CN103153290A - 有助于伤口愈合的抗微生物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于对清洁的或感染的伤口进行处理的组合物和制剂,本发明制剂中的一些可以用于减少或消除例如皮肤和无生命物体(例如,台面、烹调用具、医疗设备、炊具、食品、刷洗助剂和农业杀生物剂等)表面的微生物污染。这些组合物和制剂中的一些非常适合用于伤口敷料。所述制剂中的一些能够杀伤和/或抑制致病细菌、真菌、芽孢和病毒的生长。所述制剂包含例如足以产生渗透梯度的高浓度渗压剂以及至少一种破坏微生物膜或细胞壁之完整性的化合物。这些制剂可任选地包含至少一种使所述制剂增稠的试剂。在一些方面中,所述制剂是乳剂的形式。
Description
优先权
本申请要求2010年10月11日提交的编号为61/391/710的美国临时专利申请的优先权,并且其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明的一些方面涉及着重于伤口处理的普通抗微生物组合物。
背景技术
伤口愈合是恢复皮肤缺损之功能的组织再生过程。然而,伤口感染通过延长炎性阶段、阻止向增殖和重塑的进展使该修复过程停止。结果是更长的愈合时间、提高的患者不适、降低的生活质量、使伤疤形成变丑(disfigure)以及潜在提高的死亡率。目前处理伤口水平感染的方法依赖于抗生素或潜在细胞毒性的抗微生物剂,例如银或碘。然而,全世界范围内抗生素抗性细菌菌株(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA))的增长已开始降低抗生素的适用性。作为替代,抗微生物剂(例如,银和碘)已经显示出损害伤口愈合的协调过程,导致更大的伤疤形成并且延迟伤口的闭合。最后,对于普遍采用的抗微生物剂(例如银离子)的细菌抗性已有完备的记载并在临床被引用。
因此,需要一种有助于预防或治疗感染伤口的经济且有效的伤口敷料;本发明的一些方面满足了这一需要。
发明概述
本发明涉及包含与高渗组分协同作用之膜透化实体(membranepermeabilizing entity)的抗微生物组合物和/或其使用方法。优选的一些实施方案非常适合用作医疗敷料、防腐剂、化妆品制剂以及甚至用作食品添加剂。一些组合物还能够治疗伤口水平的感染、促进伤口愈合过程和/或降低与伤口处理相关的发病率、炎症和伤疤。
本发明的一些优选的实施方案使用被称为“渗透(osmopermeation)”的抗微生物作用机制。简单地说,渗透代表了细胞水平的生物力学现象,其可导致根除微观病原体(细菌、真菌、芽孢(spore)、病毒等)。渗透可包括两步偶联过程(i)病原细胞表面/膜的破坏和(ii)随后的通过高渗应激(hyperosmotic stress)使有机体(organism)脱水。由于两种膜破坏的组合效力和渗透失衡远大于所预期的其单一作用的简单相加,两个过程可协力地产生协同反应。
本发明的一些方面提供了抗微生物制剂和组合物,其包含:膜透化实体;和高渗组分,其中高渗组分包含至少一种糖或多元醇。一些实施方案还包括至少一种增稠剂(如藻酸盐),而另一些可配制成水包油型乳剂。在一些实施方案中,高渗组分包含至少一种选自以下的非还原性糖:蔗糖(蔗糖;β-D-呋喃果糖基-(2→1)-α-D-吡喃葡萄糖苷;β-(2S,3S,4S,5R)-呋喃果糖基-α-(1R,2R,3S,4S,5R)-吡喃葡萄糖苷)、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露糖和右旋糖。在另一些实施方案中,高渗组分可以是选自以下的至少一种多元醇:山梨糖醇、甘油、乙二醇、阿拉伯糖醇、乳糖醇、核糖醇、卫矛醇(dulcitol)、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇和异麦芽酮糖醇(isomalt)。在另一些实施方案中,高渗组分可以是至少一种糖类、酯、盐或离子溶质。在这些制剂中,膜透化剂、高渗试剂以足够的量存在于制剂中以作为抑菌剂或杀菌剂彼此一起发挥作用。本发明制剂中单个化合物的水平通常低于如果它们每一种在另一种不存在时使用时破坏或控制最常见微生物(包括多种病原细菌)之生长的水平。
在本发明的一些实施方案中,组合物或制剂中的膜透化实体选自:阳离子剂(cationic agent)、表面活性剂、螯合剂、铁结合蛋白质和双胍。在一些实施方案中,阳离子剂选自:离子、聚电解质和聚阳离子。在另一些实施方案中,阳离子剂选自:壳聚糖、水溶性壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚-l-赖氨酸、聚乙烯亚胺和二乙氨乙基-葡聚糖。在一些实施方案中,制剂中的表面活性剂是选自以下的表面活性剂:阳离子、阴离子、两性部分(amphoteric moiety)、以及非离子化合物或两性离子化合物。并且在另一些实施方案中,表面活性剂是选自以下的季铵化合物:苯扎氯铵、苄索氯铵、甲苄索氯铵、西他氯铵、西吡氯铵、十六烷基三甲铵(cetrimonium)、西曲溴铵(cetrimide)、多法氯铵(dofaniumchloride)、溴化四乙铵和溴化度米芬(domiphen bromide)。在另一些实施方案中,表面活性剂是选自以下的至少一种化合物:酚类、酚衍生物、甲酚类、萜类(terpenes)、类萜类(terpenoids)、苯丙素类(phenylpropanoids)和聚氯苯氧酚类。表面活性剂可选自:丁子香酚(eugenol)、百里酚(2-异丙基-5-甲基苯酚)、桉油醇(eucalyptol)、白千层属(malaleuca)、香芹酚(carvacrol)或肉桂醛。在一些实施方案中,所述制剂中的表面活性剂可选自:植物来源的挥发油和植物来源之挥发油的衍生物。在包含螯合剂的一些实施方案中,螯合剂可包含选自以下的至少一种化合物:乙二胺四乙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、丙二酸或聚磷酸盐(polyphosphate)。在包含铁结合蛋白质的一些实施方案中,所述蛋白质可选自:乳铁蛋白(lactoferrin)、转铁蛋白(transferrin)、乳铁蛋白肽B(lactoferricin B)。在包含双胍的一些实施方案中,双胍选自:氯己定、阿来西定、凡托希尔(vantocil)和聚六亚甲基双胍。
在一些制剂中,所述膜透化实体包含在乳剂内。在另一些实施方案中,所述制剂中的至少一种膜透化实体作为水包油(o/w)型乳剂中的颗粒、纳米颗粒、微团(micelle)或类似的形式包含在悬浮液中。在一些实施方案中,所述颗粒的大小在范围为约1μm至约50μm的微米尺度上。并且在另一些实施方案中,所述颗粒的大小在范围为约50nm至约1000nm的亚微米尺度上。一些实施方案是这样的制剂,其中膜透化实体通过与体液接触而进一步被活化以与细菌细胞膜相互作用。在一些实施方案中,本发明制剂包括至少一种油。所述油可以是碳链长度为14至22个碳原子且包含0至6个双键的带电荷或不带电荷的脂肪酸。在一些实施方案中,表面活性剂有助于形成乳剂。在一些实施方案中,所述乳剂可包含至少一个带正电荷的部分。在一些实施方案中,所述带正电荷的部分是季铵化合物。
在一些实施方案中,本发明制剂还包含至少另一种抗微生物剂;在一些实施方案中,这些抗微生物剂可与乳剂相关,另外的抗微生物剂可选自银、硒和抗生素。在本发明制剂的一些中,所述另外的抗微生物化合物与高渗和/或膜透化实体协同作用。
在一些实施方案中,本发明制剂包括至少一种选自以下的高渗组分:渗量(osmolarity)为约0.45OsM至约4.5OsM的糖组分;或渗量为约0.25OsM至约10.0OsM的多元醇组分;或渗量为约0.25OsM至约10.0OsM的糖类和多元醇混合物。在一些实施方案中,所述抗微生物制剂具有约0.42至约0.99的水活度(water activity)。在一些实施方案中,所述制剂非常适合于使用伤口敷料。在一些实施方案中,本发明制剂处于含水状态(aqueous state),并且所述制剂中膜透化实体的浓度为整个制剂的约0.0001%至约4.5%(w/w)。在一些实施方案中,本发明制剂处于半固体状态,且其中高渗组分的浓度为整个制剂的约40%至约99.999%(w/w)。在另一些实施方案中,本发明制剂处于胶体状态,其中膜透化实体的浓度为整个制剂的约0.00001%至约5%(w/w)。在另一些实施方案中,本发明制剂处于固体或胶体状态,且其中制剂中高渗组分的浓度为整个制剂的约40%至约99.999%(w/w)。在一些实施方案中,本发明制剂实体中的膜透化实体的浓度以在整个制剂约0.00001%至约5%(w/w)的范围内存在。
在一些实施方案中,本发明制剂包括至少一种吸附剂。在一些实施方案中,所述制剂中的吸附剂是或衍生自至少一种选自以下的化合物:藻酸或其盐、角叉菜胶、藻酸或其盐的衍生物和角叉菜胶的衍生物。在一些实施方案中,本发明制剂是液体、柔韧固体(pliable solid)、半固体糊(semi-solid paste)、凝胶、发泡(expanding foam)、水胶体(hydrocolloid)、软膏或乳膏的形式。在另一些实施方案中,本发明制剂与非织造纤维垫(non-woven fibrous pad)组合提供。在一些实施方案中,与制剂接触的垫通过熔纺法(melt-spun process)并挤压通过纤维网以产生柔韧纤维而生成。在一些实施方案中,本发明制剂与垫接触,其中所述垫具有至少一个黏性边缘(adhesive border),在一些实施方案中,所述垫可以不具有黏性边缘。
在另一些实施方案中,本发明制剂包含至少一种这样的化合物,例如当伤口状况变化时改变颜色的染料。变化可与伤口湿度、pH或温度相关。
本发明的另一些实施方案包括可用于降低微生物数量的发明抗微生物制剂。另一些实施方案包括本发明制剂降低表面上微生物数量的使用方法。这些方法可包括以下步骤:将表面与本文中公开的或者从本文中提供的权利要求和说明书中合理推导出的任何一种本发明制剂相接触。在一些实施方案中,将本发明制剂与选自以下的部位相接触:急性创伤性伤口(acute traumatic wound)、慢性不愈合性伤口(chronic non-healingwound)、恢复性皮肤移植物(recovering skin graft)、压力性溃疡(pressureulcer)、手术性损伤(surgical insult)、皮肤畸形(skin deformity)、癌性病变(cancerous lesion)、口部伤口(oral wound)、痤疮、病毒感染、和真菌感染。
附图说明
图1A.例示包含至少一种膜透化剂之乳剂与细菌细胞之间相互作用的图。
图1B.例示渗透可如何作用以破坏细菌细胞之合理机制的图。
图2A.未经处理之细菌细胞的扫描电子显微照片。
图2B.用膜透化剂(6.6mM百里酚)和高渗梯度(1.17M蔗糖)处理之细菌细胞的扫描电子显微照片。
图2C.暴露于导致细胞产生泡(bleb)之制剂的细菌细胞的扫描电子显微照片。这些泡指示膜和细胞损伤。
图2D.暴露于导致细胞产生泡和其他膜伪象(membrane artifact)之制剂的细菌细胞的扫描电子显微照片。这些结构指示膜损伤。
图2E.显示测量未处理的细胞和用发明制剂处理的细胞中未损伤或表现出泡或细胞破坏迹象之大肠杆菌百分比的条形图。
图2F.采用处理和未处理的细胞测量的L/D比值的图。
图3A.未处理的或者用蔗糖或百里酚或蔗糖和百里酚(S+T)处理之细胞的显微照片。
图3B.测量未处理的(右上)、用蔗糖(S,左上)、百里酚(T,右下)或蔗糖和百里酚(S+T,右下)处理之细胞的频率对像素强度的图。
图3C.显示未处理的或者用蔗糖(S)、百里酚(T)或蔗糖和百里酚(S+T)或QAC处理之细胞的荧光强度百分比的条形图。
图3D.未处理的或者用蔗糖(S)、百里酚(T)或蔗糖和百里酚(S+T)或QAC处理之细胞的从200纳米至400纳米波长测量的任意吸光度单位的图。
图4A.测量未处理的或者用蔗糖(S)、百里酚(T)或蔗糖和百里酚(S+T)或QAC处理10或60分钟之细胞的胞内归一化ATP单位的条形图。
图4B.在用蔗糖(S)、百里酚(T)或蔗糖和百里酚(S+T)或QAC处理后0至60分钟时间之细胞的显微照片。
图5A.用不同剂量的蔗糖(M)、百里酚(mM)或蔗糖加百里香酚(S+T)处理的大肠杆菌细胞(左图)或粪肠球菌细胞(右图)测量的作为剂量之函数的Fa值的图。
图5B.用不同剂量的蔗糖(M)、百里酚(mM)或蔗糖加百里香酚(S+T)处理的金黄色葡萄球菌细胞(左图)或MRSA细胞(右图)测量的作为剂量之函数的Fa值的图。
图5C.显示用处理的大肠杆菌细胞(左图)和粪肠球菌细胞(右图)测量蔗糖(S)和百里酚(T)之间拮抗作用的图。
图5D.显示用处理的金黄色葡萄球菌(左图)和MRSA细胞(右图)测量蔗糖(S)和百里酚(T)之间拮抗作用的图。
图6A.采用通过本发明的渗透(osmopermeation,OPT)制剂、1%磺胺嘧啶银乳膏(silver-sulfadiazine cream,SSD)处理的或未处理的(对照)伤口测量的伤口面积百分比相对于天数的图。
图6B.从创伤后第0天到第10天的伤口照片;左栏显示未经本发明制剂处理的伤口(对照),中栏显示用1%磺胺嘧啶银乳膏(SSD)处理的伤口,并且右栏显示用本发明的渗透(OPT)制剂处理的伤口。
图6C.对照和渗透(OPT)处理的动物在14天后8mm愈合损伤部位的3-D重建。
图6D.在用标准处理(对照)、1%的磺胺嘧啶银乳膏(SSD)或本发明的渗透(OPT)制剂处理14天后伤口的代表性经皮扫描。
发明详述
为了促进对本发明原理的理解,下面将参照附图中所例示的和以下书面说明书中所描述的实施方式。应当理解的是,这并非旨在限制本发明的范围。还应当理解的是,本发明包括对所述实施方案的任何改变和修改,并且还包括本发明所属技术领域普通技术人员通常会想到的本发明原理的应用。
如本文所用的明确说明或以其他方式清楚地隐含,术语“约”是指±10%的取值范围,例如,约1.0包括0.9至1.1的值范围。
最近,对于使用高渗梯度(由糖或蜂蜜产生)作为腐蚀性抗微生物剂的替代物进行了再评价。认为高渗化合物在两个生物学水平发挥作用:(i)在细胞水平上阻碍微生物的繁殖以及(ii)在组织水平上凭借渗透梯度主动地加强微循环,缓和(moderate)伤口pH值和改善清创。
然而,高渗治疗有一些缺点,包括缺乏效力(抑菌)、缓慢的作用动力学(控制感染需要数小时至数天)和不切实际的递送形式。例如,在高渗环境中细菌DNA的合成和复制被延迟,而多株细菌即使在接近10MPa的渗透压下仍保持高度存活力,这估计是细胞壁的结构性限制。其他适应性细胞过程包括相容性溶质的合成或输入(importation),从而有效地降低净跨膜渗透势(transmembrane osmotic potential)。这些生存机制表明高渗糖是抑菌的而不是杀菌的。
此外,缺乏递送手段阻止了高渗治疗在临床和非临床市场应用中的广泛应用。例如,医疗记录表明简单的颗粒蔗糖或未加工蜂蜜(raw honey)在伤口中的有效性,但强调了施用该物质的不切实际性。通常,使用颗粒糖或未加工蜂蜜需要患者保持仰卧位以避免由重力引起的施用障碍。
尽管确认了由高渗伤口环境提供的一些临床益处,但实际的生物学问题限制了在临床和非临床环境下广泛地采用该治疗。
为了改正高渗微生物作用的效力、递送和缓慢动力学的问题,本发明人已经开发出一种显著加强高渗梯度之积极方面的杀菌制剂。这些制剂起作用所通过的方法被称为“渗透”。创新的渗透组合物或制剂随高渗梯度使用膜透化实体以便迅速且决定性地使病原微生物脱水。本发明描述了靶向细菌膜的方法以及协同放大高渗应激之有害生物学作用的浓度。
如本文所示例的,本发明人的工作表明,刻意的细胞膜破坏与高渗梯度组合表现出协同的广谱杀菌效力。协同作用由(Chou等.Pharmacological Rev.58:621-681,2006,“Theoretical Basis,ExperimentalDesign,and Comouterized Simulations of Synergism and Antagonism inDrug Combination Studies”)定义。事实上,当细菌暴露于膜透化剂存在下的高渗梯度时,微生物脱水过程被放大几个数量级。此外,杀生物作用经常发生在数秒至数分钟之内。当该制剂中成分的浓度以其分别单独使用时被认为是亚致死的水平存在时,这种组合的协同性质是特别有效的。例如,1.17OsM的高渗蔗糖没有杀菌效果且实际上允许细胞增殖。同样,亚致死浓度的膜透化剂(如百里酚)并没有显著的杀菌作用。然而,相同的生长耐受性蔗糖溶液(1.17OsM)与亚致死浓度的膜透化剂联合则诱导8个对数级(log)的杀菌作用。这种杀菌活性比通过单独地化合物效果相加所预期的作用提高了10至100倍。因此,高渗应激的抑菌性在膜透化化合物的存在下被转换成杀菌状态。这是显著且出人意料的发现。不受任何单个理论的束缚或限制解释本发明,这种协同作用可以是渗透压和膜流动性的函数,其继而直接与组分的剂量相关(即,协同作用只发生在一定的浓度范围内)。例如,组合物中渗透压<0.45OsM数量级的糖可被迅速代谢并用于生长。与此相反,极高浓度的具有渗透压数量级>4.5OsM的糖可能会提高制剂的黏度到对膜透化剂与微生物细胞膜的结合亲和力产生不利作用的程度。因此,本发明的一些优选实施方案包括膜透化剂和高渗剂的最佳协同组合,其以有利于病原体膜融合以及随后细胞脱水的形式递送。本发明对于以下细菌菌株是有效的,包括但不限于:大肠杆菌(Escherichia coli)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、耐甲氧西林(methicillin-resistant)表皮葡萄球(Staphylococcus epidermidis)菌粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)。本发明对于以下真菌是有效的,包括但不限于:粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)、构巢曲霉(Aspergillusnidulans)、白色念珠菌(Candida albicans)、稻瘟病菌(Magnaporthegrisea)、毕赤酵母(Pichia pastoris)、酿酒酵母(Saccaromyces cerevisiae)和粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)。
此外,这些最佳亚致死量组合已显示对宿主组织具有有限的毒性,因此,渗透不会干扰复杂的伤口愈合过程。事实上,本发明人已在临床前动物模型中表明,与标准处理(如银离子)相比,渗透有效地根除伤口水平的细菌,并且同时加速伤口的愈合。
可用于实践本发明的膜透化剂的实例包括酚类化合物,如2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)。百里酚具有已知的膜破坏性,并表现出清除自由基的能力,使其成为伤口处理中具有吸引力的物质。百里酚的两亲性质允许形成乳剂,其可提高与细菌膜的融合以进一步破坏细胞膜的完整性。基于百里酚的乳剂可通过水包油型(o/w)均质化技术制备。此外,优选的一些实施方案调节乳剂的表面活性剂、醇类、脂质和/或脂肪酸用于特定应用。例如,可以使用表面活性剂或带电荷的脂质来稳定乳剂,并通过赋予乳剂颗粒表面上的净电荷来控制与细胞膜的相互作用。净表面电荷通过防止通过静电排斥力的聚结(coalescence)而提高乳剂的稳定性。添加阴离子型或阳离子型表面活性剂产生排斥系统,其防止纳米球的相互作用以抑制凝集。相反,添加表面活性剂以产生净表面电荷可用于确保乳剂颗粒与微生物膜的优先结合。微生物的表面通常带负电荷;因此,包含带正电荷的阳离子表面活性剂或阳离子脂质的乳剂颗粒优先通过静电吸引而融合。包含阴离子型表面活性剂的带负电荷的纳米球相反地预期排斥带负电荷的细胞膜。因此,控制乳剂递送系统的表面电荷特性有效地提高了稳定性,可最大限度地降低非特异性的融合和/或改善与微生物表面的优先融合。另一些实施方案在进一步降低乳剂颗粒大小至纳米级(纳米-nm)和微米级(微米-μm)范围内的制备过程中通过提高系统中沉积的自由能的量来调节颗粒大小。
另一些实施方案包括作为替代的膜透化剂,如阳离子多肽、表面活性剂、螯合剂、电解质、离子、季铵化合物、挥发油或能够靶向细菌膜的抗生素。融合后,膜透剂破坏了细胞膜的有序包装以阻止渗透调节。
在一个实施方案中,金属螯合剂(如EDTA或柠檬酸)用于增强对细菌细胞膜的乳剂的有效性。螯合剂结合水性金属离子,从而释放细菌表面的可被金属离子占据的结合位点。
在另一些实施方案中,天然或石油衍生的脂质可用作乳剂的载体。这些脂质可以是饱和的或不饱和的,并且具有14至22个键的碳链长度。
具有协同药物作用的其他试剂可以是催化葡萄糖氧化形成过氧化氢的葡萄糖氧化酶(其靶向细菌细胞膜的结构完整性),和/或显示基于非过氧化物的抗生素活性的天然产生的醛甲基乙二醛(methylglycoxal)和/或纳米晶体或离子银。另一些化合物可包含在制剂内,例如其他药物、抗微生物剂、镇痛剂、和/或影响细菌活力和/或促进伤口愈合和患者舒适度的化合物。
一旦乳剂形成,包括多种化合物(如基础碳水化合物、糖、酯、多元醇、盐和离子性溶质)的渗透剂可以一定的浓度添加以产生渗透压并形成具有糊或凝胶样稠度的组合物。在使用中,通过在伤口上直接施用糊或凝胶或者通过将糊或凝胶施用至纱布或其他支撑物(如绷带)而使所述糊与伤口相接触。
一些实施方案包括三组(trio)物质(即,乳剂、糖和藻酸盐),下文中称为原料化合物,其可用作其他试剂的递送载剂,所述其他试剂可提高通用组合物的效力并进一步通过协同作用(即,以增强或放大上述原料化合物和所述其他试剂二者的一种或更多种作用的方式相互作用)促进愈合。
一些实施方案包括藻酸盐(一种高度吸收性多糖),其很容易与水结合以形成黏性的凝胶。一些实施方案包括一定水平的藻酸钠或藻酸钙或者足以形成水胶体藻酸盐敷料的藻酸衍生物。在本发明的伤口敷料中包含藻酸盐使敷料吸收大量的渗出物,有效地清洁伤口并捕获过量的水以保持湿润的环境,该特性有助于迅速愈合。湿润的伤口环境通过促进自溶清创(即,通过自产的酶破坏细胞或组织的全部或部分)支持伤口的愈合过程,使肉芽形成在最佳条件下进行。在某种程度上由于这些敷料可比更常规的敷料吸收更多的水分,因此使用这些制剂的敷料可不需要像更常规的敷料那样经常更换。
渗透的主要应用之一是局部医疗伤口敷料。本发明组合物、制剂和本发明方法的其他应用包括其作为一般的抗微生物剂(即消毒剂、食物添加剂或涂层、医疗涂层、液体冲洗剂等)、抗病毒剂、抗真菌剂、鼻内递送载剂或适于摄入或内服施用用于治疗疾病之化学治疗剂的用途。
通过以下的描述和实施例,本发明另一些优点将变得显而易见。示例性组合物与相应的敷料总质量的百分比(重量/重量%)一起给出。含水和半固体组合物的形式如以下所示。
表1
用于处理伤口的高度黏性的制剂
简要地,表1中的制剂可通过使用例如有机酸调节水溶液的pH至6来产生。接着,将聚阳离子(例如壳聚糖)和增稠剂藻酸盐溶于水中,并混合直至凝胶开始形成。最后,将极细的颗粒(例如,粉末状的糖(蔗糖))添加至凝胶中。
渗透制剂可以通过添加具有抗微生物和/或治疗特性的多种组分来补充。可添加至制剂中的化合物包括但不限于疏水性酚部分。
可添加至制剂中的其他化合物包括但不限于催化产生过氧化氢的葡萄糖氧化酶或例如甲基乙二醛(methylglycoxal,MGO)的化合物,具有基于非过氧化物之抗菌活性的天然醛。其他添加剂包括金属(如元素银)和任意数量的多种抗生素,包括例如杆菌肽(bacitracin)、新霉素、多粘菌素b(polymixin b)等。
实施例1,表2:
实施例2 表3:
实施例3 表4:
实施例4 表5:
实施例5 表6:
实施例6 表7:
实施例7 表8:
实施例8 表9:
实施例9 表10:
实施例10 表11:
现在参照图1、2、3、4、5和6,其描述了杀菌活性的机制。具体而言,图1A描述由至少一个膜透化剂组成之乳剂的融合过程。该图显示乳剂通过静电或疏水相互作用附着至细菌表面。图1B表示当细菌经受膜透化剂和高渗应激时的作用机制。由于膜透剂提高脂质层的流动性,细菌调节所施加之渗透势的能力降低。结果,水和细胞内容物泄漏到细胞外的空间。这种脱水过程伴随着细胞皱缩、质壁分离以及最终的死亡。
现在参照图2,本文所公开的多种组合物的属性可以很容易地在这些扫描电子显微照片中观察到。经处理大肠杆菌的显微照片显示出降低细胞体积、粗糙的表面质地、膜起泡和裂解的迹象。
现在参照图3,该图进一步说明了膜透化剂(即百里酚)如何提高蔗糖的杀菌作用。单独施用时,百里酚(2.66mM)和蔗糖(1.17OsM)当使用活体染色剂(vital stain)(碘化丙锭,PI)时,对细胞活力的影响都不大。然而,当这两种物质相组合时,在1小时后有显著增幅的细胞死亡。后续测量260/280nm吸收材料显示该组合还增强溶菌作用和细胞内蛋白质的损失(每种组分提高了4倍)。表1总结了图3A至3D所示的一些数据。
表12
现在参照图4,渗透的杀菌效果快速起效,并且在不到10分钟的时间内发生,如图所示。最后,渗透在本质上广谱且对于治疗革兰氏(+)和革兰氏(-)细菌菌株均有效。表2包括了图4A和4B中所给出数据的概要。
表13
现在参照图5,提供了4种菌株(包括MRSA)对高渗蔗糖(S,单位:M)和百里酚乳剂(T,单位:mM)的剂量响应曲线。响应代表24小时的治疗。还针对每种菌株绘制了蔗糖与百里酚的六个特定组合(S+T)。作用水平(Fa)表示0至1.0的值,其中0是无影响,1.0是所有细胞均受影响。(B)定义S和T之间相互作用的归一化等效线图(isobologram)。编号的点对应于表中所列举之具体组合。表格表示对于每个处理以及六个S+T组合之结果的最小抑菌浓度(minimum inhibitoryconcentration,MIC)。两种治疗之间相互作用的性能通过联合指数(combination index,CI)测定。CI<1被粗略的定义为协同,~1为相加,CI>1为拮抗。参见Chou TC.Theoretical basis,experimental design andcomputerized simulation of synergism and antagonism in drugcombination studies.Pharmacol.Rev.2006;68:621-81。协同相互作用见于与多种膜透化剂的高渗压和浓度的组合中。
现在参考图5A和图5B,作为蔗糖(S)、百里酚(T)或蔗糖和百里酚(S+T)的剂量函数测量之Fa值的图。用大肠杆菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和MRSA这4种菌株收集数据。图5C和5D显示测量大肠杆菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和MRSA这4种不同的菌株的拮抗图(蔗糖(S)相对于百里酚(T))。表3、4、5和6概括了用不同水平的蔗糖(S)或百里酚(T)测量的MICS和MICT值。
表14,用大肠杆菌测量的值。
表15,用粪肠球菌测量的值。
表16,用金黄色葡萄球菌测量的值。
表17,用MRSA测量的值。
现在参照图6A,该图例示了在受感染的伤口模型中改善的基于渗透之敷料的伤口愈合能力。使用具有8mm全层皮肤损伤(full-thicknessdermal injury)的豚鼠,发现渗透敷料具有低毒性,对抗感染并提高愈合速度。在受感染的伤口模型中疤痕减少也很明显。注:在第0天用大肠杆菌和粪肠球菌菌株感染伤口。
现在参照图6B,在图6A中测量的伤口的代表性照片,从创伤后第0天至第10天;左栏显示不用本发明制剂处理(对照)的伤口,中间栏显示用1%磺胺嘧啶银乳膏(SSD)处理的伤口,并且右栏显示用本发明的渗透(OPT)制剂处理的伤口。已完成的临床前研究表明,与使用聚氨酯泡沫垫和封闭敷料的标准处理相比,渗透使愈合时间减少约3~4天,促进毛细血管的浸润,并最大限度地减少疤痕形成。
现在参照图6C,对照和渗透(OPT)处理的动物8mm愈合损伤部位的代表性3-D重建。3-D几何形状使用近景摄影(close rangephotogrammetry)测量产生。数据显示,在感染后14天之后,对照一边具有显著的外观缺陷(cosmotic defect)、伤口周围的收缩线条和一个大的中心凹陷。相反,经处理的动物显示出更完整的组织填充和较少的张力线条(tension line)。该数据表明改善的伤口愈合以及可能降低的疤痕形成。
现在参照图6D,在用标准处理(对照)、1%的磺胺嘧啶银乳膏(SSD)或本发明的渗透(OPT)制剂处理14天后伤口的代表性经皮扫描。数据表明,在用渗透(OPT)处理的伤口中增强的组织重构和升高的血管浸润,表明降低的疤痕形成。
本领域技术人员将认识到,对于上述具体的实施方式可以作出多种修改。因此,所附的权利要求将不限于上面说明和描述的具体实施方案。作为原始提交的和可能修改的权利要求,包括所述实施方案的变型、替换、修改、改进、等价方案和实质等价方案以及本文公开的教导,所述教导包括那些目前未预见或未想到的那些,例如可由申请人/专利权人和其他人提出的那些。本申请中引用的所有专利、专利申请、和参考文本、科学论文出版物等的通过引用整体并入本文。
Claims (41)
1.一种抗微生物制剂,其包含:
膜透化实体;和
高渗组分,其中所述高渗组分包含至少一种糖或多元醇。
2.根据权利要求1所述的制剂,其中所述高渗组分包括至少一种选自以下的非还原性糖:蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露糖和右旋糖。
3.根据权利要求1所述的制剂,其中所述多元醇选自:山梨糖醇、甘油、乙二醇、阿拉伯糖醇、乳糖醇、核糖醇、卫矛醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇。
4.根据权利要求1所述的制剂,其中所述膜透化实体选自:阳离子剂、表面活性剂、螯合剂、铁结合蛋白质和双胍。
5.根据权利要求4所述的制剂,其中所述阳离子剂选自:离子、聚电解质和聚阳离子。
6.根据权利要求5所述的制剂,其中所述阳离子剂包括:壳聚糖、水溶性壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚-l-赖氨酸、聚乙烯亚胺、二乙氨乙基-葡聚糖。
7.根据权利要求4所述的制剂,其中所述表面活性剂是选自以下的表面活性剂:阳离子、阴离子、两性部分、以及非离子化合物或两性离子化合物。
8.根据权利要求4所述的制剂,其中所述表面活性剂是选自以下的季铵化合物:苯扎氯铵、苄索氯铵、甲苄索氯铵、西他氯铵、西吡氯铵、十六烷基三甲铵、西曲溴铵、多法氯铵、溴化四乙铵、和溴化度米芬。
9.根据权利要求4所述的制剂,其中所述表面活性剂包括至少一种选自以下的化合物:酚类、酚衍生物类、甲酚类、萜类、类萜类、苯丙素类和聚氯苯氧酚类。
10.根据权利要求9所述的制剂,其中所述表面活性剂选自:丁子香酚、百里酚、桉油醇、白千层属、香芹酚或肉桂醛。
11.根据权利要求9所述的制剂,其中所述表面活性剂选自:植物来源的挥发油和植物来源之挥发油的衍生物。
12.根据权利要求4所述的制剂,其中所述螯合剂包括至少一种选自以下的化合物:乙二胺四乙酸、柠檬酸、葡萄糖酸、丙二酸或聚磷酸盐。
13.根据权利要求4所述的制剂,其中所述铁结合蛋白质包括至少一种选自以下的化合物:乳铁蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白肽B。
14.根据权利要求4所述的组合物,其中所述双胍包括至少一种选自以下的化合物:氯己定、阿来西定、凡托希尔、和聚六亚甲基双胍。
15.根据权利要求1所述的组合物,其中所述膜透化实体包含在乳剂内。
16.根据权利要求15所述的制剂,其中所述膜透化实体通过与体液接触被进一步活化以与细菌细胞膜相互作用。
17.根据权利要求1所述的制剂,其中所述膜透化实体作为水包油型(o/w)乳剂中的颗粒、纳米颗粒、微团或类似形式包含在悬浮液中。
18.根据权利要求17所述的制剂,其中所述颗粒的大小在范围为约1μm至约50μm的微米尺度上。
19.根据权利要求17所述的制剂,其中所述颗粒的大小在范围为约50nm至约1000nm的亚微米尺度上。
20.根据权利要求17所述的制剂,其中所述油是碳链长度为14至22个碳原子且包含0至6个双键的带电荷或不带电荷的脂肪酸。
21.根据权利要求4所述的制剂,其中所述表面活性剂有助于形成乳剂。
22.根据权利要求17所述的制剂,其中所述乳剂包含带正电荷的部分。
23.根据权利要求17所述的制剂,其中所述组合物包含至少一种与所述乳剂相关的另外的抗微生物化合物,所述化合物选自银、硒和抗生素。
24.根据权利要求22所述的制剂,其中所述带正电荷的部分是季铵化合物。
25.根据权利要求23所述的制剂,其中所述另外的抗微生物化合物与高渗性和/或膜透化实体协同作用。
26.根据权利要求1所述的制剂,其中所述高渗组分选自:渗量为约0.45OsM至约4.5OsM的糖组分;或渗量为约0.25OsM至约10.0OsM的多元醇组分;或渗量为约0.25OsM至约10.0OsM的糖和多元醇组分。
27.根据权利要求1所述的制剂,其中伤口敷料制剂具有约0.42至约0.99的水活度。
28.根据权利要求1所述的制剂,其中所述制剂处于含水状态,并且所述制剂中所述膜透化实体的浓度为所述制剂的约0.0001%至约4.5%(w/w)。
29.根据权利要求1所述的制剂,其中所述制剂处于半固体状态,并且其中所述高渗组分的浓度为整个制剂的约40%至约99.999%(w/w)。
30.根据权利要求1所述的制剂,其中所述制剂处于半固体或胶体状态,并且其中所述膜透化实体的浓度为整个制剂的约0.00001%至约5%(w/w)。
31.根据权利要求1所述的制剂,其中所述制剂处于固体或胶体状态,并且其中所述制剂中所述高渗组分的浓度为整个制剂的约40%至约99.999%(w/w)。
32.根据权利要求1所述的制剂,其中所述伤口敷料制剂以固体状态存在,其中所述膜透化实体的浓度为整个制剂的约0.00001%至约5%(w/w)。
33.根据权利要求1所述的制剂,其还包含吸收剂。
34.根据权利要求33所述的制剂,其中所述吸收剂衍生自至少一种选自以下的化合物:藻酸或其盐、角叉菜胶、藻酸或其盐的衍生物和角叉菜胶的衍生物。
35.根据权利要求1所述的制剂,其中所述制剂是液体、柔韧固体、半固体糊、凝胶、发泡、水胶体、软膏或乳膏的形式。
36.根据权利要求1所述的制剂,其中所述制剂提供为非织造纤维垫。
37.根据权利要求36所述的制剂,其中所述组合物通过熔纺法产生并被挤压通过纤维网以产生柔韧纤维。
38.根据权利要求28所述的制剂,其中所述垫具有或不具有黏性边缘。
39.根据权利要求1所述的制剂,其包含指示敷料渗量的指示剂,其中所述指示剂是颜色变化的化学品或染料。
40.一种降低表面上微生物数量的方法,其包括以下步骤:将表面与根据权利要求1至39中任一项所述的制剂相接触。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述表面是选自以下的部位:急性创伤性伤口、慢性不愈合性伤口、恢复性皮肤移植物、压力性溃疡、手术性损伤、皮肤畸形、癌性病变、口部伤口、痤疮、病毒感染、和真菌感染。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
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