CN103145880A - 一种去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，属于生物医药领域。该方法采用循环超滤法去除依诺肝素钠原料中的游离态硫，以达到控制依诺肝素钠注射液的游离硫含量的质量要求。与现有技术相比，本发明的的方法具有安全、高效、便于工业化大生产等特点，具有很好的推广应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地说是一种去除依诺肝素钠原料中游离态硫(Free Sulphate)的方法。
背景技术
肝素类药物是抗凝血药的首选药物，使用历史已有70多年，除具有抗凝血、抗血栓作用外，还有降血脂等作用，但具有生物利用度低、副作用大等缺陷，限制了肝素在临床上的应用。近年来具有高抗栓活性和低出血副作用的新一代抗凝药物——低分子量肝素(LMWH)被开发上市。新一代抗凝药的抗血栓作用优于肝素，而抗凝血作用却低于肝素，并具有生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小、口服易吸收等特点。除用于治疗血栓病外，还可抑制动脉粥样硬化，抗肿瘤、抗炎等，且临床应用无需监护，用药便捷。
低分子量肝素(LMWH)(Robert J.Linhardt，PH.D.And Nur SibelGuany，M.S，Seminar in Thrombosis and Hemostasis，1999，25(3)：5-16)是在分离普通肝素时得到的一些低分子量组分，或肝素裂解后产生的小分子片段，长度约普通肝素的1/3。LMWH分子量在3000-8000Da之间，平均分子量为5000Da左右。与普通肝素相比，通过体内、外实验发现，在同等剂量下，LMWH的抗凝作用小于肝素，但其体内和体外抗血栓作用明显强于普通肝素。
依诺肝素钠(Enoxaparin Sodium)作为其中的一种低分子肝素，占有低分子肝素60％以上的市场份额，是最为主要的低分子肝素，其平均分子量为3800-5000。目前的制备方法主要有化学裂解法和酶降解法。酶降解法反应条件相对温和，但因成本过高，无法产业化，化学降解法是工业上常采用的方法，但无论是酶解法还是化学裂解法，二者在前期及后期制备过程中都不同程度的造成SO3Na基团的脱落，造成一定的用药隐患。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种安全、高效、便于工业化大生产的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法。
本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，其特征在于：采用循环超滤法去除依诺肝素钠原料中的游离态硫，包括以下步骤：
①将需要去除游离态硫的依诺肝素钠原料溶解并通过0.22μm的膜初滤，得到质量体积浓度为10～15％的原料液；
②将超滤机的进料口、截留液出口及透过液出口全部打开并放在原料液中，原料液循环超滤30～45min；
③降低泵速至28～35r/min，调节进口压力至2.0～2.5bar，出口压力至0.3～0.5bar，取出透过液出口，进行超滤除杂；
④透过液体积达到原料液体积的30％时，取已被超滤的原料液检测分子量和游离态硫含量；
⑤根据检测结果判断，如果检测结果合格，直接进入步骤⑥；如果游离态硫含量仍然超标或分子量不在正常范围内，则向已被超滤的原料液中加入适当体积纯化水，继续超滤除杂，当透过液的体积与加入的纯化水体积相同时，再次检测被超滤的原料液的分子量及游离态硫含量，重复该步骤，直至检测结果合格；
⑥检测合格的原料液按照5～8％的体积重量百分比加入注射级氯化钠，并在搅拌状态下加入体积比3～4倍量的药用乙醇，沉淀6～8小时，沉淀物即为游离态硫含量合格的依诺肝素钠原料。
为了增加原料液的均一性，步骤③超滤除杂过程中，原料液可保持在搅拌状态下。
步骤②③中，可采用现有技术中各种超滤膜进行循环超滤及超滤除杂，如1KD、3KD、5KD分子量聚醚砜膜，优选采用1KD分子量聚醚砜的板式膜或卷式膜。
步骤⑤中游离态硫的质量百分比含量小于0.5％且分子量在正常范围内时，检测结果合格。
所述分子量在正常范围内时，平均分子量为3500～5000；分子量＜2K的比率为12～20％；分子量在2K～8K的比率为68～82％。
步骤⑤中，向已被超滤的原料液中加入的纯化水的量优选为已被超滤原料液体积的25～35％。
本发明的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法与现有技术相比具有以下突出的有益效果：
(一)通过特定超滤膜的选用及物料浓度、超滤速度等参数的控制，有效降低依诺肝素钠原料中游离态硫(Free Sulphate)的含量，以达到控制依诺肝素钠注射液的游离硫含量的质量要求，从而提高依诺肝素钠注射液临床用药安全；
(二)实施过程中不引入其他杂质，不影响依诺肝素钠原料其他质量指标；
(三)具有很好的工业应用价值，易于实现工业化大生产。
附图说明
附图1是实施例中用于实现本发明方法的工艺流程示意图。
具体实施方式
参照说明书附图以具体实施例对本发明的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法作以下详细地说明。
实施例一：
一、超滤前准备：
主要设备：超滤机1(1KD分子量聚醚砜的板式超滤膜5m2)、带有搅拌的搪瓷罐2、泵3。
初始物料：依诺肝素钠原料(30kg)
初始物料相关质量指标：
①平均分子量——4184
②分子量分布——＜2K：22.0％；2K～8K：67.5％
③游离态硫质量百分比含量——0.60％
二、具体操作
1、将依诺肝素钠原料溶解并稀释至300L，经0.22μm微孔过滤即原料液A；
2、调节超滤机1，设定泵速，进料口4、截留液出5口及透过液出口6全部打开并将导管放在原料液A中，循环30min(泵速40r/min)；
3、开始超滤：降低泵速至30r/min，进口压力2.5bar，出口压力0.5mpa，超滤过程中料液一直处于搅拌状态，以便保证料液的均一性。
4、透过液90L时，取已被超滤的料液A检测分子量和游离态硫含量，其结果为：
①平均分子量——4256
②分子量分布——＜2K：20.4％；2K～8K：69.9％
③游离态硫质量百分比含量——0.52％
5、在上述已被超滤的料液A中，加入纯化水50L，搅拌均匀后即得料液B，在搅拌的情况下再透过50L，此时取已被超滤的料液B，检测分子量和游离态硫含量，其结果为：
①平均分子量——4339
②分子量分布——＜2K：20.2％；2K～8K：69.6％
③游离态硫质量百分比含量——0.45％
6、在上述已被超滤的料液B中，加入纯化水50L，搅拌均匀后即得料液C，在搅拌的情况下再透过50L，此时取已被超滤的料液D检测分子量和游离态硫含量，其结果为：
①平均分子量——4379
②分子量分布——＜2K：19.9％；2K～8K：70.1％
③游离态硫质量百分比含量——0.35％
7、游离态硫质量百分比含量小于0.5％，平均分子量为3500～5000；分子量＜2K的比率为12～20％；分子量在2K～8K的比率为68～82％，料液检测合格，加入注射级氯化钠10.5kg(5％)，加入药用乙醇700L沉淀7小时，即得游离态硫含量合格的依诺肝素钠原料。
实施例二：
一、超滤前准备：
主要设备：与实施例一主要设备相同，超滤机采用1KD分子量聚醚砜的板式膜
初始物料：依诺肝素钠原料(25kg)
初始物料相关质量指标：
①平均分子量——4100
②分子量分布——＜2K：22.0％；2K～8K：67.5％
③游离态硫含量——0.60％
二、具体操作
1、将依诺肝素钠原料溶解并稀释至250L，经0.22μm微孔过滤即原料液A；
2、调节超滤机1，设定泵速，进料口4、截留液出5口及透过液出口6全部打开并将导管放在原料液A中，循环40min(泵速40r/min)；
3、开始超滤：降低泵速至35r/min，进口压力2.5bar，出口压力0.5mpa，超滤过程中料液一直处于搅拌状态，以便保证料液的均一性。
4、透过液75L时，取已被超滤的料液A检测分子量和游离态硫含量，其结果为：
①平均分子量——4265
②分子量分布——＜2K：20.6％；2K～8K：68.7％
③游离态硫质量百分比含量——0.53％
5、在上述已被超滤的料液A中，加入纯化水40L，搅拌均匀后即得料液B，在搅拌的情况下再透过40L，此时取已被超滤的料液B，检测分子量和游离态硫含量，其结果为：
①平均分子量——4350
②分子量分布——＜2K：20.0％；2K～8K：69.8％
③游离态硫质量百分比含量——0.46％
6、在上述已被超滤的料液B中，加入纯化水40L，搅拌均匀后即得料液C，在搅拌的情况下再透过40L，此时取已被超滤的料液D检测分子量和游离态硫含量，其结果为：
①平均分子量——4400
②分子量分布——＜2K：19.7％；2K～8K：71.3％
③游离态硫质量百分比含量——0.33％
7、游离态硫含量小于0.5％，平均分子量为3500～5000；分子量＜2K的比率为12～20％；分子量在2K～8K的比率为68～82％，料液检测合格，加入注射级氯化钠8.75kg(5％)，加入药用乙醇660L沉淀7小时，即得游离态硫含量合格的依诺肝素钠原料。
Claims (7)
1.一种去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，其特征在于：采用循环超滤法去除依诺肝素钠原料中的游离态硫，包括以下步骤：
①将需要去除游离态硫的依诺肝素钠原料溶解并通过0.22μm的膜初滤，得到质量体积浓度为10～15％的原料液；
②将超滤机的进料口、截留液出口及透过液出口全部打开并放在原料液中，原料液循环超滤30～45min；
③降低泵速至28～35r/min，调节进口压力至2.0～2.5bar，出口压力至0.3～0.5bar，取出透过液出口，进行超滤除杂；
④透过液体积达到原料液体积的25～35％时，取已被超滤的原料液检测分子量和游离态硫含量；
⑤根据检测结果判断，如果检测结果合格，直接进入步骤⑥；如果游离态硫含量仍然超标或分子量不在正常范围内，则向已被超滤的原料液中加入适当体积纯化水，继续超滤除杂，当透过液的体积与加入的纯化水体积相同时，再次检测被超滤的原料液的分子量及游离态硫含量，重复该步骤，直至检测结果合格；
⑥检测合格的原料液按照5～8％的体积重量百分比加入注射级氯化钠，并在搅拌状态下加入体积比3～4倍量的药用乙醇，沉淀6～8小时，沉淀物即为游离态硫含量合格的依诺肝素钠原料。
2.根据权利要求-1所述的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，其特征在于：步骤③超滤除杂过程中，原料液保持在搅拌状态下。
3.根据权利要求1或2所述的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，其特征在于：步骤②中采用1KD分子量聚醚砜的板式膜或卷式膜进行循环超滤。
4.根据权利要求1或2所述的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，其特征在于：步骤③中采用1KD分子量聚醚砜的板式膜或卷式膜进行超滤除杂。
5.根据权利要求1或2所述的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，其特征在于：步骤⑤中游离态硫的质量百分比小于0.5％且分子量在正常范围内时，检测结果合格。
6.根据权利要求5所述的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，其特征在于：满足下述条件时所述分子量在正常范围内：
平均分子量为3500～5000；
分子量＜2K的比率为12～20％；
分子量在2K～8K的比率为68～82％。
7.根据权利要求1或2所述的去除依诺肝素钠原料中游离态硫的方法，其特征在于：步骤⑤中，向已被超滤的原料液中加入的纯化水的量为已被超滤原料液体积的20～25％。
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Denomination of invention: A method for removing free sulfur from enoxaparin sodium raw material Effective date of registration: 20220630 Granted publication date: 20150422 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Jining urban sub branch Pledgor: SHANDONG CHENLONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980009589 |