CN103145712A - 取代的8-[6-氨基-3-吡啶基]黄嘌呤 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了为A2B腺苷受体(AR)选择性拮抗剂的取代的8-[6-氨基-3-吡啶基]黄嘌呤和药物组合物。这些化合物和组合物可作为药剂。
Description
本申请是申请号为“200780022207.7”，申请日为“2007年6月13日”，发明名称为“取代的8-[6-氨基-3-吡啶基]黄嘌呤”的申请的分案申请。
相关申请资料
本申请要求2006年6月16日提交的美国临时申请第60/805,030号和2006年6月22日提交的美国临时申请第60/805,864号的优先权益，特别地，通过引用将它们全部并入本文。
技术领域
本发明涉及为A2B腺苷受体(AR)选择性拮抗剂的取代的8-[6-氨基-3-吡啶基]黄嘌呤和药物组合物。这些化合物和组合物可作为药剂。
背景技术
烷基黄嘌呤茶碱(如下)是一种弱的非选择性腺苷拮抗剂(参见Linden，
J.，等，Cardiovascular Biology of Purines(嘌呤类的心血管生物学)，主编，G. Burnstock等，1998，第1-20页)，在治疗哮喘方面是治疗上有用的。但是，它的应用与令人不快的副作用诸如失眠和多尿相关联。近年来，茶碱作为支气管扩张剂用于缓解哮喘的应用，已被其他类型的药物，例如选择性β2-肾上腺素能激动剂、皮质激素以及最近的白三烯拮抗剂所取代。这些化合物也有局限性。因此，具有副作用减少的茶碱类药物开发仍然是所期望的。
人们已认识到，茶碱及其密切相关的类似物咖啡因阻滞内源性腺苷作为一种在大脑及其他器官中腺苷受体的局部调节剂、以治疗上有用的剂量而发挥作用。腺苷激活四种亚型的G蛋白偶合腺苷受体(AR)，A1/A2A/A2B/A3。恩丙茶碱(如下)是黄嘌呤的另一个例子，已有报道用以
阻滞A2B腺苷受体和用于治疗哮喘。LaNoue等(美国专利第6,060,481号)还证明了选择性腺苷A2B拮抗剂在改善患者中胰岛素敏感性方面是有用的。
已有报道，治疗浓度的茶碱或恩丙茶碱阻滞人类A2B受体，并且已建议，这种亚型选择性拮抗剂作为抗哮喘药可具有潜在的应用。(参见Feoktistov，I.等，Pharmacol.Rev.1997，49，381-402；Robeva，A.S.等，DrugDev.Res.1996，39，243-252)。已报道恩丙茶碱的Ki值为7μM，并且在结合人类A2BAR方面具有一定的选择性。(参见Robeva，A.S.等，DrugDev.Res.1996，39，243-252和Linden，J.等，Mol.Pharmacol.1999，56，705-713)。A2B AR被表达在某些肥大细胞诸如BR系的犬肥大细胞瘤细胞中，可能负责引发急性的Ca2+转移(mobilization)和脱粒。(参见Auchampach，J.A.等，Mol.Pharmacol.1997，52，846-860和Forsyth，P.等，Inflamm.Res.1999，48，301-307)。在延缓IL8从人类HMC-1肥大细胞释放方面，A2B AR同样引发Ca2+转移并参与其中。与A2B AR相关的其他功能为控制细胞生长和基因表达，(参见Neary，J.等，Trends Neurosci.1996，19，13-18)内皮依赖型血管舒张(参见Martin，P. L.等，J. Pharmacol.Exp.Ther.1993，265，248-253)，以及来自肠内上皮的流体分泌(参见Strohmeier，G.R.等，J. Biol.Chem.1995，270，2387-2394)。还有报道，腺苷通过A2B AR而发挥作用以便在表达囊性纤维化转运调节因子的细胞中刺激氯化物的渗透性。(参见Clancy，J.P.等，Am.J. Physiol.1999，276，C361-C369)。
最近，Linden等(美国专利第6,545,002号)描述了一组新的为A2B腺苷受体(AR)的选择性拮抗剂的化合物和药物组合物。
尽管具有可用于A1、A2A和A3AR的腺苷受体亚型选择性探测物(probe)，但是已知仅很少的选择性拮抗剂用于A2B受体。因此，存在对选择性A2B受体拮抗剂化合物的持续需要。
发明内容
本发明提供了取代的8-[6-氨基-3-吡啶基]黄嘌呤或者立体异构体或者药学上可接受的盐，它们作为A2B腺苷受体的拮抗剂而发挥作用。
本发明还提供了含有与药学上可接受的赋形剂相组合的本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受盐的药物组合物。
此外，本发明提供了一种治疗方法，其用于治疗哺乳动物诸如人中的病理状况(condition)或症状，其中一种或多种病理症状牵涉腺苷A2B受体的活性(例如过度活性)，而且拮抗(即阻滞)是所期望的以改善这类症状。因此，本发明提供了一种治疗疾病的方法，其包括给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病选自哮喘、变态反应、变应性疾病(例如，变应性鼻炎和鼻窦炎)、自体免疫疾病(例如，狼疮)、腹泻性疾病、胰岛素抗性、糖尿病(例如，I型和II型)、与缺血/再灌注损伤、心脏病发作相关的肥大细胞脱粒的预防，肿瘤组织中血管增生的抑制，以及糖尿病视网膜病变或高压氧诱导视网膜病变中血管增生的抑制。
本发明提供了本发明的新化合物用于医学治疗。
本发明还提供了本发明的新化合物用于制备治疗哺乳动物中与有害的A2B受体活化或活性相关的病理状况或症状的药物的应用。
本发明还包括一种方法，该方法包括将本发明的化合物与靶A2B腺苷受体位点(包含所述受体)体内或体外地相接触以便结合至所述受体，所述化合物任选地带有放射性同位素(放射核素)，诸如，示例，氚、放射性碘(例如，用于结合检验的125I或用于光谱成像的123I)及类似物。包含结合A2B腺苷受体位点的细胞膜可被用于测量试验化合物的腺苷受体亚型选择性，或者可被用作一种手段以鉴别用于治疗与A2B受体介导相关疾病或状况的潜在治疗剂，其借助将所述治疗剂与所述放射配体和受体相接触，并且测量放射配体置换和/或治疗剂结合的程度。
本发明的一个方面涉及一种选自下列组的化合物，或其药学上可接受的盐：
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含：
(a)治疗有效量的式1-51的化合物；和
(b)药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗哺乳动物中病理状况或症状的治疗方法，其中牵涉腺苷A2B受体的活性，而且拮抗它的作用是所期望的，所述方法包括对该哺乳动物给药有效量的式1-51的化合物。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗哮喘、变态反应、变应性疾病或自体免疫疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的式1-51的化合物。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗腹泻性疾病、胰岛素抗性、糖尿病、癌症、缺血/再灌注损伤、糖尿病视网膜病变或高压氧诱导视网膜病变的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的式1-51的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，式1-51的化合物用于医学治疗。
本发明的另一方面涉及式1-51的化合物用于制备用来治疗哺乳动物如人类中疾病的药物的应用。
实现发明的最佳方式
申请人已发现，下面所示取代的8-[6-氨基-3-吡啶基]黄嘌呤在治疗与有害的A2B受体活化或活性相关疾病或状况方面是有用的。
一方面，本发明提供了一种选自以下的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐：
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含(a)治疗有效量的一种上述化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗哺乳动物中病理状况或症状的治疗方法，其中牵涉腺苷A2B受体的活性，而且拮抗它的作用是所期望的，所述方法包括对该哺乳动物给药治疗有效量的一种本发明化合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病选自哮喘、变态反应、变应性疾病(例如，变应性鼻炎和鼻窦炎)、自体免疫疾病(例如，狼疮)、腹泻性疾病、胰岛素抗性、糖尿病、与缺血/再灌注损伤、心脏病发作相关的肥大细胞脱粒的预防，肿瘤组织中血管增生的抑制，以及糖尿病视网膜病变或高压氧诱导视网膜病变中血管增生的抑制。
另一方面，本发明提供了本发明化合物用于医学治疗。
另一方面，提供了本发明化合物用于制备用来治疗哺乳动物中疾病的药物的应用。
应当理解的是，本发明任何方面或特征，无论其是优选的或者不是优选的，均可以与本发明的任意其他方面或特征相组合，无论这类其他特征为优选的或者不是优选的。
如同本领域的普通技术人员所认识的，本发明化合物的咪唑环可以互变异构的形式或以互变异构体而存在，因此同样包括在本发明的范围内。该互变异构体表示为结构(Ia)和(Ib)：
其中，R、R1、R2、X和Z如这里所定义的。
就命名或提及一个化合物而言，例如，应当理解的是出于本申请的目的，也考虑它的对应互变异构体。
术语“包括”、“例如”、“诸如”以及类似术语是被示例性使用的，并非想要限制本发明。
不定冠词“一种(个)”(a和an)是指“至少一种(个)”或“一种(个)或多种(个)”，当在本申请(包括权利要求书)中使用时，另有说明除外。
本领域技术人员能够认识到，具有手性中心的本发明化合物可以光学活性和外消旋形式而存在以及被分离。有些化合物可显示多态性。应当理解为，本发明包括了拥有这里所述有用性质的本发明化合物的任意外消旋的、光学活性的、多态的、或立体异构形式、或其混合物；在本领域中，已熟知的是如何制备光学活性形式(例如，用重结晶技术拆分外消旋形式，用手性合成从光学活性原料来合成，或者应用手性固定相以色谱法分离)，以及如何应用这里所述标准检验或者应用本领域熟知的其他相似检验来确定治疗活性。
哺乳动物和患者涵盖了通常在医学护理下的温血哺乳动物(例如，人类和驯养动物)。哺乳动物的实例包括(a)猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物和人以及(b)人类。
“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”涵盖了哺乳动物中疾病状态的治疗，而且包括(a)预防哺乳动物中疾病状态的发生，特别是，当这种哺乳动物易于患有疾病状态但是尚未被诊断为患有它时；(b)抑制疾病状态，例如，阻止它发展；(c)缓解疾病状态，例如，引起疾病状态消退直至达到期望的终点；和/或(d)消除疾病状态，例如，引起疾病状态和/或其作用终止。治疗还包括疾病症状的改善(例如，减少疼痛或不适)，其中这种改善可以直接地或者不直接地影响疾病(例如，引起、转移、表达等)。
“药学上可接受的盐”指所披露化合物的衍生物，其中母体化合物是用制造它们的酸或碱盐来改性的。药学上可接受盐的实例包括，但不限于，碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；及类似物。药学上可接受的盐包括常规的无毒性盐或由例如无毒性无机酸或有机酸所形成母体化合物的季铵盐。例如，这种常规无毒性盐包括，但不限于，从无机酸和有机酸衍生的那些，所述无机酸和有机酸选自1，2-乙二磺酸、2-乙酰氧苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢酸(bicarbonic acid)、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰基对氨苯基砷酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸以及甲苯磺酸。
本发明药学上可接受盐可以用常规的化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这种盐可以用这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸在水中或者在有机溶剂中或者在两者混合物中反应而制备；通常，优选非含水溶媒如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈。合适盐的列表可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司，Easton，PA，1990，第1445页，藉此其内容通过引用并入本文。
“治疗有效量”包括治疗此处所列的一种适应症而单独或者相组合给药时本发明化合物的有效数量。“治疗有效量”还包括所要求保护的化合物的组合治疗所期望适应症的有效数量。优选地，化合物的组合是协同作用的组合。例如，如Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55中所描述的，当组合给药时化合物的协同作用大于作为单一药剂单独给药时化合物的加和作用。一般地，协同作用是以化合物的次优浓度被非常清楚地证实。协同作用可以是以组合与单个组份相比更低的细胞毒性、增强的作用、或一些其他有益作用。
所列基团、取代基以及范围的特定和优选值仅用于示例；它们不排除其他定义值或在基团和取代基所定义范围内的其他值。
合成
本发明化合物可以用US2005/0065341中所述的方法(其内容通过引用并入本文)来制备。
本发明化合物还可以用P.J.Scammells等，J. Med.Chem.37，2704-2712(1994)中所述的方法来制备。在吡啶中于5℃将二氨基-1，3-二取代尿嘧啶用6-氯代烟酰氯来酰化，从而得到式(5a)化合物。所得的酰胺(5a)在氢氧化钠水溶液中经回流环化而得到化合物A。如反应路线1所示，应用DMF为催化剂、在亚硫酰氯中经回流6-羟基烟酸制备6-氯代烟酰氯。
可以用烷基溴或烷基碘烷基化化合物A而得到式A1化合物。在压力试管中于150-160℃，化合物A或A1与取代的胺反应而得到式B或B1化合物。R4为氢的式B1化合物可与酰基氯(acyl chloride)反应而得到R4为-C(O)R6(C)的化合物。
反应路线1
在此应用了下列缩写：
[125I]ABA [125I]N6-(4-氨基苄基)-腺苷
125I-ABOPX 125I-3-(4-氨基-3-碘代苄基)-8-氧乙酸
酯-1-丙基-黄嘌呤
AR 腺苷受体
CGS21680 2-[4-[(2-羧基乙基)苯基]乙基-氨
基]-5N-N-乙基氨甲酰基腺苷
CPX 8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤
DMEM Dulbecco改进的eagle培养基
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸盐
HEK细胞 人胚肾细胞
Ki 平衡抑制常数
NECA 5’-(N-乙基氨甲酰基)腺苷
R-PIA R-N6-苯基异丙基腺苷
TEA 三乙胺
TLC 薄层色谱法
ZM241385 4-(2-[7-氨基-2-{呋喃基}{1，2，4}三唑
{2，3-a}{1，3，5}三嗪-5-基氨基乙基)苯
酚
本发明的化合物可被配制为药物组合物并以适于所选给药途径如口服、或肠胃外、经静脉内、肌内、局部、吸入或皮下途径的各种形式给药至哺乳动物宿主如人类患者。示例性药物组合物公开于“Remington：TheScience and Practice ofPharmacy(雷明顿：制药科学与实践)”，A.Gennaro，主编，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。
因此，本发明化合物可与药学上可接受的赋形剂如惰性稀释剂或可吸收、可食用的载体相组合而系统性给药，例如口服。可将它们封闭在硬的或软壳明胶胶囊内，可压制成片剂或者直接掺入患者饮食的食物中。至于口服治疗性给药，活性化合物可与一种或多种赋形剂相组合并以可摄入的片剂、含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆、威化(wafer)及类似形式应用。这种组合物和制品应当包含至少0.1％的活性化合物。该组合物和制品的百分比当然可以是变化的，而且可常规地为给定单元剂型重量的约2％至约60％之间。在这种治疗上有用的组合物中活性化合物的量为能够获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂及类似物还可包含下列物质：粘合剂诸如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸氢钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸及类似物；润滑剂诸如硬脂酸镁；以及甜味剂诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或者可以加入调味剂诸如薄荷，冬青油或樱桃调味剂。当单元剂型是胶囊时，除了上述类型的材料，它可含有液态载体，诸如植物油或聚乙二醇。各种其他的材料可以作为包衣或者用于另外修饰该固体单元剂型的物理形式而存在。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖及类似物包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和调味剂如樱桃味或橙味剂。当然，在制备任何单元剂型中使用的任意材料应当是药学上可接受的并且在所用的数量内基本上无毒性。此外，活性化合物可被掺入持续释放制品和装置中。
活性化合物还可以通过输注或注射而静脉内或腹膜内给药。该活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒性的表面活性剂混合。分散体也可在甘油、液态聚乙二醇、三醋汀或它们的混合物中以及在油中制备。在存储和应用的一般条件下，这些制品含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌含水溶液或分散体或者无菌粉末，其适于临时制备无菌可注射的或可输注的溶液或者分散体，任选地包封在脂质体中。在任何情况下，最终的剂型在制造和存储条件下应当是无菌的、流动的和稳定的。液态载体或溶媒(vehicle)可以是溶剂或液态的分散介质，包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液态聚乙二醇，及类似物)、植物油、无毒性甘油酯、以及它们适宜的混合物。例如，借助形成脂质体，借助在分散体情况下保持所需粒子大小，或者借助应用表面活性剂，可保持适当的流动性。微生物作用的预防可用各种抗菌和抗真菌剂例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及类似物来实现。在许多情况下，优选的是包括等渗剂，例如，糖类，缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在该组合物中应用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶而实现。
无菌可注射溶液是通过在适合溶剂中加入所需量的活性化合物以及上面列举的各种其他成分(需要时)，随后过滤灭菌而制备的。至于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法为真空干燥和冻干技术，其得到一种存在于先前灭菌过滤溶液中的活性成分以及任意额外所需成分的粉末。
至于局部给药，本发明化合物可以纯的形式而应用，亦即，当它们是液态时。但是，通常所期望的是，以与皮肤病学上可接受载体(可以是固体或液体)相组合的组合物或制剂而将它们施用至皮肤。
有用的固态载体包括精细分开的固体诸如滑石、粘土、微晶纤维素、硅胶、矾土(alumina)及类似物。有用的液态载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本发明化合物以有效的水平溶解或分散，任选地借助无毒性的表面活性剂。可以添加辅助剂例如香精和额外的抗微生物剂，以便优化给定用途的属性。得到的液态组合物可以从吸收垫来应用，用于浸渗至绷带和其他敷料或者应用泵类型的或气溶胶喷雾器喷至患病部位。
增稠剂诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪醇、改性的纤维素或改性的矿物材料还可以与液态载体一起使用，以便形成可扩展的糊剂、凝胶剂、软膏、皂类及类似物，直接应用于使用者的皮肤。
可用于将本发明化合物传递至皮肤的、有用的皮肤病学组合物的实例是本领域已知的；例如，参见Jacquet等，(美国专利第4,608,392号)，Geria(美国专利第4,992,478号)，Smith等(美国专利第4,559,157号)和Wortzman(美国专利第4,820,508号)。本发明化合物的有用剂量可以由对比它们的体外活性以及动物模型中体内活性而确定。在小鼠和其他动物中有效剂量外推至人的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利第4,938,949号。
通常，本发明化合物在液态组合物诸如洗液中的浓度为(a)约0.1-25重量％和(b)约0.5-10重量％。在半固态或固态组合物诸如凝胶或粉末中的浓度为(a)约0.1-5重量％和(b)约0.5-2.5重量％。
治疗应用中所需的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅随着具体化合物或选定的盐而变化，还随着给药途径、待治疗疾患(condition)的性质、以及年龄和患者的状况而变化，并且最终由巡诊医师或临床医师处理。但是，通常，适合的剂量范围为(a)每日约1.0-100mg/kg体重，(b)每日约10-75mg/kg体重，和(c)每日约5-20mg/kg体重。
所述化合物可以单元剂型；例如，片剂、胶囊等而常规给药，每个单元剂型含有(a)约4-400mg，(b)约10-200mg，和(c)约20-100mg的活性成分。
理想地，应当给药活性成分以便达到活性化合物的峰血浆浓度(a)约0.02-20μM，(b)约0.1-10μM，和(c)约0.5-5μM。这些浓度是可实现的，例如用静脉内注射0.005-0.5％的活性成分溶液、或口服施用含有约4-400mg活性成分的大丸剂。
本发明的化合物还可以从吸入器、吹入器、喷雾器或加压包(pack)或传输气溶胶喷雾的其他装置而吸入给药。加压包可包含适宜的推进剂诸如二氧化碳或其他适宜的气体。对于加压气溶胶，剂量单位可以用提供传递计量数量的数值来确定。吸入器、吹入器、喷雾器已被全面地描述于药学参考书，例如《雷明顿制药学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)第16卷(1980)或第18卷(1990)Mack出版公司。
期望的剂量可常规地以单一剂量或者如以适当的间隔例如每日两个、三个、四个或更多个亚剂量(sub-dose)而给药的分开剂量存在。该亚剂量本身可进一步分成，例如，许多离散疏松间隔的给药；诸如从吹入器多次吸入或者应用许多滴至眼睛。
在本说明书中所引用的所有专利、专利申请、书和参考文献藉此通过引用将其全部内容并入。在任何不一致的情况下，包括其中任何定义的本发明内容占优。
本发明参照各种特定的和优选的实施方案和技术进行了描述。尽管如此，应当理解的是，可以进行多种改变和改进，但仍然在本发明的精神和范围内。
实施例
药理学
应用本领域熟知的药理模型或应用如下所述的检验方法，可以确定本发明化合物用作A2B腺苷受体拮抗剂的能力。
应用Robeva，A等在Biochem.Pharmacol.，51，545-555(1996)中所描述的技术，将大鼠A2B受体cDNA亚克隆至表达质粒pDoubleTrouble。在感受态的JM109细胞中扩增质粒，应用Wizard Megaprep柱(PromegaCorporation，Madison，WI)分离质粒DNA。借助Lipofectin将A2B腺苷受体引入HEK-293细胞中，如在Felgner，P. L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 84，7413-7417(1987)中所描述的。
细胞培养
被转染的HEK细胞生长于5％CO2/95％O2湿化空气、温度为37℃的条件下。根据在0.6mg/mL G418中细胞的生长选择集落。将转染的细胞维持在补充了Hams F12营养混合物(1/1)、10％新生小牛血清、2mM谷氨酰胺且含有50IU/mL青霉素、50mg/mL链霉素以及0.2mg/mL遗传霉素(Geneticin)(G418，Boehringer Mannheim)的DMEM中。在10em直径圆盘中培养细胞并在生长融合时(大约72小时后)传代培养。
放射配体结合试验
关于A2B受体：将融合单层的HEK-A2B细胞用PBS冲洗，随后用冰冷的含有蛋白酶抑制剂(10μg/mL苄脒，100μM苯基甲烷磺酰氟，和2μg/mL各一种抑肽酶、抑胃酶素和亮肽素)的缓冲液A(10mM HEPES，10mMEDTA，pH7.4)冲洗。在Polytron(Brinkmann)中将细胞均质20s，以30,000xg离心，用缓冲液HE(10mM HEPES，1mM EDTA，pH7.4，含有蛋白酶抑制剂)冲洗沉淀物两次。将最终的沉淀物重新悬浮在补充了10％蔗糖的缓冲液HE中并于-80℃以等份试样冷冻。至于结合检验，将膜解冻并且用HE稀释5-10倍至大约1mg/mL的最终蛋白浓度。为了确定蛋白浓度，将膜和小牛血清白蛋白标准品溶解于0.2％NaOH/0.01％SDS中，并且应用荧光胺荧光测量蛋白。Stowell，C.P.等，Anal.Biochem.，85，572-580(1978)。
用[3H]ZM214，385(17Ci/mmol，Tocris Cookson，Bristol UK)(Ji，X.等，Drug Design Discov.，16，216-226(1999))或者125I-ABOPX(2200Ci/mmol)进行大鼠A2B腺苷受体的饱和度结合的检验。为了制备125I-ABOPX，将在甲醇/1M NaOH(20∶1)中的10μL1mM ABOPX加至50μL 100mM磷酸盐缓冲液(pH7.3)。加入1或2mCi的Na125I，随后是10μL1mg/mL在水中的氯胺-T。经室温20分钟孵育后，加入50μL 10mg/mL在水中的焦亚硫酸钠用以猝灭反应。将反应混合物施加于C18 HPLC柱，用甲醇和5mM磷酸盐pH6.0的混合物洗脱。经35％甲醇5分钟后，甲醇浓度在15分钟内骤增至100％。在11-12分钟后洗脱的是未反应的ABOPX；在18-19分钟洗脱的是125I-ABOPX，相对于初始的125I产率为50-60％。
在平衡结合检验中，127I/125I-ABOPX的比率为10-20/1。在补充了1U/mL腺苷脱胺酶和5mM MgCl2、总体积为0.1mL的HE缓冲液中，用20-25μg膜蛋白一式三份进行放射配体结合试验。孵育时间为21℃、3小时。在100μM NECA存在下，测量非特异性结合。应用0.6nM的125I-ABOPX完成竞争实验。应用Brandel细胞收集仪(Gaithersburg，MD)，在Whatman GF/C过滤器上将膜过滤，然后在15-20秒内用冰冷缓冲液(10mM Tris，1mM MgCl2，pH7.4)冲洗3次。用Marquardt非线性最小二乘内插法计算单一位点结合模型的Bmax和KD值。Marquardt，D.M.，J.Soc. Indust.Appl.Math.，11，431-441.21(1963)。不同化合物的Ki值衍生自所描述的IC50值。Linden，J.，J.Cycl.Nucl.Res.，8，163-172(1982)。重复实验的数据列表为平均值±SEM。
关于其他腺苷受体：[3H]CPX.Bruns，R.F.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，335，59-63(1987)。在放射配体结合检验中，将125I-ZM241385和125I-ABA应用至衍生自HEK-293细胞的膜，该细胞分别表达重组大鼠A1、A2A和A3AR。如所述，进行了[3H]R-N6-苯基异丙基腺苷Schwabe，U.等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，313，179-187(1980).([3H]R-PIA，Amersham，Chicago，IL)至来自大鼠大脑皮质膜的A1受体的结合和[3H]CGS21680Jarvis，M.F.等，J.Pharmacol.Exp.Therap.，251，888-893(1989).(Dupont NEN，Boston，MA)至来自大鼠纹状体膜的A2A受体的结合。腺苷脱氨酶(3单位/mL)存在于大脑膜的制备过程中，在30℃、30分钟预孵育中，以及在用放射配体孵育过程中。所有非放射性化合物首先溶于DMSO中，然后用缓冲液稀释至最终浓度，其中DMSO的量始终不超出2％。应用Brandell细胞收集仪(Brandell，Gaithersburg，MD)，在Whatman GF/B过滤器上经快速过滤而终止孵育。用3mL缓冲液冲洗各试管三次。
使用了至少六种不同浓度的竞争剂，其跨越了每个化合物IC50被适当调节的3个数量级。IC50值，由应用非线性回归法计算得到(Graph-Pad Prism，San Diego，CA)，被转化为表观Ki值，如所述。Linden，J.，J.Cycl.Nucl.Res.， 8：163-172(1982)。受试化合物的Hill系数范围为0.8至1.1。
功能性检验
将来自一个合流T75烧瓶的HEK-A2B细胞用不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco磷酸缓冲盐溶液(PBS)冲洗，然后在不含Ca2+和Mg2+而带有0.05％胰蛋白酶和0.53mM EDTA的HBSS中孵育，直至细胞分离开。细胞通过250xg离心在PBS中冲洗两次，然后再悬浮于主要由137mM NaCl、5mMKCl、0.9mM MgSO4、1.4mM CaCl2、3mM NaHCO3、0.6mM Na2HPO4、0.4mM KH3PO4、5.6mM葡萄糖以及10mM HEPES、pH7.4和Ca2+灵敏的荧光染料indo-1-AM(5μM)所组成的10mL HBSS中，37℃，共60分钟。冲洗细胞一次，然后再悬浮于不含染料的、补充了1U/ml腺苷脱氨酶的25mL HBSS中，并在室温保持。加入制备为在DMSO或溶媒中100X母液的腺苷受体拮抗剂，然后转移细胞至37℃浴2分钟。然后将细胞(在2ml中1百万个)转移至维持于37℃、在Aminco SLM8000分光荧光计(SML仪器，Urbana IL)内的搅拌小池中。应用4nm狭缝宽度，记录在400和485nm(激发，332nm)处所获得的indo-1荧光比率。在100s平衡期后，加入NECA。
环AMP的积聚
在DMEM/HEPES缓冲液(DMEM含有50mM HEPES，pH7.4，37℃)中进行环AMP的产生。用DMEM/HEPES缓冲液冲洗每孔细胞两次，然后加入100μL腺苷脱氨酶(最终浓度10IU/mL)和100μL的罗列普拉(rolipram)和咯利普兰(cilostamide)溶液(最终浓度各为10μM)，随后为50μL受试化合物(适当的浓度)或者缓冲液。15分钟后，通过除去培养基和加入200μL0.1M HCl，终止37℃的孵育。于-20℃储存酸提取物直至检验。根据利用cAMP结合蛋白(PKA)的、具有如下较小改进的方案[vanderWenden等，1995]，检测环AMP的量。检验的缓冲液是由pH为7.5的150mM K2HPO4/10mM EDTA/0.2％BSA FV所组成。将样品(20mL)于0℃孵育90分钟。经Brandel M-24细胞收集仪内的GF/C玻璃微纤(microfiber)过滤器过滤孵化物。另外用4次2mL150mM K2HPO4/10mM EDTA(pH7.5，4℃)冲洗过滤器。在提取2小时后，在Packard Emulsifier Safe闪烁液中，对穿孔的(punched)过滤器进行计数。
在上面亲合性检验中，本发明的代表性化合物已显示为起作用的。
合成和表征
在Varian-300MHz光谱仪上进行质子核磁共振光谱分析，而且光谱取自DMSO-d6。除注明外，化学位移被表示为ppm，从DMSO(2.5ppm)的相对ppm至低场。用ThermoFinnigan LCQ质谱仪进行电喷雾电离(ESI)质谱分析。
经应用TLC(硅胶60F254，0.25mm，铝板支持，EM Science，Gibbstown，NJ)，和应用Varian C18 5微米分析柱(4.6mm x150mm)、以线性梯度溶剂系统、流速1mL/分钟的HPLC(Shimadzu)判断，所有的黄嘌呤衍生物都是同质的。所用的溶剂系统为MeOH(0.1％甲酸)：H2O(0.1％甲酸)。以300nm和254nm处的UV吸收值检测峰值。NMR和质谱表明与指定的结构相一致。
制备氯取代吡啶基化合物A的通用方法
将在CH2Cl2(20mL)中、由6-羟基烟酸(1.444g，10.4mmol)制备的6-氯代烟酰氯滴加至5，6-二氨基-1，3-二取代尿嘧啶(8mmol)的无水吡啶(8.2mL)溶液，维持在5℃。将反应物升温至室温并且再搅拌3小时。加入水(50mL)以便猝灭反应。蒸发溶剂从而得到一种深色(dark)的油状物。将油状物在2N NaOH(20mL)中回流2h。冷却后，用浓HCl将pH小心调节至7。固体形成，收集，用水(20mL)、醚(20mL)和氯仿(20mL)洗涤，得到米色固体。该产物用于下一步，无需进一步纯化。
1A：1，3-二丙基-8-(6-氯代-3-吡啶基)黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.89(m，6H)，1.59(m，2H)，1.73(m，2H)，3.88(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，9.07(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z348(M+H)+.
2A：1-环丙基-3-丙基-8-(6-氯代-3-吡啶基)黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.72(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.8Hz)，1.03(m，2H)，1.72(m，2H)，2.63(m，1H)，3.98(t，2H，J＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，8.46(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，9.07(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z346(M+H)+.
3A：1，3-二烯丙基-8-(6-氯代-3-吡啶基)黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：4.56(d，2H，J＝5.1Hz)，4.70(d，2H，J＝5.1Hz)，5，15(m，4H)，5.98(m，2H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z344(M+H)+.
制备氨基取代的吡啶基化合物B的通用方法
将化合物A(40mg)和相应的取代胺(0.5mL或0.5g)放入压力管。(如果该胺是固体，加入作为溶剂的乙醇4mL。)用氩气冲洗该压力管，密封并于160℃搅拌48-60h。冷却后，加入醚(10mL)。收集得到的固体并用硅胶柱或制备型TLC纯化(溶剂A∶CH2Cl2∶MeOH＝20∶1至10∶1或者溶剂B∶CH2Cl2∶MeOH∶TEA＝20∶1∶0.1至4∶1∶0.1)。
1B：1-环丙基-3-丙基-8-[6-甲氨基-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：0.72(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz)，1.03(m，2H)，1.71(m，2H)，2.62(m，1H)，2.81(d，3H，J＝4.5Hz)，3.96(t，2H，J＝7.5Hz)，6.52(d，1H，J＝9.0Hz)，7.07(d，1H，J＝4.5Hz)，8.01(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z341(M+H)+.
2B：1，3-二丙基-8-[6-(2-甲氧乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：δ0.93(m，6H)，1.63(m，2H)，1.78(m，2H)，3.38(s，3H)，3.53(s，4H)，3.91(t，2H，J＝7.5Hz)，4.05(t，2H，J＝7.5Hz)，6.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(s(br)，1H)，8.06(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z387(M+H)+.
3B：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(2-甲氧乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：0.74(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz)，1.06(m，2H)，1.75(m，2H)，2.65(m，1H)，3.32(s，3H)，3.52(s，4H)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，6.64(d，1H，J＝8.7Hz)，7.23(s(br)，1H)，8.04(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.76(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z385(M+H)+.
4B：1，3-二烯丙基-8-[6-(2-甲氧乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：3.32(s，3H)，3.52(s，4H)，4.55(d，2H，J＝5.1Hz)，4.68(d，2H，J＝5.1Hz)，5.15(m，4H)，5.95(m，2H)，6.64(d，1H，J＝9.0Hz)，7.25(s(br)，1H)，8.05(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.77(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z383(M+H)+.
5B：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(2-吗啉基乙基)氨基-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：0.74(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz)，1.06(m，2H)，1.75(m，2H)，2.46(t，4H，J＝4.5Hz)，2.52(m，2H)，2.65(m，1H)，3.46(m，2H)，3.63(t，4H.J＝4.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.7Hz)，7.23(t，1H，J＝5.4Hz)，8.04(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.75(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z440(M+H)+.
6B：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(2-(哌啶-1-基)乙氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：0.74(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz)，1.07(m，2H)，1.44(m，2H)，1.57(m，4H)，1.75(m，2H)，2.51(m，6H)，2.65(m，1H)，3.48(m，2H)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，6.63(d，1H，J＝9.0Hz)，7.05(t，1H)，8.05(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz)，8.76(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z438(M+H)+.
7B：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
MS：m/z424(M+H)+.
制备酰胺化合物(1-33)的通用方法
将氨基取代的吡啶基化合物B(50mg)在80-100℃溶于吡啶(25mg)中。在冷却至室温后，室温下加入所期望的酰基氯(acid chloride)(4-6当量)。室温搅拌该混合物24-60h。用冰猝灭反应并除去溶剂，然后用硅胶柱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝96∶4)残留物，从而得到化合物1-36和46-51，产率60-80％。
1：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-甲氨基)-3-吡啶基] 黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.77分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.72(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.01(m，2H)，1.71(m，2H)，2.62(m，1H)，3.53(s，3H)，3.96(t，2H，J＝7.5Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz)，8.38(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.70(s，1H)，8.94(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z514(M+H)+.
2：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-乙氨基)-3-吡啶基] 黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.13分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.70(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz)，1.02(m，2H)，1.19(3H，J＝7.2Hz)，1.69(m，2H)，2.61(m，1H)，3.95(t，2H，J＝7.2Hz)，4.08(q，2H，J＝7.5Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz)，8.36(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz)，8.66(s，1H)，8.96(d，1H，J＝2.1Hz).
MS：m/z528(M+H)+.
3：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-丙氨基)-3-吡啶基] 黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.80分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：1H NMR(DMSO，d6)：□0.71(m，2H)，0.91(m，6H)，1.03(m，2H)，1.57-1.73(m，4H)，2.61(m，1H)，3.92-4.04(m，4H)，7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，8.36(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，8.66(s，1H)，8.95(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z542(M+H)+.
4：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(2-甲氧乙基)氨 基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.08分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：1H NMR(DMSO，d6)：0.71(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz)，1.05(m，2H)，1.70(m，2H)，2.62(m，1H)，3.19(s，3H)，3.62(t，2H，J＝5.4Hz)，3.96(t，2H，J＝7.5Hz)，4.21(t，2H，J＝5.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，8.34(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，8.66(s，1H)，8.95(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z558(M+H)+.
5：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-(6-氟烟酰基)-N-(2-甲氧乙基)氨基)-3-吡啶 基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.32分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.74(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，1.06(m，2H)，1.73(m，2H)，2.65(m，1H)，3.19(s，3H)，3.64(t，2H，J＝5.7Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.22(t，2H，J＝5.7Hz)，7.18(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(td，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.18(d，1H，J＝2.4Hz)，8.36(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz)，8.76(d，1H，J＝2.1Hz).
MS：m/z508(M+H)+.
6：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-(2-甲氧乙基)氨基)-3-吡啶基]黄 嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝8.53分钟。
MS：m/z490(M+H)+.
7：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-(环丙基甲基)氨基)-3-吡啶基]黄 嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.77分钟。
MS：m/z486(M+H)+.
8：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-(环丙基)氨基)-3-吡啶基]黄嘌 呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝8.67分钟。
MS：m/z472(M+H)+.
9：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(环丙基甲基) 氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.71分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.19(m，2H)，0.41(m，2H)，0.72(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz)，1.00-1.16(m，3H)，1.70(m，2H)，2.62(m，1H)，3.96(m，4H)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz)，8.36(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz)，8.68(s，1H)，8.98(d，1H，J＝2.1Hz).
MS：m/z554(M+H)+.
10：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(四氢呋喃基甲 基)氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.31分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.71(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz)，1.02(m，2H)，1.54-1.96(m，6H)，2.61(m，1H)，3.57(dt，2H，J1＝6.9Hz，J2＝3.0Hz)，3.96(t，2H，J＝7.2Hz)，4.04-4.18(m，3H)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.34(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.66(s，1H)，8.93(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z584(M+H)+.
11：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-乙氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝8.93分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.72(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz)，1.04(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz)，1.70(m，2H)，2.61(m，1H)，3.95(t，2H，J＝7.2Hz)，4.06(q，2H，J＝7.2Hz)，7.33(m，2H)，7.80(dt，1H，J1＝1.5Hz，J2＝8.1Hz)，8.31(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz)，8.44(d，1H，J＝2.1)，8.53(dd，1H，J1＝2.1Hz，J2＝4.8Hz)，8.99(d，1H，J＝2.1Hz).
MS：m/z460(M+H)+.
12：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-丙氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：0.72(m，2H)，0.88(t，6H，J＝7.5Hz)，1.02(m，2H)，1.57-1.74(m，4H)，2.62(m，1H)，3.97(m，4H)，7.31(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝0.9Hz)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(dt，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz)，8.30(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.42(d，1H，J＝2.4Hz)，8.51(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝1.5Hz)，8.99(d，1H，J＝2.4Hz).
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.7分钟。
MS：m/z474(M+H)+.
13：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-氟烟酰基]-N-[环丙基甲基]氨基)-3-吡
啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.09分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.15(m，2H)，0.39(m，2H)，0.72(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.00-1.20(m，3H)，1.71(m，2H)，2.63(m，1H)，3.95(m，4H)，7.13(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(m，1H)，8.16(s，1H)，8.33(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz)，9.00(d，1H，J＝2.1Hz).
MS：m/z504(M+H)+.
14：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-氟烟酰基]-N-甲氨基)-3-吡啶基]黄嘌 呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.00分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.72(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.5Hz)，1.03(m，2H)，1.72(m，2H)，2.63(m，1H)，3.51(s，3H)，3.97(t，2H，J＝7.5Hz)，7.17(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(m，1H)，8.20(s，1H)，8.36(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝2.1Hz)，8.99(s，1H).
MS：m/z464(M+H)+.
15：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-烯丙氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.28分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：1H NMR(DMSO，d6)：□0.71(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz)，1.03(m，2H)，1.68(m，2H)，2.61(m，1H)，3.95(t，2H，J＝7.2Hz)，4.67(d，2H，J＝4.5Hz)，5.16(m，2H)，5.92(m，1H)，7.37(m，2H)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，8.32(d，1H，J＝8.7Hz)，8.48(s，1H)，8.54(，d，1H，J＝3.9Hz)，9.0(s，1H).
MS：m/z472(M+H)+.
16：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-烯丙氨基)-3-吡 啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.37分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：1H NMR(DMSO，d6)：0.73(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz)，1.03(m，2H)，1.72(m，2H)，2.66(m，1H)，3.99(t，2H，J＝7.2Hz)，4.73(d，2H，J＝4.8Hz)，5.15-5.30(m，2H)，5.91-6.00(m，1H)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.40(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz)，8.73(s，1H)，8.95(d，1H，J＝2.1Hz).
MS：m/z540(M+H)+.
17：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-(2-[哌啶-1-基]乙基)氨基)-3-吡 啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝4.90分钟。
MS：m/z543(M+H)+.
18：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(2-[哌啶-1-基] 乙基)氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝6.63分钟。
MS：m/z611(M+H)+.
19：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-(2-吗啉基乙基)氨基)-3-吡啶基] 黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH20％-70％梯度，10分钟，然后MeOH70％。保留时间＝9.44分钟。
MS：m/z545(M+H)+.
20：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(2-吗啉基乙基) 氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝6.36分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.73(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz)，1.05(m，2H)，1.73(m，2H)，2.36(m，4H)，2.63(m，3H)，3.39(m，4H)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.20(t，2H，J＝6.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(d，H，J＝8.1Hz)，8.00(d，1H，J＝8.1Hz)，8.34(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.70(s，1H)，8.99(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z613(M+H)+.
21：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-氟烟酰基]-N-(2-[哌啶-1-基]乙基)氨 基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH20％-52％梯度，10分钟，然后MeOH52％。保留时间＝13.9分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.74(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，1.06(m，2H)，1.45-1.84(m，8H)，2.65(m，1H)，2.99(m，2H)，3.35(m，2H)，3.59(m，2H)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，4.45(m，2H)，7.20(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(dt，1H，J1＝8.1Hz，J2＝2.4Hz)，8.23(d，H，J＝2.4Hz)，8.35(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，9.12(d，1H，J＝2.4Hz)，10.13(s，1H).
MS：m/z561(M+H)+.
22：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-氟烟酰基]-N-(2-吗啉基乙基)氨基)-3- 吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH20％-70％梯度，10分钟，然后MeOH70％。保留时间＝10.13分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.73(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.03(m，2H)，1.73(m，2H)，2.34(m，4H)，2.62(m，3H)，3.39(m，4H)，3.96(t，2H，J＝7.5Hz)，4.16(m，2H)，7.14(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.31(d，1H，J＝8.7Hz)，7.89(td，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.16(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，9.00(s，1H).
MS：m/z563(M+H)+.
23：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-(2-[吡咯烷-1-基1乙基)氨基)-3- 吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝4.62分钟。
MS：m/z529(M+H)+.
24：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(2-[吡咯烷-1-基] 乙基)氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝6.43分钟。
MS：m/z597(M+H)+.
25：1-环丙基-3-丙基-8-[6-[(N-烟酰基-N-[(噻吩-2-基)甲基]氨基)]-3-吡 啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.10分钟。
MS：m/z528(M+H)+.
26：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-异丁氨基)-3-吡 啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝11.06分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.71(m，2H)，0.88(m，9H)，1.02(m，2H)，1.68(m，2H)，1.91(m，1H)，2.61(m，1H)，3.95(m，4H)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，8.35(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz)，8.64(s，1H)，8.94(d，1H，J＝2.1Hz).
MS：m/z556(M+H)+.
27：1，3-二丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-(环丙甲基)氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.63分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.18(m，2H)，0.42(m，2H)，0.89(m，6H)，1.15(m，1H)，1.60(m，2H)，1.74(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz)，4.01(m，4H)，7.34(m，2H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，8.31-8.54(m，3H)，8.69(s，1H).
MS：m/z488(M+H)+.
28：1，3-二丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(环丙甲基)氨基)-3-吡 啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝11.46分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.18(m，2H)，0.42(m，2H)，0.89(m，6H)，1.16(m，1H)，1.60(m，2H)，1.74(m，2H)，3.87(t，2H，J＝7.2Hz)，4.01(m，4H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，8.38(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.69(s，1H)，9.00(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z556(M+H)+.
29：1，3-二丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(2-甲氧基乙基)氨 基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.91分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.87(m，6H)，1.60(m，2H)，1.73(m，2H)，3.19(s，3H)，3.62(t，3H，J＝5.1Hz)，3.86(t，2H，J＝7.2Hz)，4.00(t，2H，J＝7.2Hz)，4.31(t，2H，J＝5.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，8.36(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.66(s，1H)，8.95(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z560(M+H)+.
30：1，3-二丙基-8-[6-(N-(6-氟烟酰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基] 黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.72(m，2H)，3.18(s，3H)，3.60(t，2H，J＝5.7Hz)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，4.19(t，2H，J＝5.7Hz)，7.14(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.7Hz)，7.39(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88(dt，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.7Hz)，8.15(d，1H，J＝2.7Hz)，8.34(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.99(d，1H，J＝2.4Hz).
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.18分钟。
MS：m/z510(M+H)+.
31：1，3-二烯丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(2-甲氧基乙基)氨 基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：3.18(s，3H)，3.60(t，2H，J＝5.4Hz)，4.21(t，2H，J＝5.4Hz)，4.50(d，2H，J＝4.5Hz)，4.64(d，2H，J＝4.5Hz)，5.02-5.15(m，4H)，5.83-6.00(m，2H)，7.48(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz，)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.67(d，1H，J＝1.5Hz)，8.95(d，1H，J＝2.4Hz).
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.81分钟。
MS：m/z556(M+H)+.
32：1，3-二烯丙基-8-[6-(N-[6-氟烟酰基]-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶 基]黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.00分钟。
MS：m/z506(M+H)+.
33：1，3-二烯丙基-8-[6-(N-烟酰基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-3-吡啶基]黄 嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝8.28分钟。
MS：m/z488(M+H)+.
34：1，3-二丙基-8-[6-(N-哌嗪基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
化合物34可以从化合物1A与哌嗪缩合而形成。
HPLC条件：MeOH20％-75％梯度，10分钟，然后MeOH75％。保留时间＝9.24分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.87(q，6H，J＝7.5Hz)，1.56(m，2H)，1.72(m，2H)，2.78(t，4H，J＝4.5Hz)，3.52(t，4H，J＝4.5Hz)，3.85(t，2H，J＝7.5Hz)，3.99(t，2H，J＝7.5Hz)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，8.13(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，8.80(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z398(M+H)+.
35：1，3-二丙基-8-[6-(N-(6-氟代烟酰基)-N-(甲基)氨基)-3-吡啶基]黄嘌 呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.01分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：1H NMR(DMSO，d6)：0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.72(m，2H)，3.50(s，3H)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，7.16(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(dt，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.19(d，1H，J＝2.4Hz)，8.36(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，8.99(d，1H，J＝2.4Hz).
MS：m/z466(M+H)+.
36：1，3-二丙基-8-[6-(N-[6-(三氟甲基)烟酰基]-N-(乙基)氨基)-3-吡啶基] 黄嘌呤：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.87分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.92(m，6H)，1.24(t，3H，J＝6.9Hz)，1.55-1.78(m，4H)，3.90(t，2H，J＝7.2Hz)，4.03(t，2H，J＝7.2Hz)，4.12(q，2H，J＝6.9Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz)，8.41(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz)，8.71(s，1H)，9.01(d，1H，J＝1.8Hz).
13C NMR(DMSO，d6)：10.95，11.11，13.10，20.79，20.78，42.181，43.12，44.46，108.22，120.26，120.45，120.97，122.87，135.71，136.06，137.75，146.44，146.55，147.00，148.25，149.03，150.61，154.08，155.11，166.48.
MS：m/z530(M+H)+.
化合物B
制备脲取代的吡啶基化合物37-41的通用方法：
将化合物B(50mg)和相应被取代的异氰酸酯(3当量)置于压力罐中并溶于无水THF(～5-10ml)中。用氮气冲洗压力罐，密封并于80℃搅拌24-72小时。冷却后，真空浓缩该混合物，而且用梯度硅胶色谱法或制备型HPLC纯化。
37：1-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8-基)吡啶 -2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)脲：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝12.80分钟。
MS：m/z534(M+H)+.
38：1-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8-基)吡啶 -2-基)-3-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)脲：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝12.94分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.77(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)，1.07(d，2H，J＝6.3Hz)，1.77(d，2H，J＝6.9Hz)，2.67(m，1H)，3.31(s，3H)，3.65(t，2H，J＝5.4Hz)，4.03(t，2H，J＝6.6Hz)，4.23(t，2H，J＝5.4Hz)，6.91(m，1H)，7.37(m，2H)，7.59(m，2H)，8.47(d，1H，J＝8.7Hz)，9.14(s，1H)，11.20(s，1H).
MS：m/z522(M+H)+.
39：11-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8-基)吡 啶-2-基)-3-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)脲：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝13.28分钟。
MS：m/z522(M+H)+.
40：3-(3-氯代苯基)-1-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H- 嘌呤-8-基)吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)脲：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝13.55分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.77(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)，1.07(m，2H)，1.77(q，2H，J＝7.2Hz)，2.67(m，1H)，3.30(s，3H)，3.65(t，2H.J＝5.4Hz)，4.04(t，2H，J＝6.3Hz)，4.22(t，2H，J＝5.4Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.37(t，2H，J＝8.1Hz)，7.55(q，2H，J＝9.0Hz)，7.80(t，1H，J＝2.1Hz)，8.46(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝9.3Hz)，9.15(d，1H，J＝2.4Hz)，11.14(s，1H).
MS：m/z538(M+H)+.
41：1-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8-基)吡啶 -2-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)脲：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝13.30分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.76(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz)，1.07(q，2H，J＝7.2Hz)，1.77(q，2H，J＝7.2Hz)，2.67(m，1H)，3.29(s，3H)，3.65(t，2H，J＝5.7Hz)，4.04(t，2H，J＝6.3Hz)，4.31(t，2H，J＝5.7Hz)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(m，3H)，7.84(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09(s，1H)，8.47(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz)，9.15(s，1H)，11.14(s，1H).
MS：m/z572(M+H)+.
化合物B
制备酰胺取代的吡啶基化合物42-45的通用方法：
将化合物B(50mg)和相应酸酐或酰基氯(＞10当量)置于压力罐中并溶于无水吡啶(～5-10ml)中。至于酸酐的反应，加入催化量的DMAP。用氮气冲洗压力罐，密封并于80℃搅拌24-72小时。冷却后，真空浓缩该混合物，而且用梯度硅胶色谱法或制备型HPLC纯化。
42：N-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8-基)吡啶 -2-基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝12.80分钟。
MS：m/z474(M+H)+.
43：N-[5-(1-环丙基-2，6-二氧代-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)吡啶 -2-基]-N-苯乙基-苯甲酰胺：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝12.63分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.72(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz)，1.02(m，2H)，1.70(q，2H，J＝7.5Hz)，2.61(m，1H)，2.97(t，2H，J＝7.5Hz)，3.96(t，2H，J＝6.3Hz)，4.23(t，2H，J＝7.2Hz)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25(m，4H)，7.49(m，2H)，7.62(m，1H)，7.95(m，2H)，8.18(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.7Hz)，9.03(d，1H，J＝1.8Hz).
MS：m/z535(M+H)+.
44：N-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8-基)吡啶 -2-基)-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝11.95分钟。
1H NMR(DMSO，d6)：0.19(m，2H)，0.41(m，2H)，0.75(m，2H)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)，1.05(m，2H)，1.67(m，1H)，1.75(q，2H，J＝7.5Hz)，2.65(m，1H)，3.97(m，4H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(m，3H)，7.57(m，2H)，7.99(m，1H)，8.26(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝8.7Hz)，9.07(d，1H，J＝1.8Hz).
MS：m/z485(M+H)+.
45：N-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8-基)吡啶 -2-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)棕榈酰胺(pivalamide)：
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝9.80分钟。
MS：m/z516(M+H)+.
46：1，3-二丙基-8-[6-(N-[6-氟代烟酰基]甲氨基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
1H NMR(DMSO，d6)：1H NMR(DMSO，d6)：0.88(m，6H)，1.57(m，2H)，1.72(m，2H)，3.50(s，3H)，3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.00(t，2H，J＝7.5Hz)，7.16(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(dt，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，8.19(d，1H，J＝2.4Hz)，8.36(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，8.99(d，1H，J＝2.4Hz).
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝10.01分钟。
MS：m/z466(M+H)+.
47：3-苄基-1-(5-(2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-1，3-二丙基-1H-嘌呤-8-基)吡 啶-2-基)-1-(2-吗啉基乙基)脲：
1H NMR(DMSO，d6)：0.77(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)，1.08(m，2H)，1.77(m，2H)，2.45(m，4H)，2.56(m，2H)，2.65(m，1H)，3.47(m，4H)，4.03(t，2H，J＝7.5Hz)，4.15(t，2H，J＝6.0Hz)，4.46(d，2H，J＝6.0Hz)，7.30-7.40(m，5H)，7.60(d，1H，J＝9.0Hz)，8.40(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，9.02(d，1H，J＝2.4Hz)，9.45(t，1H，J＝5.4Hz).
HPLC条件：MeOH20％-75％梯度，10分钟，然后MeOH75％。保留时间＝10.33分钟。
MS：m/z573(M+H)+.
48：3-苄基-1-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8- 基)吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)脲：
1H NMR(DMSO，d6)：0.74(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)，1.08(m，2H)，1.77(m，2H)，2.67(m，1H)，3.30(s，3H)，3.59(t，2H，J＝5.7Hz)，4.03(t，2H，J＝7.5Hz)，4.19(t，2H，J＝5.7Hz)，4.46(t，2H，J＝5.7Hz)，7.26-7.40(m，5H)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz)，8.41(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，9.02(d，1H，J＝2.4Hz)，9.18(t，1H，J＝5.7Hz).
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝11.31分钟。
MS：m/z518(M+H)+.
49：1-(5-(1-环丙基-2，3，6，7-四氢-2，6-二氧代-3-丙基-1H-嘌呤-8-基)吡啶 -2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲：
1H NMR(DMSO，d6)：0.77(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz)，1.08(m，2H)，1.79(m，2H)，2.68(m，1H)，3.33(s，3H)，3.65(t，2H，J＝5.7Hz)，3.79(s，3H)，4.04(t，2H，J＝7.5Hz)，4.24(t，2H，J＝7.5Hz)，6.94(dd，2H，J1＝6.9Hz，J2＝2.1Hz)，7.50(dd，2H，J1＝6.9Hz，J2＝2.1Hz)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz)，8.44(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，9.11(d，1H，J＝2.4Hz)，10.90(s，1H).
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％。保留时间＝11.47分钟。
MS：m/z534(M+H)+.
50：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(3-[3，4-二氟苯基)-1-(2，3-二羟基丙基]脲 基)-3-吡啶基]黄嘌呤：
将四氧化锇(0.0780mg，0.3068mmol)和4-甲基吗啉-N-氧化物(0.046mg，0.3927mmol)加至1-烯丙基-1-[5-(1-环丙基-2，6-二氧代-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-(3，4-二氟-苯基)-脲(0.102g，0.1956mmol)的丙酮和水(15mL)溶液中。25℃搅拌反应72小时，此时加热至40℃，再搅拌反应48小时。应用43g硅胶柱、运行从0-8％的DCM/MeOH梯度，纯化产物。将馏分浓缩，过滤，和用MeOH冲洗，从而得到白色固体。
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％，5分钟。保留时间＝11.98分钟。
MS：m/z556(M+H)+.
51：1-环丙基-3-丙基-8-[6-(3-[三氟-间-甲苯磺酰基)-1-(2，3-二羟基丙基] 脲基)3-吡啶基]黄嘌呤：
将四氧化锇(0.055g，0.2163mmol)和4-甲基吗啉-N-氧化物(0.036g，0.3073mmol)加至1-烯丙基-1-[5-(1-环丙基-2，6-二氧代-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-吡啶-2-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(0.098g，0.1770mmol)的丙酮和水(15mL)溶液中。25℃搅拌反应72小时，此时加热至40℃，再搅拌反应48小时。应用43g硅胶柱、运行从0-8％的DCM/MeOH梯度，纯化产物。将馏分浓缩，过滤，和用MeOH冲洗，从而得到白色固体。
HPLC条件：MeOH40％-95％梯度，10分钟，然后MeOH95％，5分钟。保留时间＝13.23分钟。
MS：m/z588(M+H)+.
根据上述教导，本发明的多种改进和变化是可能的。因此，应当理解的是，在附后的权利要求范围内，本发明是可以实施的，除非此处明确说明。
Claims (7)
1.一种选自下列组的化合物，或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，其包含：
(a)治疗有效量的权利要求1所述的化合物；和
(b)药学上可接受的赋形剂。
3.一种用于治疗哺乳动物中病理状况或症状的治疗方法，其中牵涉腺苷A2B受体的活性，而且拮抗它的作用是所期望的，所述方法包括对该哺乳动物给药有效量的权利要求1所述的化合物。
4.一种用于治疗哮喘、变态反应、变应性疾病或自体免疫疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1所述的化合物。
5.一种用于治疗腹泻性疾病、胰岛素抗性、糖尿病、癌症、缺血/再灌注损伤、糖尿病视网膜病变或高压氧诱导视网膜病变的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1所述的化合物，所述化合物用于医学治疗。
7.权利要求1所述的化合物用于制备用来治疗哺乳动物如人类中疾病的药物的应用。
Applications Claiming Priority (6)
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| US80503006P | 2006-06-16 | 2006-06-16 | |
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