CN103145781B - 一种抗艾滋病化合物芦丁磺酸钠的合成工艺 - Google Patents
一种抗艾滋病化合物芦丁磺酸钠的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
一种抗艾滋病化合物芦丁磺酸钠的合成工艺，该工艺以芦丁为原料，通过浓硫酸和氯磺酸两种磺化试剂，得到了芦丁磺酸钠合成的两种工艺。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗艾滋病化合物芦丁磺酸钠的合成工艺
背景技术
芦丁是一种源于植物的黄酮醇双糖苷类化合物，经过硫酸酯化后成为芦丁磺酸钠(SRS)，研究显示其有抗HIV活性。目前，全球还没有一个杀微生物剂上市，已进入三期临床试验的化合物有5种，芦丁磺酸钠(sodiumrutinsulfate，SRS)就是其中之一。其结构式如下：
性传播是HIV感染的最主要途径，艾滋病严重危害人类健康，开发抗艾滋病病毒的药物，可以减轻HIV/AIDS的发病率和死亡率。目前，全球90％的感染者是通过性传播而感染上HIV病毒的，其中女性感染者比例呈逐渐增加的趋势。2005年，我国的HIV新感染者中，有49.8％是通过性传播感染的。因此，研究HIV性传播的分子细胞机理，寻找新的阻断HIV性传播的新技术，已成为艾滋病防治的最重要的研究课题之一。国际社会对于开发一种杀微生物剂十分重视，该制剂由女性自己控制使用，已把它看成与艾滋病疫苗研究同等重要的课题。在过去的15年里，杀微生物剂的研究和开发取得了显著的进展，已有30多种化合物或制剂进入临床前或临床研究阶段，但是，面对“聪明的病毒”，人类的武器库显然还很单薄，还需要不断的研究新的化合物以满足需要。但由于芦丁磺酸钠口服生物利用度很低，静脉注射后血药浓度的半衰期较短，不宜作为长期口服用药，但很适合作杀微生物剂的要求。陶剑对SRS能否作为新型杀微生物剂，进行了抗HIV和HSV活性，作用机制和安全性的体外评价，研究发现，SRS具有良好的抗HIV-1活性，未硫酸酯化的芦丁没有抗HIV活性。SRS在病毒感染细胞后2小时内加入时，才具有阻断病毒感染宿主细胞的活性；SRS可以阻断慢性感染的H9细胞和未感染的C8166细胞融合；以SRS分别预处理病毒或细胞，实验结果表明，SRS对病毒预处理后，病毒失去感染细胞的能力；而以SRS预处理宿主细胞后，则不能阻断病毒感染细胞。这些实验的结果表明，SRS是通过与病毒表面糖蛋白的作用来阻止病毒感染宿主细胞的。此外，研究结果还显示SRS对病毒的逆转录酶和蛋白水解酶活性无影响。以MTT法测定了SRS对人生殖道上皮来源的细胞系ME180和HeLa细胞以及原代培养的包皮成纤维细胞的毒性，其对细胞的50％增殖抑制浓度(CC_(50))都大于3.0mM。对正常女性阴道分离的乳酸杆菌的最小抑菌浓度(MIC)大于3.0mM。这些实验结果表明，SRS具有良好的抗病毒活性，对生殖道细胞的毒性很低，不影响女性阴道的优势正常菌群，是具有较好开发前景的杀微生物剂候选化合物。
目前，关于芦丁磺酸钠的合成工艺还未见报道。本发明通过从槐树植物的槐米中提取的芦丁，经两种方法合成了芦丁磺酸钠。
发明内容
精制芦丁中加入冰醋酸，再加醋酸酐搅拌均匀后，在低温下滴加浓硫酸和冰醋酸的混合液，搅拌反应，反应完全后将反应液倾入饱和氯化钠溶液中，沉淀，过滤，干燥，得到芦丁磺酸钠粗品。粗品以99％甲醇溶解，加入液碱调pH值中性，过滤，滤液加入活性炭脱色，过滤，浓缩，结晶，过滤，干燥，得到芦丁磺酸钠精品。
精制芦丁以氯化亚砜溶解，冰水浴下加入氯磺酸，反应完全后，在反应液中加入液碱调pH值中性，以正丁醇萃取，浓缩，结晶，过滤，干燥，得到芦丁磺酸钠粗品。粗品以99％甲醇溶解，过滤，加入活性炭脱色，过滤，浓缩，结晶，过滤，干燥，得到芦丁磺酸钠精品。
具体实施方式
方式一：称取50g精制芦丁置于500mL三口瓶中，加入100～150mL冰醋酸，加入200～240mL醋酸酐，在10℃下滴加浓硫酸和冰醋酸的混合液(1∶1)120～150mL，搅拌反应2～3h，将反应液倒入500mL饱和氯化钠溶液中，充分搅拌，放置1h，沉淀过滤后，在50～60℃下干燥8～12h。得到粗品芦丁磺酸钠。将粗品以99％的甲醇溶解后加入液碱调pH6.5～7.0，过滤，滤液加入3～5g活性炭微沸下保温20min，过滤，滤液减压浓缩掉70％甲醇后，结晶24h，过滤，干燥，得到精品芦丁磺酸钠54.8g。
方式二：称取20g精制芦丁置于200mL三口瓶中，加入氯化亚砜80～120mL，置于冰水浴中，保持温度在0～2℃，搅拌下加入氯磺酸30～50mL，加完后，搅拌反应1～2h，反应完成后以液碱调pH值中性，以200mL，150mL，150mL正丁醇萃取3次，合并正丁醇液，减压浓缩，在10～15℃结晶12～24h，过滤，干燥，得到芦丁磺酸钠粗品。粗品以240～300mL99％甲醇溶解，过滤，滤液中加入活性炭2g，微沸下保温20min，过滤，滤液减压浓缩掉70％甲醇后，结晶24h，过滤，干燥，得到精品芦丁磺酸钠18.2g。
Claims (1)
1.一种抗艾滋病化合物芦丁磺酸钠的合成工艺，其特征在于，以芦丁为原料，该工艺依次经以下步骤：
(1)磺化反应：芦丁以适当溶剂溶解后，加入磺化试剂反应，得到反应液；
(2)成盐：磺化反应的反应液以氯化钠或氢氧化钠成盐；
(3)粗品制备：成盐后的反应物放置，过滤，干燥，得到粗品；或萃取，浓缩，结晶，过滤，干燥得到粗品；
(4)精品制备：粗品以甲醇溶解，过滤，脱色，过滤，浓缩，结晶，过滤，干燥，得到精品；
所述磺化试剂为浓硫酸或氯磺酸中之一；以浓硫酸为磺化试剂时，步骤(1)中需用芦丁用量2～3倍(v/w)的冰醋酸，4～5倍(v/w)的醋酸酐，在10℃下滴加浓硫酸和冰醋酸的1∶1混合液2～3倍(v/w)；步骤(2)中需加芦丁用量10倍(v/w)的氯化钠饱和溶液成盐；步骤(3)中，成盐后放置，过滤；步骤(4)中，粗品都用99％甲醇溶解，过滤，去掉无机盐成分；浓缩，结晶；
以氯磺酸为磺化试剂时，步骤(1)中需用芦丁用量4～6倍(v/w)的氯化亚砜，0℃下加芦丁用量1.5～2.5倍(v/w)的氯磺酸；步骤(2)中，需用液碱调pH值7成盐；步骤(3)中，成盐后以正丁醇萃取3次；步骤(4)中，粗品都用99％甲醇溶解，过滤，去掉无机盐成分；浓缩，结晶。
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