图19显示在实施例1中获得的晶体(晶体C)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图20显示在实施例1中获得的晶体(晶体D)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图21显示在实施例1中获得的晶体(晶体F)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图22显示在实施例1中获得的晶体(晶体G)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图23显示在实施例1中获得的晶体(晶体N)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图24显示在实施例1中获得的晶体(晶体O)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图25显示在实施例1中获得的晶体(晶体P)的水分吸附/脱附等温线。该图的纵轴显示化合物质量的改变(%)且横轴显示相对湿度(%RH)。具有空心圆形的虚线显示水分吸附曲线，且具有实心圆形的实线显示水分脱附曲线。
图26显示在实施例1中获得的晶体(晶体A)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图27显示在实施例1中获得的晶体(晶体B)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图28显示在实施例1中获得的晶体(晶体C)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图29显示在实施例1中获得的晶体(晶体D)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图30显示在实施例1中获得的晶体(晶体F)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图31显示在实施例1中获得的晶体(晶体G)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图32显示在实施例1中获得的晶体(晶体N)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图33显示在实施例1中获得的晶体(晶体O)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图34显示在实施例1中获得的晶体(晶体P)的DSC曲线。该图的纵轴显示热流量(mW)且横轴显示温度(℃)。
图35显示在实施例1中获得的晶体(晶体A)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
图36显示在实施例1中获得的晶体(晶体B)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
图37显示在实施例1中获得的晶体(晶体C)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
图38显示在实施例1中获得的晶体(晶体D)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
图39显示在实施例1中获得的晶体(晶体F)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
图40显示在实施例1中获得的晶体(晶体G)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
图41显示在实施例1中获得的晶体(晶体N)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
图42显示在实施例1中获得的晶体(晶体O)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
图43显示在实施例1中获得的晶体(晶体P)的红外吸收光谱。该图的纵轴显示透射率(%T)，且横轴显示所应用的红外辐射的波数(cm-1)。
实施方案的描述
本发明涉及由如下显示的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 975164DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体(在本文中也称作“化合物(1)”)：
Figure 284923DEST_PATH_IMAGE003
。
在本文中，术语“晶体”是指其内部结构由构成原子(或其集合)的三维规则重复体组成的固体。因此，晶体可与没有这种规则的内部结构的非晶固体不同。
即使得自单一化合物，也可能存在视结晶条件而产生具有不同内部结构和不同物理化学性质的多种晶体(结晶多晶型)的情形。本发明的晶体可为这些多晶型物中的任一种，且也可为两种或多种多晶型物的混合物。
此外，下文显示为优选晶型的本申请的本发明的晶体可仅由该晶型组成，可包含在与其他晶体的混合物中或可包含在与非晶物质的混合物中。因此，本发明的晶体可存在的情形不受特定限制。
本发明的晶体可因留在空气中而吸收水分，且结果，水可附着到其表面上，或者本发明的晶体可通过在正常大气条件加热到25℃-150℃的温度形成水合物。另外，在本发明的晶体的情形下，在结晶中使用的溶剂可包含在附着到其表面上的剩余溶剂或溶剂合物中。
在本说明书中，本发明的晶体基于X-射线粉末衍射数据识别。所述X-射线粉末衍射数据的测量和/或分析可通过在本发明技术领域中通常使用的方法进行。例如，X-射线粉末衍射可通过在实施例中描述的方法进行。一般来讲，水合物或脱水产物的晶格常数由于结晶水的附着或去除而改变，且因此其可改变在X-射线粉末衍射中的衍射角(2θ)。另外，峰强度可视晶体的生长面(晶体习性)等的不同而改变。因此，当本发明的晶体基于X-射线粉末衍射数据识别时，不仅在X-射线粉末衍射中具有相同衍射峰角度和相同X-射线衍射图的晶体包括在本发明的范围内，而且由上述晶体获得的水合物和脱水产物也包括在本发明的范围内。
本发明的晶体的一种优选形式为具有在图1中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体A)。另外，晶体A在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中具有在3.10、4.02、6.22、8.54、9.62、11.58、11.84、12.16、12.56、14.46、15.02、15.26、17.86、22.14、22.96、23.10、23.82、24.26和26.82的衍射角2θ下的主峰。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有10或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图2中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体B)。另外，以本发明形式的晶体B也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中具有在5.04、6.78、7.72、10.14、11.16、13.24、13.66、15.32、18.50、20.40、22.36、22.90、25.16、26.66、27.92、30.92和31.78的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有3或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图3中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线粉末衍射图的晶体(晶体C)。另外，晶体C也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.36、6.80、10.78、11.30、11.56、12.76、13.66、14.68、16.58、17.44、17.96、20.58、21.30、23.70、26.34、27.58、28.12、29.14和34.68的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有5或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图4中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体D)。另外，晶体D也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.08、6.72、8.42、10.16、10.72、11.32、12.22、13.50、14.44、15.68、16.96、17.68、20.36、22.92、25.58、27.26、27.76、34.30和35.88的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有3或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图5中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体E)。另外，晶体E也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.24、6.84、8.30、11.80、12.58、13.74、14.62、19.36、19.94、20.74、23.86、24.26、25.38、26.00、27.40、27.78、29.38、29.54和30.66的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有5或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图6中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体F)。另外，晶体F也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在3.26、4.64、5.30、6.06、6.54、9.82、11.48、13.14、13.98、14.54、15.04、18.30、20.62、22.46、23.24、23.60、24.48、25.34、26.82和28.12的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有12或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图7中在通过用Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体G)。另外，晶体G也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在4.72、5.52、6.18、9.46、10.44、12.38、14.22、15.22、15.90、19.48、19.74、20.62、21.00、22.00、22.28、25.24、26.22和27.34的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有5或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图8中在通过用Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体H)。另外，晶体H也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在7.92、10.10、12.50、13.94、14.84、15.36、15.50、17.70、18.56、18.84、21.26、22.02、22.70、23.56、23.88、24.80、25.40、28.14和28.58的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有8或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图9中在通过用Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体I)。另外，晶体I也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.00、6.70、7.70、10.08、10.72、14.42、15.60、18.96、20.44、22.34、23.16、23.30、25.10、25.48和28.12的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有17或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图10中在通过用Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体J)。另外，晶体J也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在4.70、5.50、9.38、10.40、12.36、14.18、15.22、15.92、19.78、20.60、21.00、24.30、25.56、26.24、26.80和27.30的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有7或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图11中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体K)。另外，晶体K也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.88、10.04、13.84、15.40、15.58、18.50、19.60、20.16、20.80、21.58、21.94、22.36、22.68、23.22、23.42、24.84、25.34、26.20、27.16、27.42、28.04和31.80的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有21或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图12中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体L)。另外，晶体L也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在7.46、10.18、12.68、14.30、14.96、15.10、16.34、20.26、21.94、22.52、22.70、24.28、24.48、24.78和25.48的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有38或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图13中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体M)。另外，晶体M也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在8.12、9.78、10.86、13.60、13.94、15.86、16.32、17.10、18.48、19.54、20.04、20.36、20.62、23.10、24.26、24.60、24.96、25.32、25.64和26.76的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有15或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图14中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体N)。另外，晶体N也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在3.10、4.00、6.24、8.54、9.62、11.50、11.82、12.14、13.56、14.44、14.98、15.22、17.18、17.60、17.82、20.72、22.12和24.18的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有8或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图15中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体O)。另外，晶体O也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.02、7.70、8.22、10.12、14.06、15.24、15.50、16.54、17.36、20.38、22.36、22.76、23.32、25.02、25.60、26.90、27.54、28.04和30.72的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有5或更大的相对强度的峰。
本发明的晶体的另一优选形式为具有在图16中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图的晶体(晶体P)。另外，晶体P也是在用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.08、6.56、7.90、8.72、11.58、13.18、13.64、14.64、15.86、17.34、18.20、19.94、20.72、22.24、23.32、24.78、25.76、26.48、27.64和28.34的衍射角2θ下的主峰的晶体。术语“主峰”在本文中用以指当在X-射线粉末衍射图中将最大峰强度设定为100时具有7或更大的相对强度的峰。
在本发明的晶体A-P的上述主峰之中，将下表中所示的峰视为表征其结晶多晶型的峰。因此，本发明的晶体A-P可通过在下表中显示的峰个别地识别。
[表1]
晶型 特征X-射线衍射(XRD)峰
晶体A 3.10、4.02
晶体B 11.16
晶体C 16.58、17.44
晶体D 16.96、20.36
晶体E 19.36
晶体F 6.06
晶体G 15.90、20.62
晶体H 24.80、25.40
晶体I 22.34、23.16
晶体J 15.92、20.60
晶体K 18.50
晶体L 7.46、12.68
晶体M 16.32、23.10
晶体N 3.10、4.00
晶体O 17.36、23.32
晶体P 13.18
本发明的晶体也可用作制备化合物(1)的各种类型的盐的中间物。
本发明的其他实施方案为包含本发明的晶体作为活性成分的药物和包含本发明的晶体的抗癌剂。本发明的另一实施方案还涉及包含本发明的晶体的医药组合物。
所述包含本发明的晶体作为活性成分的药物优选以包含本发明的晶体和一种或多种医药学上可接受的载体的医药组合物的形式提供。本发明的药物的剂型不受特定限制，且本发明的药物可经口或肠胃外施用。其优选经口施用。
本发明的医药组合物包含至少一部分的本发明的晶体作为化合物(I)。本发明的医药组合物也可包含除本申请的本发明的晶体以外的晶型作为化合物(I)。基于在本发明的医药组合物中的化合物(I)的总重量计，在本发明的医药组合物中本申请的本发明的晶体的比率可在0.01重量%-99.9重量%范围内，例如为0.01重量%或更大、0.05重量%或更大、0.1重量%或更大、0.5重量%或更大、1重量%或更大、2重量%或更大、3重量%或更大、4重量%或更大、5重量%或更大、10重量%或更大、20重量%或更大、30重量%或更大、40重量%或更大、50重量%或更大、60重量%或更大、70重量%或更大、80重量%或更大、90重量%或更大、95重量%或更大、96重量%或更大、97重量%或更大、98重量%或更大、99重量%或更大、99.5重量%或更大、99.6重量%或更大、99.7重量%或更大、99.8重量%或更大或99.9重量%或更大。在所述医药组合物中本申请的本发明的晶体的存在与否可通过在本说明书中描述的仪器分析方法(例如，X-射线粉末衍射、热分析、红外吸收光谱等)证实。
本发明的晶体可用作HSP90抑制剂、抑制HSP90的ATP酶活性的试剂或抑制HSP90与ATP的结合的试剂。因此，其可作为包含本发明的晶体的药物使用，且特别优选作为抗癌剂使用。
HSP90的ATP酶活性可通过本领域的技术人员常用的ATP酶测定来检定。例如，HSP90的ATP酶活性可使用重组HSP90蛋白质和ATP在存在或不存在测试化合物的情况下检测。或者，在ATP酶测定中，例如，可合适地执行在Analytical Biochemistry 327, 176-183 (2004)或Nature 425, 407-410 (2003)中描述的方法。
对HSP90表达的抑制可通过本领域的技术人员常用的Northern印迹、Western印迹、ELISA等来检定。例如，从在存在或不存在测试化合物的情况下培养的细胞收集mRNA以执行Northern印迹。当在从存在测试化合物的情况下培养的细胞收集的mRNA中的HSP90 mRNA的量由在从不存在测试化合物的情况下培养的细胞收集的mRNA中HSP90 mRNA的量降低时，将该测试化合物识别为抑制HSP90表达的化合物。或者，例如，HSP90蛋白质的量可通过使用在Cancer Res. 65, 6401-6408 (2005)中描述的方法执行Western印迹来合适地检定。
例如，对HSP90与客户蛋白质的结合的抑制可通过本领域的技术人员常用的免疫沉淀和Western印迹来检定。在免疫沉淀和Western印迹中，例如，可合适地执行在J. Biol. Chem. 277, 10346-10353 (2002)中描述的方法。
例如，抑制HSP90与协同伴侣蛋白或亲免蛋白的结合的化合物可通过本领域的技术人员常用的免疫沉淀和Western印迹来检定。例如，HSP90与协同伴侣蛋白或亲免蛋白的结合可在存在或不存在测试化合物的情况下通过执行在Nature 425, 407-410 (2003)中描述的方法来合适地检定。
例如，对HSP90与ATP的结合的抑制可通过对于标记的ATP与HSP90的结合的测试来检定。例如，HSP90与标记的ATP的结合可在存在或不存在测试化合物的情况下通过执行在J. Biol. Chem. 272, 18608-18613 (1997)中描述的方法来合适地检定。
例如，对HSP90的构象改变的抑制可通过使用双-ANS (1,1'-双(4-苯胺基-5-萘磺酸))的构象测定来检定。在该构象检定中，例如，可以合适地执行在J. Med. Chem. 47, 3865-3873 (2004)中描述的方法。
细胞生长抑制活性可使用本领域的技术人员常用的生长抑制测试方法来检定。细胞生长抑制活性可例如如在以下测试实施例2中所述地通过比较在存在或不存在测试化合物的情况下细胞生长(例如，肿瘤细胞)的水平来测定。生长水平可使用用于测定活细胞的测试系统来检定。用于测定活细胞的方法的实例包括[3H]-胸苷吸收测试、BrdU方法和MTT测定。
此外，体内抗癌活性可使用本领域的技术人员常用的测试抗癌活性的方法来检定。例如，将各种类型的细胞移植到小鼠、大鼠等中且在证实移植的细胞存活之后，将本发明的化合物经口服、静脉内施用等施用到该动物。此后，在几天至几星期后，将在未施用试剂组中的肿瘤生长与在施用化合物组中的肿瘤生长相比较，以证实本发明的化合物的体内抗癌活性。
例如，可使用本发明的盐酸盐或晶体来治疗肿瘤或癌症，诸如肺癌、胃肠癌、卵巢癌、子宫癌、乳癌、肝癌、头颈部癌、血癌、肾癌、睾丸瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、例如恶性黑色素瘤的皮肤癌、肉瘤。
因为本发明的晶体具有HSP90抑制作用，所以其可用于治疗其中HSP90依赖性增加的癌症。HSP90依赖性增加的这类癌症包括HSP90客户蛋白质过度表达的癌症、HSP90客户蛋白质突变的癌症等。更具体的实例包括其中Her2、c-Met、Flt3等过度表达的癌症和其中c-kit、PDGFR、Raf等突变的癌症。然而，实例并不限于此。
另外，与癌症相关的许多因素群(RAS-MAPK、PI3K、端粒酶等)存在于HSP90下游。如果HSP90受到抑制，则向所述因素的信号转导也受到抑制。因此，上述因素的激活也受到抑制。因此，同样根据该观点，作为HSP90抑制剂的本发明的盐酸盐或晶体可以优选用于治疗各种类型的癌症。
本发明的医药组合物包含本发明的晶体和医药学上可接受的载体。其可作为各种类型的注射剂如静脉内注射剂、肌肉内注射剂或皮下注射剂使用，或者其可通过诸如口服或经皮施用的各种方法施用。所述医药学上可接受的载体是指医药学上可接受的材料(例如，赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等)，其与将本发明的晶体或盐酸盐或包含本发明的盐酸盐或晶体的组合物从某一装置或器官输送到另一装置或器官相关。
作为制备制剂的方法，选择合适的制剂(例如，口服制剂或注射剂)，且根据施用方法可应用用于制备各种类型的制剂的常用方法。口服制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、锭剂、溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和油性或水性悬浮液。在口服的情形下，该试剂可为有利形式或盐形式。水性制剂可通过与医药学上可接受的酸形成酸加合物或形成诸如钠的碱金属的盐来制备。当所述制剂为注射剂时，在所述制剂中也可使用稳定剂、防腐剂、增溶剂等。所述注射剂可作为在使用之前制备的制剂通过以下方法提供：在容器中储存可含有这种助剂等的溶液且随后通过冻干法等将其转化成固体制剂。可将一剂量储存在一个容器中，或可将多剂量储存在一个容器中。
固体制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、丸剂和锭剂。这些固体制剂可含有医药学上可接受的添加剂以及本发明的晶体。所述添加剂的实例包括填料、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、湿润剂和润滑剂。这些添加剂可根据需要选择性地混合以提供制剂。
液体制剂的实例包括溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液。这些液体制剂可含有医药学上可接受的添加剂以及本发明的晶体。所述添加剂的实例包括悬浮剂和乳化剂。这些添加剂可根据需要选择性地混合以提供制剂。
本发明的晶体可与其他抗癌剂一起使用。所述其他抗癌剂的实例包括抗肿瘤抗生素、抗癌植物成份、BRM(生体应答调节剂)、激素、维生素、抗癌抗体、分子靶向剂及其他抗癌剂。
更具体地讲，烷基化剂的实例包括：烷基化剂，诸如氮芥、氮芥N-氧化物或苯丁酸氮芥；氮丙啶烷基化剂，诸如卡波醌(carboquone)或噻替派(thiotepa)；环氧化物烷基化剂，诸如二溴甘露醇或二溴卫矛醇；亚硝基脲烷基化剂，诸如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、尼莫司汀(nimustine)盐酸盐、链唑霉素(streptozocin)、吡葡亚硝脲(chlorozotocin)或雷莫司汀(ranimustine)；白消安(busulphan)；英丙舒凡对甲苯磺酸盐(improsulfan tosilate)；和达卡巴嗪(Dacarbazine)。
各种类型的抗代谢物的实例包括：嘌呤抗代谢物，诸如6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤或硫肌苷；嘧啶抗代谢物，诸如氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴尿苷(broxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)或依诺他滨(enocitabine)；和抗叶酸剂，诸如甲氨喋呤(methotrexate)或三甲氨喋呤。
抗肿瘤抗生素的实例包括：蒽环类抗生素抗癌剂(anthracycline antibiotic antitumor agents)，诸如丝裂霉素C (mitomycin C)、博来霉素(bleomycin)、培洛霉素(peplomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、比柔比星(pirarubicin)、THP-阿霉素(adriamycin)、4'-表柔比星(epidoxorubicin)或表柔比星(epirubicin)；色霉素A3 (chromomycin A3)；和放线菌素D(actinomycin D)。
抗癌植物成份的实例包括：长春花生物碱类(vinca alkaloids)，诸如长春地辛(vindesine)、长春新碱(vincristine)或长春碱(vinblastine)；紫杉烷类(taxanes)，诸如紫杉醇(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel)；和表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)，诸如依托泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide)。
BRM的实例包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛(indomethacin)。
激素的实例包括氢化可的松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼松龙(methylprednisolone)、氢化强的松(prednisolone)、普拉睾酮(prasterone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、诺龙(nandrolone)、美替诺龙(methenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)和甲羟孕酮(medroxyprogesterone)。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗癌抗体和分子靶向剂的实例包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、地诺单抗(denosumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、伊马替尼甲磺酸盐(imatinib mesylate)、吉非替尼(gefitinib)、尔洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)和索拉非尼(sorafenib)。
其他抗癌剂的实例包括顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥克赛铂(oxaliplatin)、他莫昔芬(tamoxifen)、喜树碱(camptothecin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、环磷酰胺、美法仑(melphalan)、左旋天冬酰胺、aseclatone、裂裥菌素(schizophyllan)、溶血性链球菌制剂(picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroman)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羟基脲、乌苯美司(ubenimex)和云芝多糖K(krestin)。
本发明包括预防癌症的方法和/或治疗癌症的方法，其包括施用本发明的晶体。
包含本发明的晶体作为活性成分的医药组合物的剂量不受特定限制。其可以视情况根据诸如患者的年龄、体重和症状的各种情况来选择。希望所述医药组合物的活性成分根据症状以1mg-1000mg、优选5mg-500mg、更优选5mg-300mg且甚至更优选5mg-100mg的每日剂量范围每日一次或分成几次施用且优选每日一次或两次施用到成年人。
作为本发明的晶体的原料的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 355647DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(游离形式)及其盐可例如根据如下所述的参考实施例来制备。
将在以下实施例中详细描述本发明。
实施例
(参考实施例1) 2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 471370DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺 (游离形式)的制备
(1) 1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-丁-1-醇
将铟粉(0.23g)和锌粉(1.31g)加到包含市售2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.92g)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中。此后，在室温下将碘化钠(0.15g)和烯丙基溴(1.73ml)加到该混合物中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。此后，将反应混合物经硅藻土过滤且随后将乙酸乙酯加到滤液中。将所得混合物用1N盐酸和饱和盐水按该顺序依次洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥且随后浓缩。此后，将己烷加到残余物中，且随后通过过滤收集沉淀物，以获得作为固体的上述标题化合物(1.75g)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.55-2.69 (2H, m), 4.95-5.09 (3H, m), 5.37 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.67-5.77 (1H, m), 7.42 (2H, s)。
(2) 1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)乙-1-醇
Figure 791810DEST_PATH_IMAGE005
将包含1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-丁-1-醇(57.24g)、N-甲基吗啉-N-氧化物(147.6g)、四氢呋喃(500ml)、丙酮(500ml)、水(500ml)和四氧化锇(62mg)的混合物在室温下搅拌2天。在已经证实所述材料消失之后，将饱和水性硫代硫酸钠溶液(1L)加到该反应溶液中，且随后在减压下将反应混合物浓缩到约1.5L。将残余物用氯化钠饱和，接着用四氢呋喃萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩，且随后将溶剂蒸掉。将N,N-二甲基甲酰胺(500ml)、2,2-二甲氧基丙烷(210ml)和对甲苯磺酸单水合物(18.61g)加到所得残余物中。将所得混合物在室温下搅拌14小时。将饱和碳酸氢钠溶液(1L)和水(1L)加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水按该顺序依次洗涤，且随后将其经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液在减压下浓缩到约100ml。将己烷加到残余物中，且随后通过过滤收集沉淀物，以获得作为固体的标题化合物(53.88g)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.22-1.32 (6H, m), 1.72-2.23 (2H, m), 2.50 (1H, s), 3.50 (1H, td, J=14.2, 6.9 Hz), 4.22-3.92 (2H, m), 5.06-5.36 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=12.8 Hz)。
ESI-MS m/z: 308 (M+H)+。
(3) 1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)乙-1-酮
Figure 84251DEST_PATH_IMAGE006
在室温下经15分钟将乙酸酐(149ml)逐滴加到在冰浴上冷却的包含上述1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)乙-1-醇(74.70g)和二甲亚砜(600ml)的混合物中。随后将反应混合物在与上述相同的温度下搅拌18小时。在已经证实所述材料消失之后，将反应溶液倾入冰水中。通过过滤收集沉淀的固体，以获得标题化合物(68.26g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, s), 1.42 (3H, s), 2.98-3.06 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.67-3.72 (1H, m), 4.25-4.30 (1H, m), 4.57-4.64 (1H, m), 5.72 (2H, s)。
ESI-MS m/z: 306 (M+H)+。
(4) 4-氯-3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺
Figure 754398DEST_PATH_IMAGE007
经30分钟将三乙胺(83.68ml)加到在冰浴上冷却的包含上述1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)-2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)乙-1-酮(61.23g)、通过在美国专利号US2003/18197中描述的方法制备的(4-甲氧基苄基)-盐酸肼(41.50g)和二氯甲烷(600ml)的混合物中。此后，在反应溶液的温度逐渐上升的同时，将其搅拌17小时。此后，将10%柠檬酸水溶液加到反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥且随后在减压下浓缩。将5%柠檬酸水溶液加到所得残余物中，且随后通过过滤收集沉淀物。将所得物用水洗涤，以获得作为固体的标题化合物(73.84g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, s), 1.43 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=14.7, 8.1 Hz), 3.43 (1H, dd, J=14.7, 5.2 Hz), 3.73-3.78 (4H, m), 4.08 (1H, dd, J=8.1, 6.0 Hz), 4.54-4.61 (1H, m), 4.77 (2H, brs), 5.22 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz)。
ESI-MS m/z: 404 (M+H)+。
(5) {4-氯-3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}酰亚胺二碳酸二-叔丁酯
Figure 448685DEST_PATH_IMAGE008
将4-二甲基氨基吡啶(2.20g)和二碳酸二-叔丁酯(86.59g)加到包含上述4-氯-3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(72.83g)和四氢呋喃(700ml)的混合物中，且随后将所得混合物在室温下搅拌12小时。此后，将反应混合物过滤且随后将滤液在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，以获得作为非晶物质的标题化合物(70.00g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.44-1.46 (18H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.74-3.81 (4H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 5.48 (2H, dd, J=17.3, 15.1 Hz), 6.81 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.27-7.30 (2H, m)。
ESI-MS m/z: 604 (M+H)+。
(6) [4-氯-3-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]酰亚胺二碳酸二-叔丁酯
Figure 100246DEST_PATH_IMAGE009
将上述{4-氯-3-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}酰亚胺二碳酸二-叔丁酯(53.85g)溶解于乙腈(500ml)中，且随后将氯化铜(II)二水合物(30.39g)加到该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。此后，将饱和氯化铵水溶液加到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，且随后将其经无水硫酸钠干燥，接着在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，以获得作为非晶物质的标题化合物(37.70g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (18H, s), 3.15 (1H, d, J=3.7 Hz), 3.23-3.33 (2H, m), 3.62-3.82 (5H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 5.49 (2H, t, J=15.9 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.25-7.30 (2H, m)。
ESI-MS m/z: 564 (M+H)+。
(7) [8-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2,7,8,9-四氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 207879DEST_PATH_IMAGE001
 -4-基]酰亚胺二碳酸二-叔丁酯
Figure 603089DEST_PATH_IMAGE010
将甲磺酰氯(4.23ml)逐滴加到在冰浴上冷却的包含上述[4-氯-3-(2,3-二羟基丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]酰亚胺二碳酸二-叔丁酯(28.00g)、2,4,6-三甲基吡啶(16.53ml)和无水二氯甲烷(400ml)的混合物中。随后将所得混合物在4℃下搅拌15小时。此后，将10%柠檬酸水溶液加到反应混合物中，接着用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥且随后将其在减压下浓缩。将所得残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中且随后将氢硫化钠单水合物(5.52g)加到在冰浴上冷却的该溶液中。此后，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。此后，将碳酸钾(10.29mg)加到反应混合物中，且随后将所得混合物加热到50℃，接着再进行搅拌操作5小时。随后，将乙酸乙酯加到反应混合物中，且随后将所得物用10%柠檬酸水溶液且随后用饱和盐水依次洗涤。将所得物经无水硫酸钠干燥且随后将其在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，以获得作为固体的标题化合物(20.59g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (18H, s), 2.39 (1H, brs), 3.29-3.51 (4H, m), 4.58 (1H, brs), 3.76 (3H, s), 5.42-5.49 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz)。
ESI-MS m/z: 544 (M+H)+。
(8) 4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苄基)-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 151882DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基乙酸酯
Figure 52973DEST_PATH_IMAGE011
在氮气氛下，将乙酸酐(14ml)逐滴加到在冰上冷却的包含上述[8-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2,7,8,9-四氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 320006DEST_PATH_IMAGE001
 -4-基]酰亚胺二碳酸二-叔丁酯(8.17g)、二甲亚砜(74ml)和吡啶(12ml)的混合物中，且随后将所得混合物搅拌30分钟。此后，将反应溶液在室温下进一步搅拌15小时。在已经证实所述材料消失之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，且随后将其用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，接着在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，以获得作为非晶物质的标题化合物(6.15g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (18H, s), 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.88 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz)。
ESI-MS m/z: 584 (M+H)+。
(9) [2-(4-甲氧基苄基)-8-氧杂-2,7,8,9-四氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 518906DEST_PATH_IMAGE001
 -4-基]酰亚胺二碳酸二-叔丁酯
将在冰浴上冷却的包含上述4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苄基)-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 243466DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基乙酸酯(6.15g)、甲醇(200ml)和碳酸钾(0.73g)的混合物搅拌1.5小时。在已经证实所述材料消失之后，将饱和氯化铵水溶液加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，且随后将其经无水硫酸钠干燥，接着在减压下浓缩，以获得作为非晶物质的标题化合物(5.70g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (18H, s), 3.84 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.23 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz)。
ESI-MS m/z: 542 (M+H)+。
(10) {4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苄基)-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 997795DEST_PATH_IMAGE013
 -8-基}乙酸乙酯
Figure 734807DEST_PATH_IMAGE014
在65℃下将包含上述[2-(4-甲氧基苄基)-8-氧杂-2,7,8,9-四氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 91749DEST_PATH_IMAGE001
 -4-基]酰亚胺二碳酸二-叔丁酯(5.19g)、(三苯基膦)乙酸乙酯(3.51g)和甲苯(300ml)的混合物搅拌13小时。此后，将反应混合物在减压下浓缩，且随后残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化以获得作为非晶物质的标题化合物(3.78g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.69-1.77 (1H, m), 2.37-2.40 (1H, m), 2.46-2.52 (1H, m), 2.68-2.71 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.10-5.13 (1H, m), 5.20 (2H, brs)。
ESI-MS m/z: 612 (M+H)+。
(11) 2-(4-氨基-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸酯
将上述{4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-甲氧基苄基)-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}乙酸乙酯(2.2g)溶解于40%甲胺/甲醇溶液(40ml)中且随后将混合的溶液在室温下搅拌2小时。反应的完成通过LC-MS证实，且随后将溶剂在减压下蒸掉。此后，将苯甲醚(2ml)和三氟乙酸(40ml)加到所得残余物中，且随后将所得混合物在65℃下搅拌15小时。此后，将反应溶液在减压下浓缩，且随后将异丙醚-乙醚混合溶液加到残余物中。通过过滤收集沉淀物，以获得作为固体的标题化合物(1.53g)。
ESI-MS m/z: 277 (M+H)+。
(12) 5-氯-4-羟基-6-甲基烟酸
Figure 744130DEST_PATH_IMAGE016
将市售4-羟基-6-甲基-烟酸(300mg)悬浮在3ml乙腈中，且随后将N-氯丁二酰亚胺(380mg)加到该悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。此后，将反应溶液在回流下加热45分钟。在已经证实所述材料消失之后，将反应溶液在冰上冷却，且随后通过过滤收集沉淀物以获得作为固体的标题化合物(324mg)。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.56 (3H, s), 8.50 (1H, s)。
ESI-MS m/z: 188 (M+H)+。
(13) 4,5-二氯-6-甲基烟酸甲酯
Figure 79297DEST_PATH_IMAGE017
将三氯氧化磷(1.13ml)加到上述5-氯-4-羟基-6-甲基烟酸(320mg)中，且随后将所得混合物在回流下加热2小时。此后，将反应溶液在减压下浓缩，且随后将甲醇(3ml)逐滴加到在冰上冷却的残余物中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，接着在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠溶液加到在冰上冷却的残余物中，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，且随后将溶剂蒸掉，以获得作为固体的标题化合物的粗产物(436mg)。
ESI-MS m/z: 220 (M+H)+。
(14) 5-氯-4-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯
将粗4,5-二氯-6-甲基烟酸甲酯(380mg)溶解于3ml甲醇中且在氮气流下，随后将甲醇钠(120mg)加到在冰上冷却的该溶液中。使反应溶液的温度逐渐升到室温，且将其搅拌18小时。在已经证实所述材料消失之后，将饱和氯化铵水溶液加到在冰上冷却的该反应溶液中，接着用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，且随后将溶剂蒸掉。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，以获得作为固体的标题化合物(210mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.67 (3H, s), 3.95 (4H, s), 4.00 (3H, s), 8.76 (1H, s).
ESI-MS m/z: 216 (M+H)+。
(15) (5-氯-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇
Figure 700082DEST_PATH_IMAGE019
将上述5-氯-4-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(1.0g)溶解于30ml甲醇中，且随后将硼氢化钠(1.75g)加到该溶液中。将所得混合物在回流下加热1小时。此后，将饱和氯化铵水溶液加到在冰上冷却的反应溶液中，接着用氯仿萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥，且随后将溶剂蒸掉，以获得作为油性物质的标题化合物(0.92g)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.71 (2H, brs), 8.33 (1H, s)。
ESI-MS m/z: 188 (M+H)+。
(16) 3-氯-5-(氯甲基)-4-甲氧基-2-甲基吡啶
Figure 198059DEST_PATH_IMAGE020
将上述(5-氯-4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(520mg)溶解于20ml氯仿中，且随后将亚硫酰氯(0.38ml)加到在冰上冷却的该溶液中。将所得混合物在与上述相同的温度下搅拌3小时。此后，将反应溶液浓缩，且随后将乙酸乙酯加到该浓缩物中。将所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水按该顺序洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，且随后将溶剂蒸掉。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，以获得作为油性物质的标题化合物(550mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.61 (2H, s), 8.35 (1H, s)。
ESI-MS m/z: 206 (M+H)+。
(17) 3-氯-4-甲氧基-2,5-二甲基吡啶
Figure 704127DEST_PATH_IMAGE021
将上述3-氯-5-(氯甲基)-4-甲氧基-2-甲基吡啶(550mg)溶解于10ml甲醇中，且随后将10% Pd碳(50mg)加到该溶液中。对在冰上冷却的该混合物实施3小时常压接触氢化。此后，通过过滤除去催化剂，且随后在减压下蒸掉甲醇。将残余物用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，且随后将其经无水硫酸钠干燥。蒸掉溶剂，且残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，以获得作为油性物质的标题化合物(365mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.89 (3H, s), 8.16 (1H, s)。
ESI-MS m/z: 172 (M+H)+。
(18) 3-氯-4-甲氧基-2,5-二甲基吡啶1-氧化物
将上述3-氯-4-甲氧基-2,5-二甲基吡啶(181mg)溶解于5ml二氯甲烷中，且随后将过氧化脲(169mg)和邻苯二甲酸酐(219mg)加到该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。此后，将饱和水性硫代硫酸钠溶液加到在冰上冷却的反应溶液中，且随后将所得混合物用氯仿稀释。将水层用氯仿萃取两次。将有机层经无水硫酸钠干燥，且随后将溶剂蒸掉，以获得作为固体的标题化合物(181mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.87 (3H, s), 8.07 (1H, s)。
ESI-MS m/z: 188 (M+H)+。
(19) (3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure 865167DEST_PATH_IMAGE023
将上述3-氯-4-甲氧基-2,5-二甲基吡啶1-氧化物(530mg)悬浮在15ml二氯甲烷中，且随后将三氟乙酸酐(0.39ml)加到在冰上冷却的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液用氯仿稀释，且随后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，且随后将溶剂蒸掉，以获得作为油性物质的标题化合物(521mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.29 (1H, brs), 4.72-4.74 (2H, m), 8.26 (1H, s)。
ESI-MS m/z: 188 (M+H)+。
(20) 3-氯-2-(氯甲基)-4-甲氧基-5-甲基吡啶盐酸盐
Figure 30700DEST_PATH_IMAGE024
将上述(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲醇(530mg)溶解于20ml氯仿中，且随后将亚硫酰氯(1.03ml)逐滴加到在冰上冷却的该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌3小时。此后，将反应溶液浓缩，且随后将其用乙醚-己烷的混合溶剂洗涤，以获得作为固体的标题化合物(410mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 4.32 (3H, s), 5.09 (2H, s), 8.54 (1H, s)。
ESI-MS m/z: 206 (M+H)+。
(21) 2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 973249DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺
Figure 411183DEST_PATH_IMAGE025
将二甲基甲酰胺(1ml)加到2-(4-氨基-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 707166DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基)-N-甲基乙酰胺三氟乙酸酯(28mg)、3-氯-2-(氯甲基)-4-甲氧基-5-甲基吡啶盐酸盐(36mg)和碳酸钾(69mg)中。将所得混合物在60℃下搅拌2.5小时。此后，将不溶性物质通过过滤除去，且随后在氮气流下将溶剂蒸掉。将所得残余物溶解于二甲亚砜(1ml)中，且随后其通过制备型反相HPLC纯化。将溶剂在减压下蒸掉，以获得作为固体(非晶物质)的标题化合物(27.0mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (4H, s), 2.82 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.27 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.21 (2H, s), 5.65 (2H, s), 5.87 (1H, s), 6.70 (1H, s), 8.16 (1H, s)。
ESI-MS m/z: 446 (M+H)+。
(参考实施例2) 2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 179736DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺单盐酸盐
在于25℃下搅拌的同时，将3M盐酸(0.786ml，2.358mmol)加到2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 27606DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(527.52mg，1.183mmol)的乙醇(30ml)悬浮液中，且随后将混合物搅拌1小时。此后，将沉淀的固体过滤，随后用乙醇(6ml)洗涤，且随后在减压下在40℃下干燥30分钟，以获得上述标题化合物(531.09g，1.101mmol)。
对于C19H21Cl2N7O2S的元素分析值：
计算值：C, 47.31; H, 4.39; N, 20.33; O, 6.63; Cl, 14.70; S, 6.65.
实验值：C, 47.29; H, 4.40; N, 20.02; O, 6.87; Cl, 14.99; S, 6.83。
下文将描述实施例。X-射线粉末衍射始终使用由Rigaku Corporation生产的反射X-射线粉末衍射装置(RINT-TTRIII)(波长：CuKα，λ = 1.54埃)测量，其中将样品填充到非反射型样品夹(管电压：50kV；管电流：300mA；扫描速率：2°或20°/分钟；发散狭缝、散射狭缝和光接收狭缝各自为0.5mm；发散纵向限制狭缝：5mm；取样厚度：0.02°；入射单色仪)中。
作为水分吸附/脱附测量装置，使用由DVS Advantage生产的表面测量系统。温度设定在25℃下，且湿度设定在0、10、20、30、40、50、60、65、70、75、80、85、90、95、90、85、80、75、70、65、60、50、40、30、25、20、10和0或者10、20、30、40、50、60、65、70、75、80、85、90、95、90、85、80、75、70、65、60、50、40、30、25、20和10下。分步过渡条件设定在0.006重量%下。最短暴露时间和最长暴露时间分别设定为15min和120min。
作为差示扫描量热计(DSC装置)，使用得自由SII NanoTechnology Inc.生产的EXSTAR 6000系列的DSC6220，且测量在10℃/min的温度升高速率下进行。应当注意氮气的流速设定在100ml/min下。
作为红外光谱仪(IR装置)，使用由JASCO Corporation生产的傅里叶变换红外光谱仪FT/IR-6300 A型且其装备有由SensIR Technologies LLC生产的DuraScope，且测量通过ATR方法进行。测量在扫描过程数为32下在4cm-1的分辨力下且在设定为自动的敏感度和干涉仪速度下进行。
(实施例1)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 952837DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺二盐酸盐晶体A
将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 239462DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在以下实施例2中描述的方法相同的操作获得的晶体B)(10.0g，22.43mmol)悬浮在丙酮(750ml)中，且随后将所得混合物在室温下搅拌4天。通过过滤收集沉淀物，且将其用水(50ml)洗涤。随后将所得物在60℃下在减压下干燥过夜，以获得作为晶体A的上述标题化合物(8.1g，18.16mmol)。产率：81%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。
对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 49.55% (51.18%), H; 4.38% (4.52%), O; 7.78% (7.18%), N; 21.09% (21.99%), Cl; 7.75% (7.95%)且S; 7.03% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图1中，且当在图1中将最大峰强度设定为100时，具有10或更大的相对强度的峰示于表2中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图17中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图26中，且其红外吸收光谱示于图35中。
[表2]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 3.10 28.48 32 11 15.02 5.89 24
2 4.02 21.96 39 12 15.26 5.80 26
3 6.22 14.20 100 13 17.86 4.96 13
4 8.54 10.35 12 14 22.14 4.01 21
5 9.62 9.19 19 15 22.96 3.87 12
6 11.58 7.64 26 16 23.10 3.85 13
7 11.84 7.47 22 17 23.82 3.73 11
8 12.16 7.27 13 18 24.26 3.67 13
9 12.56 7.04 14 19 26.82 3.32 10
10 14.46 6.12 54        
(实施例2)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 850889DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体B
将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述参考实施例1中描述的方法相同的操作获得的非晶固体)(24.4g，50.23mmol)悬浮在乙醇(2500ml)中，且随后将所得混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀物，且将其用乙醇(500ml)、水(250ml)、乙醇(500ml)、乙酸乙酯(500ml)和正己烷(500ml)按该顺序依次洗涤。随后将所得物在60℃下在减压下干燥过夜，以获得作为晶体B的上述标题化合物(18.3g，41.04mmol)。产率：75%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。
对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 835955DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 50.59% (51.18%), H; 4.63% (4.52%), O; 8.99% (7.18%), N; 21.47% (21.99%), Cl; 7.63% (7.95%)且S: 6.90% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图2中，且当在图2中将最大峰强度设定为100时，具有3或更大的相对强度的峰示于表3中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图18中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图27中，且其红外吸收光谱示于图36中。
[表3]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.04 17.52 5 11 22.36 3.97 16
2 6.78 13.03 25 12 22.90 3.88 3
3 7.72 11.44 4 13 25.16 3.54 4
4 10.14 8.72 100 14 26.66 3.34 4
5 11.16 7.92 9 15 27.92 3.19 4
6 13.24 6.68 4 16 30.92 2.89 4
7 13.66 6.48 4 17 31.78 2.81 4
8 15.32 5.78 16        
9 18.50 4.79 3        
10 20.40 4.35 3        
(实施例3)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 17538DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体C
将乙腈(300ml)加到2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述实施例1中描述的方法相同的操作获得的晶体A)(308mg，0.691mmol)中，且上述化合物通过加热溶解于其中。在回流下在常压下从所得混合物中除去乙腈(150ml)，且随后将水(150ml)加到该混合物中。随后，再次在回流下在常压下从所得混合物中除去乙腈和水的混合溶液(150ml)。将添加水(150ml)的该操作重复四次，且随后将反应混合物在常温下搅拌4天。此后，通过过滤收集晶体。将获得的晶体在减压下在室温下干燥2天，以获得作为晶体C的上述标题化合物(301mg，0.675mmol)。产率：98%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。
对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 434929DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 50.00% (51.18%), H; 4.50% (4.52%), O; 8.97% (7.18%), N; 21.54% (21.99%), Cl; 7.82% (7.95%)且S: 7.10% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图3中，且当在图3中将最大峰强度设定为100时，具有5或更大的相对强度的峰示于表4中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图19中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图28中，且其红外吸收光谱示于图37中。
[表4]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 6.36 13.89 16 11 17.96 4.93 7
2 6.80 12.99 100 12 20.58 4.31 11
3 10.78 8.20 34 13 21.30 4.17 8
4 11.30 7.82 11 14 23.70 3.75 13
5 11.56 7.65 5 15 26.34 3.38 11
6 12.76 6.93 12 16 27.58 3.23 7
7 13.66 6.48 13 17 28.12 3.17 7
8 14.68 6.03 35 18 29.14 3.06 5
9 16.58 5.34 15 19 34.68 2.58 6
10 17.44 5.08 16        
(实施例4)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 1040DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体D
将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 850178DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述实施例1中描述的方法相同的操作获得的晶体A)(502mg，1.126mmol)通过加热溶解于乙腈(500ml)中，且随后将所得溶液过滤。在回流下在常压下从滤液中除去乙腈，直至晶体沉淀，且随后将所得物在室温下搅拌3天。此后，通过过滤收集晶体。将获得的晶体在减压下在室温下干燥1天，以获得作为晶体D的上述标题化合物(469mg，1.052mmol)。产率：93%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。
对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 49.60% (51.18%), H; 4.54% (4.52%), O; 9.47% (7.18%), N; 21.48% (21.99%), Cl; 7.66% (7.95%)且S: 6.91% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图4中，且当在图4中将最大峰强度设定为100时，具有3或更大的相对强度的峰示于表5中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图20中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图29中，且其红外吸收光谱示于图38中。
[表5]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 6.08 14.52 5 11 16.96 5.22 7
2 6.72 13.14 100 12 17.68 5.01 6
3 8.42 10.49 3 13 20.36 4.36 7
4 10.16 8.70 15 14 22.92 3.88 6
5 10.72 8.25 7 15 25.58 3.48 7
6 11.32 7.81 3 16 27.26 3.27 4
7 12.22 7.24 4 17 27.76 3.21 8
8 13.50 6.55 8 18 34.30 2.61 3
9 14.44 6.13 35 19 35.88 2.50 3
10 15.68 5.65 5        
(实施例5)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 863451DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体E
将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 29990DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺单盐酸盐(其已经通过与在上述参考实施例2中描述的方法相同的操作获得)(208，0.431mmol)悬浮在日本药典(Japanese Pharmacopoeia)的第二溶解测试介质(100ml)中且随后将所得混合物在40℃下搅拌过夜。此后，通过过滤收集沉淀物，且随后将其在室温下在减压下干燥过夜，以获得作为晶体E的上述标题化合物(160mg，0.359mmol)。产率：83%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 186165DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 50.14% (51.18%), H; 4.49% (4.52%), O; 8.68% (7.18%), N; 21.42% (21.99%), Cl; 8.07% (7.95%)且S: 7.07% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图5中，且当在图5中将最大峰强度设定为100时，具有5或更大的相对强度的峰示于表6中。
[表6]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 6.24 14.15 20 11 23.86 3.73 30
2 6.84 12.91 100 12 24.26 3.67 11
3 8.30 10.64 16 13 25.38 3.51 5
4 11.80 7.49 7 14 26.00 3.42 9
5 12.58 7.03 10 15 27.40 3.25 12
6 13.74 6.44 11 16 27.78 3.21 7
7 14.62 6.05 35 17 29.38 3.04 8
8 19.36 4.58 14 18 29.54 3.02 7
9 19.94 4.45 6 19 30.66 2.91 8
10 20.74 4.28 32        
(实施例6)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 983220DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体F
将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 592055DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述实施例1中描述的方法相同的操作获得的晶体A)(200mg，0.449mmol)通过加热溶解于2-丙醇(180mL)中，且此后在回流下在常压下自所得混合物除去2-丙醇(171ml)。将所得物在室温下搅拌3天，且随后通过过滤收集沉淀物。向该沉淀物中加入2-丙醇(1.5ml)，且随后将所得混合物在40℃下搅拌2天。此后，通过过滤收集沉淀物，以获得作为晶体F的上述标题化合物(140mg，0.314mmol)。产率：70%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 578597DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 49.95% (51.18%), H; 4.71% (4.52%), O; 7.74% (7.18%), N; 20.99% (21.99%), Cl; 7.69% (7.95%)且S: 6.85% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图6中，且当在图6中将最大峰强度设定为100时，具有12或更大的相对强度的峰示于表7中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图21中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图30中，且其红外吸收光谱示于图39中。
[表7]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 3.26 27.08 76 11 15.04 5.89 19
2 4.64 19.03 100 12 18.30 4.84 13
3 5.30 16.66 58 13 20.62 4.30 15
4 6.06 14.57 98 14 22.46 3.96 28
5 6.54 13.50 29 15 23.24 3.82 13
6 9.82 9.00 27 16 23.60 3.77 15
7 11.48 7.70 18 17 24.48 3.63 13
8 13.14 6.73 12 18 25.34 3.51 15
9 13.98 6.33 72 19 26.82 3.32 14
10 14.54 6.09 78 20 28.12 3.17 13
(实施例7)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 589278DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体G
将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 557234DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述实施例1中描述的方法相同的操作获得的晶体A)(200mg，0.449mmol)通过加热溶解于2-甲基-1-丙醇(40ml)中，且此后在回流下在常压下自所得混合物除去2-甲基-1-丙醇(32ml)。将所得物在室温下搅拌5天，且通过过滤收集沉淀物，以获得作为晶体G的上述标题化合物(190mg，0.426mmol)。产率：95%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 715683DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 50.65% (51.18%), H; 4.82% (4.52%), O; 7.74% (7.18%), N; 20.97% (21.99%), Cl; 7.71% (7.95%)且S: 6.87% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图7中，且当在图7中将最大峰强度设定为100时，具有5或更大的相对强度的峰示于表8中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图22中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图31中，且其红外吸收光谱示于图40中。
[表8]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 4.72 18.71 26 11 19.74 4.49 5
2 5.52 16.00 100 12 20.62 4.30 22
3 6.18 14.29 5 13 21.00 4.23 6
4 9.46 9.34 11 14 22.00 4.04 5
5 10.44 8.47 14 15 22.28 3.99 9
6 12.38 7.14 11 16 25.24 3.53 6
7 14.22 6.22 71 17 26.22 3.40 7
8 15.22 5.82 8 18 27.34 3.26 5
9 15.90 5.57 14        
10 19.48 4.55 8        
(实施例8)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 161708DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体H
在室温下将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 292475DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述参考实施例1中描述的方法相同的操作获得的非晶固体)(15mg)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(50μL)中且随后通过过滤收集沉淀物，以获得作为晶体H的上述标题化合物。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图8中，且当在图8中将最大峰强度设定为100时，具有8或更大的相对强度的峰示于表9中。
[表9]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 7.92 11.15 61 11 21.26 4.18 13
2 10.10 8.75 37 12 22.02 4.03 22
3 12.50 7.08 25 13 22.70 3.91 9
4 13.94 6.35 100 14 23.56 3.77 49
5 14.84 5.96 54 15 23.88 3.72 18
6 15.36 5.76 8 16 24.80 3.59 39
7 15.50 5.71 8 17 25.40 3.50 37
8 17.70 5.01 15 18 28.14 3.17 17
9 18.56 4.78 19 19 28.58 3.12 10
10 18.84 4.71 26        
(实施例9)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 431332DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体I
在室温下将硝基甲烷(200μL)加到2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 827810DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述参考实施例1中描述的方法相同的操作获得的非晶固体)(5mg)中。将所得浆料搅拌4天，同时重复从5℃到60℃的升温和降温的操作6次。此后，通过过滤收集沉淀物，以获得作为晶体I的上述标题化合物。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图9中，且当在图9中将最大峰强度设定为100时，具有17或更大的相对强度的峰示于表10中。
[表10]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.00 17.66 47 11 23.16 3.84 41
2 6.70 13.18 100 12 23.30 3.82 32
3 7.70 11.47 35 13 25.10 3.54 20
4 10.08 8.77 73 14 25.48 3.49 17
5 10.72 8.25 24 15 28.12 3.17 21
6 14.42 6.14 34        
7 15.60 5.68 21        
8 18.96 4.68 19        
9 20.44 4.34 27        
10 22.34 3.98 50        
(实施例10)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 77526DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体J
在室温下将叔丁基甲醚(200μL)加到2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 62799DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述参考实施例1中描述的方法相同的操作获得的非晶固体)(5mg)中。将所得浆料搅拌4天，同时重复从5℃到60℃的升温和降温的操作6次。此后，通过过滤收集沉淀物，以获得作为晶体J的上述标题化合物。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图10中，且当在图10中将最大峰强度设定为100时，具有7或更大的相对强度的峰示于表11中。
[表11]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 4.70 18.79 23 11 21.00 4.23 9
2 5.50 16.05 100 12 24.30 3.66 9
3 9.38 9.42 12 13 25.56 3.48 13
4 10.40 8.50 17 14 26.24 3.39 8
5 12.36 7.16 12 15 26.80 3.32 7
6 14.18 6.24 51 16 27.30 3.26 8
7 15.22 5.82 11        
8 15.92 5.56 12        
9 19.78 4.48 12        
10 20.60 4.31 10        
(实施例11)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 434875DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体K
在室温下将二甲亚砜(50μL)加到2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 505599DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述参考实施例1中描述的方法相同的操作获得的非晶固体)(15mg)中。将所得浆料搅拌4天，同时重复从5℃到60℃的升温和降温的操作6次。此后，通过过滤收集沉淀物，以获得作为晶体K的上述标题化合物。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图11中，且当在图11中将最大峰强度设定为100时，具有21或更大的相对强度的峰示于表12中。
[表12]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 6.88 12.84 22 12 22.36 3.97 100
2 10.04 8.80 57 13 22.68 3.92 49
3 13.84 6.39 27 14 23.22 3.83 22
4 15.40 5.75 65 15 23.42 3.80 38
5 15.58 5.68 80 16 24.84 3.58 33
6 18.50 4.79 46 17 25.34 3.51 31
7 19.60 4.53 24 18 26.20 3.40 23
8 20.16 4.40 21 19 27.16 3.28 27
9 20.80 4.27 38 20 27.42 3.25 23
10 21.58 4.11 23 21 28.04 3.18 48
11 21.94 4.05 23 22 31.80 2.81 24
(实施例12)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体L
在室温下将乙醚(200μL)加到2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述参考实施例1中描述的方法相同的操作获得的非晶固体)(5mg)中。将所得浆料搅拌4天，同时重复从5℃到60℃的升温和降温的操作6次。此后，通过过滤收集沉淀物，以获得作为晶体L的上述标题化合物。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图12中，且当在图12中将最大峰强度设定为100时，具有38或更大的相对强度的峰示于表13中。
[表13]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 7.46 11.84 100 11 22.70 3.91 53
2 10.18 8.68 84 12 24.28 3.66 56
3 12.68 6.98 70 13 24.48 3.63 43
4 14.30 6.19 42 14 24.78 3.59 45
5 14.96 5.92 93 15 25.48 3.49 53
6 15.10 5.86 82        
7 16.34 5.42 57        
8 20.26 4.38 45        
9 21.94 4.05 42        
10 22.52 3.94 38        
(实施例13)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 689565DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体M
在室温下将乙酸异丙酯(200μL)加到2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 982006DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述参考实施例1中描述的方法相同的操作获得的非晶固体)(5mg)中。将所得浆料搅拌4天，同时重复从5℃到60℃的升温和降温的操作6次。此后，通过过滤收集沉淀物，以获得作为晶体M的上述标题化合物。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图13中，且当在图13中将最大峰强度设定为100时，具有15或更大的相对强度的峰示于表14中。
[表14]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 8.12 10.88 80 11 20.04 4.43 24
2 9.78 9.04 15 12 20.36 4.36 27
3 10.86 8.14 62 13 20.62 4.30 18
4 13.60 6.51 73 14 23.10 3.85 100
5 13.94 6.35 47 15 24.26 3.67 27
6 15.86 5.58 27 16 24.60 3.62 52
7 16.32 5.43 70 17 24.96 3.56 18
8 17.10 5.18 59 18 25.32 3.51 30
9 18.48 4.80 17 19 25.64 3.47 100
10 19.54 5.34 41 20 26.76 3.33 25
(实施例14)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体N
将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述实施例1中描述的方法相同的操作获得的晶体A)(540mg，1.211mmol)悬浮在2-丁酮(20ml)中，且随后将在其上部含有分子筛4A的溶剂捕集器安装在其中。随后，将所得混合物在氮气氛下加热到回流历时14小时。此后，通过过滤收集沉淀物，且将其用热的2-丁酮(10ml)洗涤，且随后用丙酮(5ml)洗涤。将所得物在减压下在80℃下干燥过夜，以获得作为晶体N的上述标题化合物(225mg，0.505mmol)。产率：42%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 247268DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 50.34% (51.18%), H; 4.55% (4.52%), O; 8.73% (7.18%), N; 21.19% (21.99%), Cl; 7.64% (7.95%)且S: 6.96% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图14中，且当在图14中将最大峰强度设定为100时，具有8或更大的相对强度的峰示于表15中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图23中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图32中，且其红外吸收光谱示于图41中。
[表15]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 3.10 28.48 16 11 14.98 5.91 13
2 4.00 22.07 23 12 15.22 5.82 10
3 6.24 14.15 72 13 17.18 5.16 10
4 8.54 10.35 32 14 17.60 5.04 11
5 9.62 9.19 36 15 17.82 4.97 16
6 11.50 7.69 10 16 20.72 4.28 9
7 11.82 7.48 25 17 22.12 4.02 26
8 12.14 7.28 8 18 24.18 3.68 10
9 13.56 6.52 10        
10 14.44 6.13 100        
(实施例15)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd] -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体O
将2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 61695DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺(通过与在上述实施例1中描述的方法相同的操作获得的晶体A)(405mg，0.908mmol)通过加热溶解于丙酮(700mL)中，且此后在回流下在常压下自所得混合物除去丙酮(481ml)。将所得物在-20℃下静置1天。此后，通过过滤收集沉淀物，且随后将其在减压下干燥1小时，以获得作为晶体O的上述标题化合物(200mg，0.449mmol)。产率：49%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。
对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 610488DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 50.65% (51.18%), H; 4.49% (4.52%), O; 8.87% (7.18%), N; 21.86% (21.99%), Cl; 7.88% (7.95%)且S: 7.15% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图15中，且当在图15中将最大峰强度设定为100时，具有5或更大的相对强度的峰示于表16中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图24中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图33中，且其红外吸收光谱示于图42中。
[表16]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.02 17.59 24 11 22.36 3.97 6
2 7.70 11.47 56 12 22.76 3.90 24
3 8.22 10.75 8 13 23.32 3.81 29
4 10.12 8.73 100 14 25.02 3.56 5
5 14.06 6.29 26 15 25.60 3.48 7
6 15.24 5.81 37 16 26.90 3.31 5
7 15.50 5.71 22 17 27.54 3.24 6
8 16.54 5.36 16 18 28.04 3.18 7
9 17.36 5.10 35 19 30.72 2.91 7
10 20.38 4.35 9        
(实施例16)
2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 511579DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺晶体P
将水(20ml)加到2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 778613DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺单盐酸盐(已经通过与在上述参考实施例2中描述的方法相同的操作获得)(505mg，1.047mmol)中，且随后将所得混合物在室温下搅拌3小时。此后，通过过滤收集沉淀物，且随后将其在室温下风干3天，以获得作为晶体P的上述标题化合物(426mg，0.883mmol)。产率：84%。
所获得晶体的元素分析测量值(理论值)显示如下。
对于2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure 833638DEST_PATH_IMAGE001
 -8-基}-N-甲基乙酰胺，C; 46.35% (51.18%), H; 5.00% (4.52%), O; 14.49% (7.18%), N; 20.00% (21.99%), Cl; 7.41% (7.95%)且S: 6.68% (7.19%)。
得自所获得晶体的X-射线粉末衍射(CuKα，λ = 1.54埃)的衍射图显示在图16中，且当在图16中将最大峰强度设定为100时，具有7或更大的相对强度的峰示于表17中。
通过自动测量吸附到所获得晶体上的水蒸气的量获得的水分吸附/脱附等温线示于图25中，通过差示扫描量热法获得的DSC曲线示于图34中，且其红外吸收光谱示于图43中。
[表17]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.08 17.38 100 11 18.20 4.87 7
2 6.56 13.46 14 12 19.94 4.45 10
3 7.90 11.18 10 13 20.72 4.28 9
4 8.72 10.13 32 14 22.24 3.99 12
5 11.58 7.64 18 15 23.32 3.81 8
6 13.18 6.71 26 16 24.78 3.59 15
7 13.64 6.49 8 17 25.76 3.46 10
8 14.64 6.05 20 18 26.48 3.36 21
9 15.86 5.58 8 19 27.64 3.22 10
10 17.34 5.11 12 20 28.34 3.15 8
(测试实施例1：细胞生长抑制测定)
细胞生长抑制测定使用两种类型的细胞(人类乳癌细胞株SK-BR-3和人类肺癌细胞株NCI-H460)执行。
将各类型的细胞悬浮在培养基中并且在SK-BR-3的情形下以2000个细胞/150μL/孔且在NCI-H460的情形下以500个细胞/150μL/孔接种到96-孔多孔板中。将化合物(1)溶解于DMSO中，且将其用培养基稀释以制备样品溶液(DMSO浓度：0.5%或更低)。在接种之后的第一天，将50μL的未向其中加入测试化合物的含DMSO的培养基(在下文中，称为DMSO稀溶液；DMSO浓度：0.5%或更低)或50μL的样品溶液进一步加到细胞中。在将该样品溶液或该DMSO稀溶液加到细胞中之后立即执行MTT测定并且在72小时后执行MTT测定。所述测定如下执行。
以20μL/孔加入5mg/mL的MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)溶液。此后，将该板在37℃下在5% CO2下培育4小时。将该板以1200rpm离心5分钟，且随后使用分配器通过吸取除去培养上清液。以150μL/孔加入DMSO，且使所产生的甲
Figure 502516DEST_PATH_IMAGE026
 (formazan)溶解。使用板混合器搅拌该板以使相应的孔均匀着色。各孔的吸光度使用板读数器在540nm的OD、660nm的参考下测量。
各浓度的T/C (%)通过以下计算式确定且绘制剂量-反应曲线以计算50%生长抑制浓度(GI50值)，其基于以下假设：在加入样品溶液之后立即测量的OD值为S，在加入样品溶液之后72小时测量的OD值为T，且在加入DMSO稀溶液之后72小时测量的OD值为C。
T/C (%) = (T-S)/(C-S) × 100
化合物(1)对于SK-BR-3细胞显示出13 (nM)的GI50值，且化合物(1)对于NCI-H460细胞显示出26 (nM)的GI50值。
(制剂实施例1) <胶囊>
将5g在实施例1中获得的晶体、115g乳糖、58g玉米淀粉和2g硬脂酸镁使用V形旋转式混合器混合，且随后将所得混合物以180mg/胶囊的量填充到3号胶囊中，以获得胶囊。
(制剂实施例2) <片剂>
将5g在实施例1中获得的晶体、90g乳糖、34g玉米淀粉、20g结晶纤维素和1g硬脂酸镁使用V形旋转式混合器混合，且随后将所得混合物以150mg/片的质量经历制片机以获得片剂。
(制剂实施例3) <悬浮液>
将甲基纤维素分散并溶解于纯化水中以制备分散介质。将在实施例1中获得的晶体在研钵中称重。将上述分散介质以少量加入其中，直至它们完全共混。将纯化水加到该混合物中以制备100g悬浮液。

Claims (34)

1.由下式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]                                               
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体：
Figure 2011800509641100001DEST_PATH_IMAGE003
其中所述晶体具有在图1中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的X-射线衍射图。
2.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在3.10、4.02、6.22、8.54、9.62、11.58、11.84、12.16、12.56、14.46、15.02、15.26、17.86、22.14、22.96、23.10、23.82、24.26和26.82的衍射角2θ下的主峰。
3.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图2中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
4.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.04、6.78、7.72、10.14、11.16、13.24、13.66、15.32、18.50、20.40、22.36、22.90、25.16、26.66、27.92、30.92和31.78的衍射角2θ下的主峰。
5.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图3中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
6.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.36、6.80、10.78、11.30、11.56、12.76、13.66、14.68、16.58、17.44、17.96、20.58、21.30、23.70、26.34、27.58、28.12、29.14和34.68的衍射角2θ下的主峰。
7.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图4中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
8.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.08、6.72、8.42、10.16、10.72、11.32、12.22、13.50、14.44、15.68、16.96、17.68、20.36、22.92、25.58、27.26、27.76、34.30和35.88的衍射角2θ下的主峰。
9.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图5中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
10.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.24、6.84、8.30、11.80、12.58、13.74、14.62、19.36、19.94、20.74、23.86、24.26、25.38、26.00、27.40、27.78、29.38、29.54和30.66的衍射角2θ下的主峰。
11.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图6中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
12.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在3.26、4.64、5.30、6.06、6.54、9.82、11.48、13.14、13.98、14.54、15.04、18.30、20.62、22.46、23.24、23.60、24.48、25.34、26.82和28.12的衍射角2θ下的主峰。
13.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图7中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
14.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在4.72、5.52、6.18、9.46、10.44、12.38、14.22、15.22、15.90、19.48、19.74、20.62、21.00、22.00、22.28、25.24、26.22和27.34的衍射角2θ下的主峰。
15.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图8中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
16.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在7.92、10.10、12.50、13.94、14.84、15.36、15.50、17.70、18.56、18.84、21.26、22.02、22.70、23.56、23.88、24.80、25.40、28.14和28.58的衍射角2θ下的主峰。
17.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图9中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
18.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.00、6.70、7.70、10.08、10.72、14.42、15.60、18.96、20.44、22.34、23.16、23.30、25.10、25.48和28.12的衍射角2θ下的主峰。
19.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图10中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图显示的衍射图。
20.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在4.70、5.50、9.38、10.40、12.36、14.18、15.22、15.92、19.78、20.60、21.00、24.30、25.56、26.24、26.80和27.30的衍射角2θ下的主峰。
21.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图11中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
22.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在6.88、10.04、13.84、15.40、15.58、18.50、19.60、20.16、20.80、21.58、21.94、22.36、22.68、23.22、23.42、24.84、25.34、26.20、27.16、27.42、28.04和31.80的衍射角2θ下的主峰。
23.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图12中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
24.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在7.46、10.18、12.68、14.30、14.96、15.10、16.34、20.26、21.94、22.52、22.70、24.28、24.48、24.78和25.48的衍射角2θ下的主峰。
25.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图13中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
26.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在8.12、9.78、10.86、13.60、13.94、15.86、16.32、17.10、18.48、19.54、20.04、20.36、20.62、23.10、24.26、24.60、24.96、25.32、25.64和26.76的衍射角2θ下的主峰。
27.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图14中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
28.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在3.10、4.00、6.24、8.54、9.62、11.50、11.82、12.14、13.56、14.44、14.98、15.22、17.18、17.60、17.82、20.72、22.12和24.18的衍射角2θ下的主峰。
29.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图15中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
30.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.02、7.70、8.22、10.12、14.06、15.24、15.50、16.54、17.36、20.38、22.36、22.76、23.32、25.02、25.60、26.90、27.54、28.04和30.72的衍射角2θ下的主峰。
31.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其具有在图16中在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示的衍射图。
32.由权利要求1的式(1)表示的2-{4-氨基-2-[(3-氯-4-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,7-二氢-6-硫杂-1,2,3,5-四氮杂苯并[cd]
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
-8-基}-N-甲基乙酰胺的晶体，其在通过用铜Kα辐射(波长λ = 1.54埃)照射获得的X-射线粉末衍射图中显示在5.08、6.56、7.90、8.72、11.58、13.18、13.64、14.64、15.86、17.34、18.20、19.94、20.72、22.24、23.32、24.78、25.76、26.48、27.64和28.34的衍射角2θ下的主峰。
33.医药组合物，其包含权利要求1-32中任一项的晶体。
34. 抗癌剂，其包含权利要求1-32中任一项的晶体。
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