KR20090029268A - 치환된 8-[6-아미노-3-피리딜]크산틴류 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 A2B 아데노신 수용체(ARs)의 선택적 길항제인 치환된 8-[6-아미노-3-피리딜]크산틴류(substituted 8-[6-amino-3-pyridyl]xanthines) 및 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 화합물 및 조성물은 약학적 작용제로서 유용하다.
치환된 8-[6-아미노-3-피리딜]크산틴류(substituted 8-[6-amino-3-pyridyl]xanthines)

Description

치환된 8-[6-아미노-3-피리딜]크산틴류{SUBSTITUTED 8-AMINO-3-PYRIDYL]XANTHINES}
본 발명은 치환된 8-[6-아미노-3-피리딜]크산틴류 및 A2B 아데노신 수용체(ARs)의 선택적 길항제인 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 화합물 및 조성물은 약제로서 유용하다.
관련출원
본 출원은 2006 년 6 월 16 일에 제출된 미국 가출원 번호 60/806,030 호 및 2006 년 6 월 22 일에 제출된 미국 가출원 번호 60/805,864 호의 우선권 이익을 주장하며, 본 명세서에 참고로 명시적으로 포함되어 있다.
약한 비선택적 아데노신 길항제(Linden, J., et al., Cardiovascular Biology of Purines, eds. G. Burnstock, et al., 1998, pp 1-20 참조)인 알킬크산틴 테오필린(하기 참조)은 천식 치료에 약학적으로 유용하다.
Figure 112009002758768-PCT00001
그러나, 그 사용은 불면증 및 이뇨증과 같은 나쁜 부작용과 연관이 있다. 최 근, 천식 완화를 위한 기관지 확장제로서 테오필린의 사용은 예컨대, 선택적 β2-아드레날린성 촉진제, 코르티코스테로이드 및 최근의 류코트리엔 길항제와 같은 다른 종류의 약물로 대체되었다. 이러한 화합물은 또한 한계가 있어, 부작용을 줄인 테오필린계 약물의 개발이 요구되고 있다.
테오필린 및 그와 밀접하게 관련된 카페인 유사물질은 뇌 및 다른 기관에서 치료학적으로 유용한 투여량으로 아데노신 수용체의 국소 조절자로서 작용을 하는 내인성 아데노신의 작용을 막는 것으로 알려져 왔다. 아데노신은 G 단백질-결합 아
데노신 수용체(ARs)의 네가지 아형인 A1/A2A/A2B/A3를 활성화한다. 엔프로필린(하기 참조)는 크산틴의 또 다른 예로써, A2B 아데노신 수용체를 차단하는 것으로 보고되어 있으며, 천식치료에 사용된다.
Figure 112009002758768-PCT00002
또한, 선택적 아데노신 A2B 길항제는 환자에게 인슐린 감성을 향상시키는데 유용하다는 것을 LaNoue 등(미국 특허 번호 제 6,060,481호)에 의하여 밝혀졌다.
테오필린 또는 엔프로필린의 치료 농도는 인간 A2B 수용체를 차단한다는 보고가 있으며, 본 아형에 선택적인 길항제는 항천식제로서 사용할 수 있는 가능성이 있다고 제안되었다(Feoktistiv, I., et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402; 및 Robeva, A.S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252 참조). 엔프로필린은 7μM의 Ki값을 가진다고 보고되었으며, 인간 A2B ARs 결합에 있어서 다소 선택적이다(Robeva, A. S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252 및 Linden, J., et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 705-713 참조). A2B ARs는 개의 비만세포종 세포의 BR 라인과 같은 몇몇 비만세포에서 발현되는 것으로서, 급성 Ca2 + 농도변화(mobilizatin) 및 탈과립 유발의 원인이 되는 것으로 보인다(Auchampach, J. A., et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846-860 및 Forsyth, P., et al., Inflamm. Res. l999, 48, 301-307). 또한, A2B ARs는 Ca2 + 농도변화를 유발하며, 인간 HMC-1 비만세포로부터 지연된 IL8을 방출하는데 관여한다. A2B AR과 관련된 다른 기능은 성장세포 및 유전자 발현을 제어(Neary, J., et al., Trends Neurosci. 1996, 19, 13-18), 내피 의존성 혈관확장(Martin, P. L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 248-253), 및 장 상피세포로부터 체액 분비(Strohmeier, G.R., et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 2387-2394)이다. 또한 A2B ARs를 통하여 작용하는 아데노신은 낭성 섬유증 수송 조절기를 발현하는 세포에서 염소 투과성을 자극하는 것으로 보고되어 있다(Clancy, J.P., et al., Am. J. Physiol. 1999, 276, C361-C369).
최근 Linden 등(미국 특허 번호 제 6,545,002 호)은 A2B 아데노신 수용 체(ARs)의 선택적 길항제인 화합물 및 약학적 조성물의 새로운 군을 개시하였다.
비록 아데노신 수용체 아형 선택적 프로브(probe)가 A1, A2A 및 A3 ARs에 유용할지라도, 오직 몇 안되는 선택적 길항제만이 A2B 수용체에 대하여 알려져 있다. 따라서, 선택적 A2B 수용체 길항제인 화합물에 대한 계속적인 수요가 존재한다.
본 발명은 A2B 아데노신 수용체의 길항제로 작용하는 치환된 8-[6-아미노-3-피리딜]크산틴, 또는 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 병용된 그 약학적 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아데노신 A2B 수용체의 활성, 예컨대, 과도활성이 하나 이상의 병리 증상에 포함되어 있으며, 길항 작용(즉, 차단)이 그러한 증상을 완화시키는데 요구되는 것을 특징으로 하는, 인간과 같은 포유류의 병리학적 질환 또는 증상을 치료하는 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 천식, 알레르기, 알레르기성 질병(예컨대, 알레르기성 비염 및 부비동염), 자가 면역 질병(예컨대, 낭창), 설사병, 인슐린 내성, 당뇨병(예컨대, I 형 및 II 형), 허혈/재관류 손상과 연관된 비만 세포 탈과립화의 방지, 심장 마비, 종양 조직에서의 혈관신생의 억제 및 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소-유도성 망막증에서의 혈관신생의 억제로부터 선택된 질병을 특징으로 하는 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 의료 요법으로의 사용을 목적으로 하는 본 발명의 신규한 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유해한 A2B 수용체 활성화 또는 활성과 연관된, 포유류에 있어서 병리학적 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조용으로 본 발명의 신규한 화합물의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 예를 들면, 삼중 수소, 방사성 요오드(예컨대, 결합 시험용 125I 또는 스펙트럼 영상용 123I) 등과 같은 방사성 동위원소(방사성 핵종)을 선택적으로 가지고 있는 본 발명의 화합물을 상기 수용체와 결합하도록 상기 수용체를 체내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro)에 포함하는 표적 A2B 아데노신 수용체 부위와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 결합된 A2B 아데노신 수용체 부위를 포함하는 세포막은 잠재적인 치료제를 상기 방사성 리간드 및 수용체와 접촉시키고 상기 방사성 리간드의 변위 정도 및/또는 상기 제제의 결합 정도를 측정하여 아데노신 수용체 아형에 대한 시험 화합물의 선택도를 측정하는데 사용될 수 있거나 A2B-수용체 매개와 연관된 질병 또는 질환의 치료를 위한 잠재적인 치료제를 확인하는 도구로서 사용될 수 있다.
본 출원인들은 하기에 도시된 치환된 8-[6-아미노-3-피리딜]크산틴이 유해한 A2B 수용체 활성화 또는 활성과 연관된 질병 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명의 일 태양에서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009002758768-PCT00003
Figure 112009002758768-PCT00004
Figure 112009002758768-PCT00005
Figure 112009002758768-PCT00006
Figure 112009002758768-PCT00007
본 발명의 다른 태양에서, (a) 상술한 화합물의 치료학적 유효량; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에서, 아데노신 A2B 수용체의 활성이 포함되며 그 작용의 길항작용이 요구되며, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 포유류의 병리학적 질환 또는 증상을 예방하거나 치료하는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에서, 질병이 천식, 알레르기, 알레르기성 질병(예컨대, 알레르기성 비염 및 부비동염), 자가 면역 질병(예컨대, 낭창), 설사병, 인슐린 내성, 당뇨병, 허혈/재관류 손상과 연관된 비만 세포 탈과립화의 방지, 심장 마비, 종양 조직에서의 혈관신생의 억제 및 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소-유도성 망막증에서의 혈관신생의 억제로부터 선택되며, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 그 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에서, 의료 요법으로의 사용을 목적으로 하는 본 발명의 화합물이 제공된다.
다른 태양에서, 포유류의 질병 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용이 제공된다.
바람직한 것으로 특징 되든지 바람직한 것으로 특징되지 않든 지의 여부에 관계없이 본 발명의 임의의 태양 또는 특징은 본 발명의 다른 태양 또는 특징이 바람직한 것으로 특징 되든지 바람직한 것으로 특징되지 않든 지의 여부에 상관없이 본 발명의 임의의 다른 태양 또는 특징과 결합될 수 있음을 알아야 한다.
당업자가 인식하는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 이미다졸 고리는 상상호변이성 형태(tautomeric form)로 또는 상호변이성체로서 존재할 수 있어서, 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 상호변이성 형태는 하기 구조 (Ia) 및 (Ib)로 표현된다:
Figure 112009002758768-PCT00008
(Ia) (Ib)
상기 식에서, R, R1, R2, X 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
예를 들면, 일 화합물을 명명하거나 지칭함으로써, 본 출원의 목적을 위하여 그것에 해당하는 상호변이성체도 의도됨을 알아야 한다.
"포함한다", "예를 들면", "와 같은" 등과 같은 용어는 예시적으로 사용되며 본 발명을 한정하는 의도는 아니다.
"하나" 및 "하나의"와 같은 부정관사는 달리 특정되지 않으면, 청구의 범위를 포함하여 본 출원에 사용되는 경우에 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
비대칭 중심(chiral center)을 가지는 본 발명의 화합물은 라세미 형태(racemic form)로 존재할 수 있으며 광학적으로 활성인 라세미 형태로 분리될 수 있음을 당업자는 알 것이다. 일부 화합물은 동질 이상(polymorphism)을 보일 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학적 활성, 동질 이상 또는 입체 이성체 형태 또는 그 혼합물을 포함한다는 것을 알아야 한다; 광학적 활성 형태 제조법(예를 들면, 재결정 기법에 의한 라세미 형태의 분해(resolution)에 의한 방법, 광학적 활성 시작 물질로부터의 합성법, 비대칭 합성법 또는 키랄 정지상(chiral stationary phase)을 이용한 크로마토그래피 분리법) 및 본 명세서에 기술된 표준 시험법을 이용하거나 업계에 공지된 다른 유사 시험법을 이용하여 치료 활성 측정법은 업계에 공지되어 있다.
포유류 및 환자는 통상적으로 의료를 받는 온혈 동물을 포함한다(예컨대, 인간 및 가축). 포유류의 예는 (a) 고양이, 개, 말, 소 및 인간 및 (b) 인간을 포함한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 포유류의 질병 상태의 치료를 포함하며, (a) 특히, 포유류가 질병 상태로의 소인이 있지만 아직 그 질병 상태를 가진 것으로 진단되지 않은 경우 상기 질병 상태가 포유류에 발생하지 않도록 방지; (b) 상기 질병 상태의 억제, 예컨대, 상기 질병 상태가 발달하는 것을 억제; (c) 상기 질병 상태의 완화, 예컨대, 소기의 종말점에 이를 때까지 상기 질병 상태의 퇴화 유도; 및/또는 (d) 상기 질병 상태의 제거, 예컨대, 상기 질병 상태의 중단 및/또는 그 결과 유도를 포함한다. 또한 치료는 질병 증상의 완화(예컨대, 통증 또는 불쾌감의 완화)를 포함하는데, 그러한 완화는 상기 질병에 직접적으로 영향을 주거나 주지 않을 수 있다(예컨대, 유발, 전염, 발현 등).
"약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 그 산 또는 염기 염류를 제조하여 변형되는 것을 특징으로 하는 개시된 화합물의 유도체들을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염류의 예는 미네랄 아민류와 같은 염기성 잔기의 유기산 염류 및 알칼리 또는 카복실산과 같은 산성 잔기의 유기 염류 등을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용가능한 염류는 기존의 무독성 염류 또는 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 염류로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄 염류를 포함한다. 예를 들면, 그러한 기존의 무독성 염류는 1, 2-에탄디술폰산, 2-아세토자이벤조산(acetoxybenzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 바이카본산(bicarbonic acid), 카본산, 구연산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아스아닐린산(glycollyarsanilic acid), 헥실레조르신산(hexyiresorcinic acid), 하이드라밤산(hydrabamic acid), 하이드로브롬산, 염산, 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 납실산(napsylic acid), 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락토우론산(polygalacturonic acid), 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술프아닐린산, 황산, 탄닌산, 타르타르산 및 톨루엔술폰산으로부터 선택된 무기 및 유기산으로부터 유도된 염류를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염류는 기존 화학적 방법에 의한 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 그러한 염류는 이러한 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매에 상기 적절한 산 또는 염기의 화학양론적인 양을 반응시키거나 이 둘의 혼합물로서 반응시켜 제조될 수 있다; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매질이 바람직하다. 적당한 염류의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445에서 볼 수 있으며, 이의 개시물은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
"치료학적 유효량"은 본 명세서에 수록된 징후를 치료하기 위하여 본 발명의 화합물이 단독으로 또는 병용하여 투여되는 경우에 효과가 있는 본 발명의 화합물의 양을 포함한다. 또한 "치료학적 유효량"은 원하는 징후를 치료하는데 효과적인 청구된 화합물들의 혼합 양을 포함한다. 상기 화합물들의 혼합은 바람직하게는 상승적인 결합이다. 예를 들면, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55에서 Chou 및 Talalay가 기술한 바와 같이 상승은 병용하여 투여되는 상기 화합물들의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여되는 경우 상기 화합물들의 첨가 효과보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물들의 최적 이하(sub-optimal) 농도에서 가장 명백히 드러난다. 상승은 개별 성분들과 비교하여 상기 혼합으로 인한 더 낮은 세포독성, 향상된 효과 또는 일부 다른 유익한 효과로 환산될 수 있다.
라디칼, 치환체 및 범위에 대하여 수록된 특이적이고 바람직한 수치는 예시의 목적만을 위한 것이다; 상기 수치는 상기 라디칼 및 치환체에 대한 정의된 범위 내의 다른 정의된 수치 또는 다른 수치를 배제하지 않는다.
합성
본 발명의 화합물은 US2005/0065341에 기술된 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 P. J. Scammells, et al., J. Med. Chem. 37, 2704-2712 (1994)에 기술된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 디아미노-1,3-이치환된 우라실(diamino-1,3-disubstituted uracil)은 5℃의 피리딘에서 6-클로로니코티노일 클로라이드(6-chloronicotinoyl chloride)와 아실화되어 식(5a)의 화합물을 제공한다. 그렇게 생성된 아미드(5a)은 수용성 수산화 나트륨 용액에서 환류시켜 고리화되어 화합물 A를 제공하게 된다. 6-클로로니코티노일 클로라이드는 반응식 1에 도시된 바와 같이 DMF를 촉매로 사용하는 염화 티오닐에서 6-히드록시니코틴산을 재환류시켜 제조된다.
화합물 A는 브롬화 알킬 또는 요오드화 알킬과 알킬화하여 식 A1의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 A 또는 A1은 압력관(pressure tube) 내의 150 내지 160℃에서 치환된 아민과 반응하여 식 B 또는 B1의 화합물을 제공한다. R4가 수소인 식 B1의 화합물은 염화 아실과 반응하여 R4가 -C(O)R6(C)인 화합물을 제공할 수 있다.
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하기 약어들은 본 명세서에서 다음과 같이 사용되었다:
[125I]ABA [125I]N 6 -(4-아미노벤질)-아데노신
125I-ABOPX 125I-3-(4-아미노-3-아이오도벤질)-8-옥시아세테이트-1-
프로필-크산틴
AR 아데노신 수용체
CGS 21680 2-[4-[(2-카르복시에틸)페닐]에틸-아미노]-5N-N -
에틸카바모일 아데노신
CPX 8-사이클로펜틸-1,3-디프로필크산틴
DMEM Dulbecco modified eagle medium
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세테이트
HEK 세포 인간 배아 신장 세포
Ki 평형 억제 상수
NECA 5'-(N -에틸카바모일)아데노신
R-PIA R-N 6-페닐이소프로필아데노신
TEA 트리에틸아민
TLC 박막 크로마토그래피
ZM 241385 4-(2-[7-아미노-2-{퓨릴}{1,2,4}트리아졸로{2,3-a}
{1,3,5}트리아진-5-일아미노에틸)페놀
본 발명의 화합물은 약학적 조성물로서 제형되고 선택된 투여 경로, 예컨대, 경구 또는 비경구, 정맥 내, 근육 내, 국소, 흡입 또는 피하 경로로 맞춰진 다양한 형태로 인간 환자와 같은 포유류 숙주에게 투여될 수 있다. 대표적인 약학적 조성물은 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA에 개시되어 있다.
따라서, 본 화합물은 비활성 희석제 또는 흡수가능한 식용 담체(assimilable edible carrier)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 병용하여, 예컨대 경구적으로 전신으로 투여될 수 있다. 본 화합물은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉해질 수 있으며, 정제로 압축될 수 있거나 환자의 식이요법의 음식에 직접적으로 포함될 수 있다. 경구 치료 투여용으로, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 혼합될 수 있으며, 섭취가능한 정제, 구강정, 트로키제(troches), 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제 및 오블라토(wafers) 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1 % 함유하여야 한다. 상기 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있으며, 간편하게는 주어진 단위 투여 형태(dosage form) 중량의 약 2 내지 약 60 % 사이일 수 있다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 유효 투여 수준에 도달할 수 있도록 하여야 한다.
또한, 상기 정제, 트로키제, 알약 및 캡슐제 등은 하기를 함유할 수 있다: 트라가칸트검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산 등과 같은 붕해제(disintegrating agent); 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 자당, 과당, 젖당 또는 아스파탐과 같은 감미제 또는 박하, 동록유(oil of wintergreen) 또는 체리향과 같은 향미 제가 첨가될 수 있다. 상기 단위 투여 형태가 캡슐제일 경우, 상기 유형의 물질에 더하여, 식물성 기름 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 쉘락(shellac) 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 상기 활성 화합물, 감미제로서 자당 또는 과당, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태로 사용되는 임의의 물질은 치료학적으로 허용가능하여야 하며 채용되는 양으로 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 상기 활성 화합물은 서방성 제제 및 장치로 포함될 수 있다.
또한, 상기 활성 화합물은 주입 또는 주사에 의하여 정맥 내 또는 복강 내로 투여될 수 있다. 상기 활성 화합물 또는 그 염류의 용액은 선택적으로는 무독성 계면활성제와 혼합되어 물에 녹여 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그 혼합물 및 기름에 녹여 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 보통 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입용으로 적합한 약학적 투여 형태는 선택적으로는 리포솜에 캡슐화된 살균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제제(extemporaneous preparation)용으로 맞춰진 활성 성분을 포함하는 살균 수용성 용액 또는 분산액 또는 살균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종 투여 형태는 살균된 유체로 서 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 운반체는 용매 또는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 기름, 무독성 글리세릴 에스테르 및 그 적당한 혼합물을 포함하는 액체 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들면, 리포솜의 형성, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 또는 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살 등과 같은 다양한 항세균제 및 항진균제에 의하여 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 당, 완충액 또는 염화 나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 상기 주사용 조성물의 지속적 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 모노스테아린산 알루미늄 및 젤라틴을 상기 조성물에 사용하여 이루어질 수 있다.
살균 주사용 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 적절한 용매에 녹여 상기 열거한 다양한 다른 성분과 혼합시키고, 필요하다면 여과 살균 처리하여 제제된다. 살균 주사용 용액의 제제를 위한 살균 분말의 경우, 제제의 바람직한 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기법으로서, 상기 활성 성분의 분말에 더하여 이전에 살균 여과된 용액에 존재하는 임의의 다른 소기의 성분을 배출한다.
국소 투여를 위하여, 본 화합물은 순수한 형태 즉, 화합물이 액체인 경우 도포될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체인 피부학적으로 허용가능한 담체와 병용하여 조성물 또는 제형으로서 피부에 이를 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 활석, 점토, 미정질 셀룰로오스, 실리카 및 알루미늄 등과 같은 곱게 분쇄된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 혼합물을 포함하며, 여기에 본 화합물이 선택적으로는 무독성 계면활성제를 보조적으로 사용하여 유효 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 방향제 및 다른 항미생물제와 같은 보조제가 첨가되어 주어진 용도를 위한 특성을 최적화할 수 있다. 생성 액체 조성물은 흡수 패드로부터 도포될 수 있으며, 밴드 및 다른 드레싱에 스며들도록 사용될 수 있거나 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 상처 부위에 스프레이될 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산 염류 및 에스테르, 지방 알코올, 변형 셀룰로오스 또는 변형 미네랄 물질과 같은 증점제는 또한, 액체 담체와 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 퍼지는(spreadble) 페이스트제(paste), 겔, 연고 및 비누 등을 형성할 수 있다.
피부에 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부 조성물의 예는 업계에 공지되어 있다; 예를 들면, Jacquet 등(미국 특허 번호 제 4,608,392 호), Geria(미국 특허 번호 제 4,992,478 호), Smith 등(미국 특허 번호 제 4,559,157 호) 및 Wortzman(미국 특허 번호 제 4,820,508 호) 참조. 본 발명의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서 그 시험관 내 활성 및 생체 내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 쥐 및 다른 동물에서의 유효 투여량의 외삽법의 인간에의 적용 방법이 업계에 공지되어 있다; 예를 들면, 미국 특허 번호 제 4,938,949 호 참조.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물에 녹인 본 발명의 화합물의 농도는 (a) 약 0.1 내지 25 중량 % 및 (b) 약 0.5 내지 10 중량 %일 것이다. 겔 또는 분말과 같은 반-고체 또는 고체 조성물에서의 농도는 (a) 약 0.1 내지 5 중량 % 및 (b) 약 0.5 내지 2.5 중량 %일 것이다.
상기 화합물 또는 그 활성 염 또는 유도체의 치료에 사용하는데 필요한 양은 선택된 특정 화합물 또는 염에 따라 변할 수 있을 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환의 특성, 환자의 나이 및 질환에 따라 변할 것이며 궁극적으로는 수행 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 그러나, 일반적으로 적당한 투여량은 (a) 1일 체중 1 ㎏당 약 1.0-100 ㎎, (b) 1일 체중 1 ㎏당 약 10-75 ㎎ 및 (c) 1일 체중 1 ㎏당 약 5-20 ㎎의 범위에 있을 것이다.
상기 화합물은 단위 투여 형태당 활성 성분의 (a) 약 4-400 ㎎, (b) 약 10-200 ㎎ 및 (c) 약 20-100 ㎎을 함유하는 단위 투여 형태; 예컨대, 정제 및 캐플릿(caplet) 등으로 간편하게 투여될 수 있다.
이상적으로, 상기 성분은 (a) 약 0.02-20 μM, (b) 약 0.1-10 μM 및 (c) 약 0.5-5 μM의 활성 화합물의 최대 혈장 농도를 달성하도록 투여되어야 한다. 이러한 농도는 예를 들면, 활성 성분의 0.005-0.5 % 용액의 정맥 내 주사에 의하여 달성될 수 있거나 활성 성분의 약 4-400 ㎎을 함유하는 볼러스(bolus)로서 경구적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 흡입기, 통기기(insufflator), 분무기 또는 가압 팩(pressurized pack) 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 수단으로 흡입하여 투여될 수 있다. 가압 팩은 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체와 같은 적당한 분사제를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 수치를 제공하여 결정될 수 있다. 상기 흡입기, 통기기, 분무기는 Remington's Pharmaceutical Sciences Volumes 16(1980) 또는 18(1990) Mack Publishing Co과 같은 약학 참고 서적에 충분히 기술되어 있다.
원하는 투여량은 단일 투여 또는 예를 들면, 1일 2, 3, 4 회의 하부투여(subdose)와 같은 적절한 간격으로 투여되는 분할 투여로 간편하게 제공될 수 있다. 하부투여 그 자체는 예컨대, 통기기로 복수 흡입 또는 안구에 복수개의 액체 방울(drop)을 도포하는 것과 같이 복수의 분리된 느슨한 이격 투여로 더 분할될 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 서적 및 문헌은 그대로 참고로 포함되어 있다. 불일치가 임의로 발생하는 경우에, 본 명세서에 정의된 임의의 정의를 포함하여 본 개시물이 우세할 것이다.
본 발명은 다양한 특이적이고 바람직한 실시예 및 기법을 참고하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 알아야 한다.
약리학
본 발명의 화합물의 A2B 아데노신 수용체 길항제로서 작용하는 능력은 업계 에 공지되어 있는 약리학 모델을 이용하거나 하기에 기술된 시험 절차를 이용하여 측정될 수 있다.
쥐 A2B 수용체 cDNA는 Robeva, A. et al., Biochem. Pharmacol., 51, 545-55(1996)에 기술된 기법을 이용하여 발현 플라스미드 pDoubleTrouble로 서브클로닝되었다. 상기 플라스미드는 항체반응능력이 있는 JM109 세포 및 Wizard Megaprep 칼럼(Promega Corporation, Madison, 위스콘신주)을 사용하여 분리된 플라스미드 DNA에서 증폭되었다. A2B 아데노신 수용체는 Felgner, P. L. et al., Proc . Natl . Acad. Sci . USA, 84, 7413-7417(1987)에 기술되어 있는 리포펙틴(Lipofectin)을 이용하여 HEK-293 세포에 도입되었다.
세포 배양
전달감염된 HEK 세포는 37 ℃의 온도에서 5 % CO2/95 % O2 습기찬 공기하에서 성장하였다. 군체는 0.6 ㎎/㎖ G418에서의 세포 성장에 의하여 선택되었다. 전달감염된 세포는 Hams F12 영양 혼합물(1/1), 10% 신생 우 혈청, 2 mM 글루타민으로 보충되고 50 IU/㎖ 페니실린, 50 ㎎/㎖ 스트렙토마이신 및 0.2 ㎎/㎖ 제네티신(G418, Boehringer Mannheim)을 함유하는 DMEM에 유지되었다. 세포는 직경 10 ㎝인 원형 플레이트에 배양되었으며 성장하여 융합시에(약 72 시간 후) 계대배양(subcultured)되었다.
방사성 리간드 결합 연구
A 2B 수용체에서: HEK-A2B 세포의 융합 단일층은 PBS로 세척되었으며 이후 프 로테아제 억제제(10 ㎍/㎖ 벤즈아미딘, 100 μM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 및 아프로티닌, 펩스타틴 및 류펩틴 각 ㎍/㎖)로 보충된 얼음 냉각한 완충액 A(10 mM HEPES, 10 mM EDTA, pH 7.4)를 거치게 되었다. 상기 세포는 30,000 x g로 원심분리되는 Polytron(Brinkmann)에서 20 초 동안 균질화되었으며, 상기 펠릿은 완충액 HE(10 mM HEPES, 1 mM EDTA, 프로테아제 억제제로 pH 7.4)로 2회 세척되었다. 최종 펠릿은 완충액 HE에 재현탁되었고, 10 % 자당으로 보충되었으며 -80 ℃에서 분취하여 동결되었다. 결합 시험을 위하여, 막이 해동되어 HE로 5 내지 10 배 희석되어 약 1 ㎎/㎖의 최종 단백질 농도에 이르게 되었다. 단백질 농도를 측정하기 위하여, 막 및 우 혈청 알부민 표준(bovine serum albumin standards)이 0.2 % NaOH/0.01 % SDS에 용해되었으며 단백질은 플루오레스카민 형광(fluorescamine fluorescence)을 사용하여 측정되었다. Stowell, C.P. et al., Anal . Biochem ., 85, 572-580 (1978).
쥐 A2B 아데노신 수용체에 대한 포화 결합 시험은 [3H]ZM214,385(17 Ci/mmol, Tocris Cookson, Bristol UK)(Ji, X. et al., Drug Design Discov ., 16, 216-226(1999)) 또는 125I-ABOPX(2200 Ci/mmmol)로 수행되었다. 125I-ABOPX를 제조하기 위하여, 메탄올/1 M NaOH(20:1)에 녹은 1 mM ABOPX 10 ㎕이 pH 7.3인 100 mM 인산 완충액 50 ㎕에 첨가되었다. Na125I 1 또는 2 mCi가 첨가되었으며, 이후 물에 녹인 1 ㎎/㎖ 클로라민- T 10 ㎕이 첨가되었다. 상온에서 20 분 배양한 후에, 물에 녹인 10 ㎎/㎖ 메타중아황산 나트륨(Na-metabisulfite) 50 ㎕가 첨가되어 상기 반응을 퀀칭(quench)시켰다. 상기 반응 혼합물은 C18 HPLC 칼럼에 도포되어 pH 6.0의 메탄올 및 5 mM 인산염의 혼합물을 사용하여 용리하였다. 35 % 메탄올에서 5 분 후에, 상기 메탄올 농도는 15 분에 걸쳐서 100 %로 분지되었다(ramped). 미반응 ABOPX는 11 내지 12 분만에 용리되었다; 125I-ABOPX는 최초 125I에 대하여 50 내지 60 %의 수율로 18 내지 19 분만에 용리되었다.
결합 시험의 평형 상태에서, 127I/125I-ABOPX의 비율은 10 내지 20/1이었다. 방사성 리간드 결합 실험은 1 U/㎖ 아데노신 탈아미노효소 및 5 mM MgCl2로 보충된 총 부피 0.1 ㎖의 HE 완충액에 녹인 20 내지 25 ㎍ 막 단백질을 사용하여 3벌 수행되었다. 배양 시간은 21 ℃에서 3 시간이었다. 비특이적 결합이 100 μM NECA의 존재시에 측정되었다. 0.6 nM 125I-ABOPX를 사용하여 경쟁 실험이 실시되었다. 막은 Brandel 세포 수집기(Gaithersburg, 메릴랜드 주)를 사용한 Whatman GF/C 필터 상에 여과되었으며 얼음 냉각한 완충액(10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4)으로 15 내지 20 초에 걸쳐서 3 회 세척되었다. Bmax 및 KD 수치는 Marquardt의 비선형 최소 자승 내삽법(interpolation)에 의하여 단일 부위 결합 모델용으로 계산되었다. Marquardt, D. M., J. Soc . Indust . Appl . Math ., 11, 431-441, 21 (1963). 다른 화합물에 대한 Ki 수치는 Linden, J., J. Cycl . Nucl . Res ., 8, 163-172 (1982)에 기술된 바와 같이 IC50 수치로부터 유도되었다. 반복 실험으로부터 나온 데이터는 평균±SEM으로서 표로 작성하였다.
다른 아데노신 수용체에서: [3H]CPX. Bruns, R. F. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 335, 59-63(1987). 125I-ZM241385 및 125I-ABA는 방사성 리간드 결합 시험에서 재조합 쥐 A1, A2A 및 A3 ARs 각각을 발현하는 HEK-293 세포로부터 유래된 세포에 사용되었다. [3H]R-N 6 -페닐이소프로필아데노신의 결합. Schwabe, U. et al., Naunyn- Schmiedeberg's Arch . Pharmacol ., 313, 179-187(1980). 쥐 전뇌 피질막의 A1 수용체에 대한 ([3H]R-PIA, Amersham, Chicago, 일리노이 주) 및 [3H]CGS 21680. Jarvis, M.F. et al., J. Pharmacol . Exp . Therap., 251, 888-893(1989). 쥐 선조체 막으로부터 A2A 수용체에 대한 (Dupont NEN, Boston, 메사추세츠 주)는 기술된 바와 같이 수행되었다. 아데노신 탈아미노효소(3 단위/㎖)는 뇌 세포막을 제조하는 동안에, 30 ℃에서 30 분의 예비 배양에서, 그리고 방사성 리간드로 배양하는 동안에 존재한다. 모든 비방사성 화합물은 최초에 DMSO에 용해되며, 완충액으로 희석하여 최종 농도에 이르는데, DMSO의 양은 2 %를 초과하지 않았다. 배양은 Brandell 세포 수집기(Brandell, Gaithersburg, 메릴랜드 주)를 사용하여, Whatman GF/B 필터 상에서 급속 여과에 의하여 종결되었다. 튜브는 3 ㎖ 완충액으로 각각 3 회 헹궈 내었다.
각각의 화합물의 IC50에 대하여 적절하게 조절된 3 크기의 정도(order of magnitude)를 범위로 하여, 경쟁자의 적어도 6 개의 농도가 사용되었다. (Graph-Pad Prism, San Diego, 캘리포니아 주)에서 실행되는 비선형 회귀법으로 계산된 IC50 수치는 Linden, J., J. Cycl . Nucl . Res ., 8:163-172(1982)에 기술된 바와 같이 겉보기 Ki 수치로 변환되었다. 시험된 화합물의 힐 계수는 0.8 내지 1.1의 범위에 있었다.
작용 분석(functional assay)
하나의 융합 T75 플라스크의 HEK-A2B 세포는 Ca2+ 및 Mg2+가 없는 Dulbecco 인산염 완충 식염수(PBS)로 헹궈 내었고, 이후 0.05 % 트립신 및 0.53 mM EDTA로 보충된 Ca2 + 및 Mg2 +가 없는 HBSS에서 상기 세포가 떨어질 때까지 배양되었다. 상기 세포는 PBS에서 250 x g로 원심분리하여 2 회 헹궈 내었으며 37 ℃의 137 mM NaCl, 5 mM KCl, 0.9 mM MgSO4, 1.4 mM CaCl2, 3 mM NaHCO3, 0.6 mM Na2HPO4, 0.4 mM KH3PO4, 5.6 mM 글루코오스 및 10 mM HEPES, pH 7.4 및 Ca2+ -민감성 형광 염료 인도-1-AM(5 μM)로 구성된 HBSS 10 ㎖에서 60 분 동안 재현탁되었다. 상기 세포는 1 회 헹궈 내었으며 1 U/㎖ 아데노신 탈아미노효소로 보충된 염료 없는 HBSS 25 ㎖에 재현탁되어 상온에 두었다. DMSO 또는 운반체에 100배 저장 용액으로 제조된 아데노신 수용체 길항제가 첨가되었으며 상기 세포는 37 ℃의 수조로 2 분 동안 옮겨졌 다. 이후 상기 세포(2 ㎖에 1 백만 개)는 Aminco SLM 8000 분광형광계(SML instruments, Urbana, 일리노이 주) 내에서 37 ℃로 유지된 교반된 큐베트로 옮겨졌다. 400 ㎚ 및 485 ㎚(여기 상태, 332 ㎚)에서 얻은 인도-1 형광의 비율은 4 ㎚의 슬릿 두께를 사용하여 기록되었다. NECA는 100 초의 평형 기간 이후에 첨가되었다.
환상 아데노신일인산(cyclic AMP) 축적
환상 아데노신일인산 제조는 DMEM/HEPES 완충액(37 ℃, pH 7.4의 50 mM HEPES를 함유하는 DMEM)에서 수행되었다. 각각의 세포 웰은 DMEM/HEPES 완충액으로 2 회 세척되었으며, 이후 100 ㎕ 아데노신 탈아미노효소(최종 농도 10 IU/㎖) 및 롤리프람(rolipram) 및 사일로스타미드(cilostamide)로 된 용액(각각의 최종 농도 10 μM) 100 ㎕가 첨가되었으며, 이후 시험 화합물(적당한 농도) 또는 완충액 50 ㎕가 첨가되었다. 15 분 후에, 37 ℃에서의 배양은 배지를 제거하고 0.1 M HCl 200 ㎕를 첨가하여 종결되었다. 산 추출물은 시험시까지 -20 ℃에서 저장되었다. 환상 아데노신일인산의 양은 환상 아데노신일인산 결합 단백질(PKA)[van der Wenden et al., 1995]를 이용하는 프로토콜을 따르고 하기의 미세 변형으로 측정되었다. 시험 완충액은 pH 7.5에서 150 mM K2HPO4/10 mM EDTA/0.2 % BSA FV로 구성되었다. 표본(20 ㎖)은 0 ℃에서 90 분 동안 배양되었다. 배양물은 Brandel M-24 세포 수집기에서 GF/C 유리 미세섬유 필터 상에 여과되었다. 상기 필터는 추가로 150 mM K2HPO4/10 mM EDTA(pH 7.5, 4 ℃)로 4 회 헹궈졌다. 천공 필터(punched filter)는 2 시간의 추출 후에 Packard Emulsifier Safe 신틸레이션액(scintillation fluid)에 포함되었다.
본 발명의 대표적인 화합물은 상기 친화도 시험에서 활성이 있는 것으로 나타났다.
합성 및 특성화(characterization)
Figure 112009002758768-PCT00010
양성자 핵 자기 공명 분광법이 Varian-300 MHz 분광기상에 수행되었고 DMSO-d 6에서 스펙트럼이 취해졌다. 지시되지 않는다면, 화학 이동은 DMSO(2.5 ppm)의 상대 ppm으로부터 하장(downfield)의 ppm으로 표시된다. 전자-분무-이온화(ESI) 질량 분광측정은 ThermoFinnigan LCQ 질량 분광기를 사용하여 수행되었다.
모든 크산틴 유도체는 1 ㎖/분 유량의 선형 구배(gradient) 용매 시스템에서 TLC(실리카겔 60 F254, 0.25 ㎜, 알루미늄 지지(aluminum backed), EM Science, Gibbstown, 뉴저지 주) 및 Varian C18 5 마이크론 분석 칼럼(4.6 ㎜ x 150 ㎜)를 사용한 HPLC를 사용하여 판단된 바와 같이 균일하였다. 사용된 용매 시스템은 MeOH(0.1 % 포름산):H2O(0.1 % 포름산)이었다. 피크는 300 ㎚ 및 254 ㎚의 UV 흡광법에 의하여 검출되었다. NMR 및 질량 스펙트럼은 지정된 구조와 일치한 것을 보였다.
염소 치환된 피리딜 화합물 A의 제조를 위한 일반적인 절차
CH2Cl2(20 ㎖)에 녹인 6-히드록시니코틴산(1.444 g, 10.4 mmol)로부터 제조된 6-클로로니코티노일 클로라이드는 5 ℃로 유지된 건조 피리딘(8.2 ㎖)에 5,6-디아미노-1,3-이치환우라실(8 mmol)로 된 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 상기 반응은 상온으로 데웠으며 추가로 3 시간 동안 교반되었다. 물(50 ㎖)이 첨가되어 상기 반응을 퀀칭하였다. 용매는 증발되어 짙은 색깔의 오일을 제공하였다. 상기 오일은 2 N NaOH(20 ㎖)에서 2 시간 동안 재환류되었다. 냉각 이후에, pH는 진한 HCl로 조심스럽게 7로 조절되었다. 고체가 형성하였고 수집되었으며 물(20 ㎖), 에테르(20 ㎖) 및 클로로포름(20 ㎖)으로 세척되어 회색이 도는 백색(off-white) 고체를 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용되었다.
Figure 112009002758768-PCT00011
1A: 1,3- 디프로필 -8-(6- 클로로 -3- 피리딜 )크산틴(1,3- Dipropyl -8-(6- chloro -3- pyridyl ) xanthine) :
1H NMR(DMSO, d6): δ 0.89(m, 6H), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.88(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.50(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4 Hz), 9.07(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 348(M+H)+.
2A: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-(6-클로로-3-피리딜)크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-(6-chloro-3-pyridyl)xanthine):
1H NMR(DMSO, d6): δ 0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.8 Hz), 1.03(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.63(m, 1H), 3.98(t, 2H, J=7.8 Hz), 7.68(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.46(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4 Hz), 9.07(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 346(M+H)+.
3A: 1,3-디알릴-8-(6-클로로-3-피리딜)크산틴(1,3-Diallyl-8-(6-chloro-3-pyridyl)xanthine):
1H NMR(DMSO, d6): 4.56(d, 2H, J=5.1 Hz), 4.70(d, 2H, J=5.1 Hz), 5.15(m, 4H), 5.98(m, 2H), 7.74(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.50(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4 Hz), 9.12(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 344(M+H)+.
아미노 치환 피리딜 화합물 B의 제조를 위한 일반적인 절차
화합물 A(40 ㎎) 및 해당 치환 아민(0.5 ㎖ 또는 0.5 g)이 압력관에 도입되었다. (아민이 고체라면 용매로서 에탄올 4 ㎖가 첨가되었다.) 상기 압력관은 아르곤으로 흘려보내고, 밀봉되어 160 ℃에서 48 내지 60 시간 동안 교반되었다. 냉각 이후에, 에테르(10 ㎖)가 첨가되었다. 그렇게 생성된 고체는 수집되었으며 실리카겔 칼럼 또는 분취용 TLC(preparative TLC)(용매 A: CH2Cl2: MeOH = 20: 1 내지 10: 1 또는 용매 B: CH2Cl2: MeOH: TEA = 20: 1: 0.1 내지 4: 1: 0.1)에 의하여 정제되었다.
Figure 112009002758768-PCT00012
Figure 112009002758768-PCT00013
1B: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-메틸아미노-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-methylamino-3-pyridyl]xanthine):
1H NMR(DMSO, d6): 0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.03(m, 2H), 1.71(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.81(d, 3H, J=4.5 Hz), 3.96(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.52(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.07(d, 1H, J=4.5 Hz), 8.01(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0 Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 341(M+H)+.
2B: 1,3- 디프로필 -8-[6-(2- 메톡시에틸 )아미노-3- 피리딜 ]크산틴(1,3- Dipropyl -8-[6-(2- methoxyethyl ) amino -3- pyridyl ] xanthine ):
1H NMR(DMSO, d6): δ 0.93(m, 6H), 1.63(m, 2H), 1.78(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.53(s, 4H), 3.91(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.05(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.65(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.24(s(br), 1H), 8.06(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7 Hz), 8.71(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 387(M+H)+.
3B: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(2- 메톡시에틸 )아미노-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6- methylamino -3- pyridyl ] xanthine ):
1H NMR(DMSO, d6): 0.74(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.06(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.52(s, 4H), 4.00(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.64(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.23(s(br), 1H), 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7 Hz), 8.76(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 385(M+H)+.
4B: 1,3- 디알릴 -8-[6-(2- 메톡시에틸 )아미노-3- 피리딜 ]크산틴(1,3- Diallyl -3- propyl -8-[6-(2- methoxyethyl ) amino -3- pyridyl ] xanthine ):
1H NMR(DMSO, d6): 3.32(s, 3H), 3.52(s, 4H), 4.55(d, 2H, J=5.1 Hz), 4.68(d, 2H, J=5.1 Hz), 5.15(m, 4H), 5.95(m, 2H), 6.64(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.25(s(br), 1H), 8.05(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0 Hz), 8.77(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 383(M+H)+.
5B: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(2- 모르폴리노에틸 )아미노-3- 피리딜 ] 크산틴 (1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(2- morpholinoethyl ) amino -3- pyridyl ] xanthine ):
1H NMR(DMSO, d6): 0.74(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.06(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.46(t, 4H, J=4.5 Hz), 2.52(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.63(t, 4H, J=4.5 Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.62(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.23(t, 1H, J=5.4 Hz), 8.04(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7 Hz), 8.75(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 440(M+H)+.
6B: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(2-(피페리딘-1) 에틸아미노 )-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(2- piperidin -1) ethylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
1H NMR(DMSO, d6): 0.74(m, 2H), 0.94(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.07(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.57(m, 4H), 1.75(m, 2H), 2.51(m, 6H), 2.65(m, 1H), 3.48(m, 2H), 4.00(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.63(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.05(t, 1H), 8.05(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=9.0 Hz), 8.76(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 438(M+H)+.
7B: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(2-pyrrolidin-1yl)ethylamino)-3- pyridyl]xanthine):
MS: m/z 385(M+H)+.
아미드 화합물(1-33)의 제조를 위한 일반 절차
아미노 치환된 피리딜 화합물 B (50 ㎎)는 80 내지 100 ℃의 피리딘(25 ㎎)에 용해되었다. 상온으로 냉각한 이후에, 소기의 산염화물(4 내지 6 당량)이 상온에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 상온에서 24 내지 60 시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 얼음으로 퀀칭되었고, 상기 용매는 제거되었으며 상기 잔류물은 실리카겔 칼럼(CH2Cl2: MeOH = 96: 4)에 의하여 정제되어 60 내지 80 % 수율의 1-36 및 46-51 화합물을 배출하였다.
1: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(N-[6-(트리플루오로메틸)니코티노일]-N-메틸아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N- methylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.77 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.72(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.01(m, 2H), 1.71(m, 2H), 2.62(m, 1H), 3.53(s, 3H), 3.96(t, 2H, J=7.5 Hz), 7.53(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.88(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.00(dd, 1H, J1=1.8 Hz, J2=7.8 Hz), 8.38(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4 Hz), 8.70(s, 1H), 8.94(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 514(M+H)+.
2: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-에 틸아미 노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N-( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N- ethylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.13 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.70(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.02(m, 2H), 1.19(3H, J=7.2 Hz), 1.69(m, 2H), 2.61(m, 1H), 3.95(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.08(q, 2H, J=7.5 Hz), 7.46(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.85(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.96(dd, 1H, J1=8.1 Hz, J2=2.1 Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.1 Hz), 8.66(s, 1H), 8.96(d, 1H, J=2.1 Hz).
MS: m/z 528(M+H)+.
3: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-프 로필아미 노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N- ( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N- propylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.80 분.
1H NMR(DMSO, d6): 1H NMR(DMSO, d6): 0.71(m, 2H), 0.91(m, 6H), 1.03(m, 2H), 1.57-1.73(m, 4H), 2.61(m, 1H), 3.92-4.04(m, 4H), 7.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.85(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.95(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4 Hz), 8.66(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 542(M+H)+.
4: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-(2-메 톡시 에틸)아미노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N-( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N-(2- methoxyethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.08 분.
1H NMR(DMSO, d6): 1H NMR(DMSO, d6): 0.71(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.05(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.62(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.62(t, 2H, J=5.4 Hz), 3.96(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.21(t, 2H, J=5.4 Hz), 7.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.87(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.96(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.34(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4 Hz), 8.66(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 558(M+H)+.
5: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-(6- 플루오로니코티노일 )-N-(2- 메톡시 에틸)아미노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N-(6- fluoronicotinoyl )-N-(2- methoxyethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.32 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.74(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.06(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.64(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.22(t, 2H, J=5.7 Hz), 7.18(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 7.41(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.91(td, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.18(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz), 8.76(d, 1H, J=2.1 Hz).
MS: m/z 508(M+H)+.
6: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N- 니코티노일 -N-(2- 메톡시에틸 )아미노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N- nicotinoyl -N-(2-methoxyethyl ) lamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=8.53 분.
MS: m/z 490(M+H)+.
7: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(N-니코티노일-N-(사이클로프로필메틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-nicotinoyl-N-( cyclopropylmethyl ) lamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.77 분.
MS: m/z 486(M+H)+.
8: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(N-니코티노일-N-(사이클로프로필)아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-nicotinoyl-N-(cyclopropyl)lamino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=8.67 분.
MS: m/z 472(M+H)+.
9: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]- N-(사 이클로프로필메 틸)아미노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N-( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N-( cyclopropylmethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.71 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.19(m, 2H), 0.41(m, 2H), 0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.00-1.16(m, 3H), 1.70(m, 2H), 2.62(m, 1H), 3.96(m, 4H), 7.47(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.86(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.97(dd, 1H, J1=2.1 Hz, J2=8.1 Hz), 8.36(dd, 1H, J1=2.1 Hz, J2=8.4 Hz), 8.68(s, 1H), 8.98(d, 1H, J=2.1 Hz).
MS: m/z 554(M+H)+.
10: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(N-[6-(트리플루오로메틸)니코티노일]-N-(테트라하이드로퓨라닐메틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-[6-( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N-( tetrahydrofuranylmethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.31 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.71(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.02(m, 2H), 1.54-1.96(m, 6H), 2.61(m, 1H), 3.57(dt, 2H, J1=6.9 Hz, J2=3.0 Hz), 3.96(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.04-4.18(m, 3H), 7.48(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.85(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.95(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.34(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.66(s, 1H), 8.93(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 584(M+H)+.
11: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N- 니코티노일 -N- 에틸아미노 )-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N- nicotinoyl -N- ethylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=8.93 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.04(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.70(m, 2H), 2.61(m, 1H), 3.95(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.06(q, 2H, J=7.2 Hz), 7.33(m, 2H), 7.80(dt, 1H, J1=1.5 Hz, J2=8.1 Hz), 8.31(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4 Hz), 8.44(d, 1H, J=2.1 Hz), 8.53(dd, 1H, J1=2.1 Hz, J2=4.8 Hz), 8.99(d, 1H, J=2.1 Hz).
MS: m/z 460(M+H)+.
12: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(N-니코티노일-N-프로필아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-nicotinoyl-N-propylamino)-3-pyridyl]xanthine):
1H NMR(DMSO, d6): 0.72(m, 2H), 0.88(t, 6H, J=7.5 Hz), 1.02(m, 2H), 1.57-1.74(m, 4H), 2.62(m, 1H), 3.97(m, 4H), 7.31(dd, 1H, J1=7.8 Hz, J2=0.9 Hz), 7.34(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.68(dt, 1H, J1=7.8 Hz, J2=1.8 Hz), 8.30(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.42(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.42(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.51(dd, 1H, J1=4.8 Hz, J2=1.5 Hz), 8.99(d, 1H, J=2.4 Hz).
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.7 분.
MS: m/z 474(M+H)+.
13: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6- 플루오로니코티노일 ]-N-[ 사이클로프로필메틸 ]아미노-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N- nicotinoyl -N- propylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.09 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.15(m, 2H), 0.39(m, 2H), 0.72(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.00-1.02(m, 3H), 1.71(m, 2H), 2.63(m, 1H), 3.95(m, 4H), 7.13(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz), 7.37(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.88(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.33(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz), 9.00(d, 1H, J=2.1 Hz).
MS: m/z 504(M+H)+.
14: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6- 플루오로니코티노일 ]-N- 메틸아미 노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-[6-fluoronicotinoyl]-N-methylamino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.00 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.72(m, 2H), 0.90(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.03(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.63(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.97(t, 2H, J=7.5 Hz), 7.17(dd, 1H, J1=8.1 Hz, J2=2.1 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.93(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.36(dd, 1H, J1=7.5 Hz, J2=2.1 Hz), 8.99(s, 1H).
MS: m/z 464(M+H)+.
15: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N- 니코티노일 -N- 알릴아미노 )-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N- nicotinoyl -N- allylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.28 분.
1H NMR(DMSO, d6): 1H NMR(DMSO, d6): 0.71(m, 2H), 0.88(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.03(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.61(m, 1H), 3.95(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.67(d, 2H, J=4.5 Hz), 5.16(m, 2H), 5.92(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.73(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.32(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.48(s, 1H), 8.54(, 1H, J=3.9 Hz), 9.0(s, 1H).
MS: m/z 472(M+H)+.
16: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-알 릴아미 노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N-[6-( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N- allylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.37 분.
1H NMR(DMSO, d6): 1H NMR(DMSO, d6): 0.73(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.03(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.66(m, 1H), 3.99(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.73(d, 2H, J=4.8 Hz), 5.15-5.30(m, 2H), 5.91-6.00(m, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.91(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.03(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.40(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz), 8.73(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=2.1 Hz).
MS: m/z 540(M+H)+.
17: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(N-니코티노일-N-(2-[피페리딘-1-일]에틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-nicotinoyl-N-(2-[piperidin-1-yl]ethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=4.90 분.
MS: m/z 543(M+H)+.
18: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-(2-[피페리딘-1-일]에틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-[6-(trifluoromethyl)nicotinoyl]-N-(2-[piperidin-1-yl]ethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=6.63 분.
MS: m/z 611(M+H)+.
19: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N- 니코티노일 -N-(2- 모르폴리노에틸 )아미노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N- nicotinoyl -N-(2- morpholinoethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 20 % 내지 70 % 구배, 이후 MeOH 70 %. 보유 시간=9.44 분.
MS: m/z 545(M+H)+.
20: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-(2-모 르폴리노 에틸)아미노)-3- 피리딜 ] 크산틴 (1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-[6-( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N-(2- morpholinoethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=6.36 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.73(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.05(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.36(m, 4H), 2.63(m, 3H), 3.39(m, 4H), 3.99(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.20(t, 2H, J=6.0 Hz), 7.43(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.90(d, H, J=8.1 Hz), 8.00(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.34(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.70(s, 1H), 8.99(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 613(M+H)+.
21: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(N-[6-플루오로니코티노일]-N-(2-[피페리딘-1-일]에틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-[6-fluoronicotinoyl]-N-(2-[piperidin-1-yl]ethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 20 % 내지 52 % 구배, 이후 MeOH 52 %. 보유 시간=13.9 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.74(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.06(m, 2H), 1.45-1.84(m, 8H), 2.65(m, 1H), 2.99(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.99(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.45(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 7.43(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.97(dt, 1H, J1=8.1 Hz, J2= 2.4 Hz) 8.23(d, 2H, J=2.4 Hz), 8.35(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 9.12(d, 1H, J=2.4 Hz), 10.13(s, 1H).
MS: m/z 561(M+H)+.
22: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6- 플루오로니코티노일 ]-N-(2- 모르 폴리노에틸)아미노)-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N-[6- fluoronicotinoyl ]-N-(2- morpholinoethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 20 % 내지 70 % 구배, 이후 MeOH 70 %. 보유 시간=10.13 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.73(m, 2H), 0.89(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.03(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.34(m, 4H), 2.62(m, 3H), 3.39(m, 4H), 3.96(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.16(m, 2H), 7.14(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4 Hz), 7.31(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.89(td, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.16(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.29(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4 Hz), 9.00(s, 1H).
MS: m/z 563(M+H)+.
23: 1-사이클로프로필-3-프로필-8-[6-(N-니코티노일-N-(2-[피롤리딘-1-일]에틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-nicotinoyl-N-[ pyrrolidin -1- yl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=4.62 분.
MS: m/z 529(M+H)+.
24: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-(2-[피롤리딘-1-일]에틸)아미노)-3- 피리딜 ] 크산틴 (1-Cyclopropyl-3-propyl-8-[6-(N-[6-(trifluoromethyl)nicotinoyl]-N-(2-[pyrrolidin-1-yl]ethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=6.43 분.
MS: m/z 597(M+H)+.
25: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-[(N-[6- 니코티노일 -N-[(티오펜-2-일) 메틸 ]아미노)]-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N-[6- fluoronicotinoyl ]-N-(2- morpholinoethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.10 분.
MS: m/z 528(M+H)+.
26: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-이소- 부틸아미노 )-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(N-[6-( trifluoromethyl ) nicotinoyl ]-N- iso - butylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간 =11.06 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.71(m, 2H), 0.88(m, 9H), 1.02(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.91(m, 1H), 2.61(m, 1H), 3.95(m, 4H), 7.48(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.83(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.92(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.35(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz), 8.64(s, 1H), 8.94(d, 1H, J=2.1 Hz).
MS: m/z 556(M+H)+.
27: 1,3- 디프로필 -8-[6-(N- 니코티노일 -N-( 사이클로프로필메틸 )아미노)-3- 피 리딜]크산틴(1,3-Dipropyl-8-[6-(N-nicotinoyl-N-(cyclopropylmethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.13 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.18(m, 2H), 0.42(m, 2H), 0.89(m, 6H), 1.15(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.74(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.01(m, 4H), 7.34(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.31-8.54(m, 3H), 8.69(s, 1H).
MS: m/z 488(M+H)+.
28: 1,3-디프로필-8-[6-(N-[6-(트리플루오로메틸)니코티노일]-N-(사이클로프로필메틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1,3-Dipropyl-8-[6-(N-[6-(trifluoromethyl)nicotinoyl]-N-(cyclopropylmethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=11.46 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.18(m, 2H), 0.42(m, 2H), 0.89(m, 6H), 1.16(m, 1H), 1.60(m, 2H), 1.74(m, 2H), 3.87(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.01(m, 4H), 7.49(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.87(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.97(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.38(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.69(s, 1H), 9.00(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 556(M+H)+.
29: 1,3-디프로필-8-[6-(N-[6-(트리플루오로메틸)니코티노일]-N-(2-메톡시에틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1,3-Dipropyl-8-[6-(N-(trifluoromethyl)nicotinoyl]-N-(2-methoxyethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.91 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.87(m, 6H), 1.60(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.19(s, 3H), 3.62(t, 3H, J=5.1 Hz), 3.86(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.00(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.31(t, 2H, J=5.1 Hz), 7.48(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.87(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.96(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.66(s, 1H), 8.95(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 560(M+H)+.
30: 1,3- 디프로필 -8-[6-(N-(6- 플루오로니코티노일 )-N-(2- 메톡시에틸 )아미노)-3-피리딜]크산틴(1,3-Dipropyl-8-[6-(N-(6-fluoronicotinoyl)-N-(2-methoxyethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
1H NMR(DMSO, d6): 0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.86(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.19(t, 2H, J=5.7 Hz), 7.14(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.7 Hz), 7.39(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.88(dt, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.7 Hz), 8.15(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.34(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.99(d, 1H, J=2.4 Hz).
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=11.46 분.
MS: m/z 510(M+H)+.
31: 1,3- 디알릴 -8-[6-(N-[6-( 트리플루오로메틸 ) 니코티노일 ]-N-(2- 메톡시에 틸)아미노)-3- 피리딜 ]크산틴(1,3- Diallyl -8-[6-(N-(6-( trifluoromethyl ) nicotinoyl )-N-(2- methoxyethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
1H NMR(DMSO, d6): 3.18(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=5.4 Hz), 4.21(t, 2H, J=5.4 Hz), 4.50(d, 2H, J=4.5 Hz), 4.64(d, 2H, J=4.5 Hz), 5.02-5.15(m, 4H), 5.83-6.00(m, 2H), 7.48(t, 1H, J=8.7 Hz), 7.86(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.95(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.35(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.67(d, 1H, J=1.5 Hz), 8.95(d, 1H, J=2.4 Hz).
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.81 분.
MS: m/z 556(M+H)+.
32: 1,3- 디알릴 -8-[6-(N-[6- 플루오로니코티노일 ]-N-(2- 메톡시에틸 )아미노)-3-피 리 딜]크산틴(1,3- Diallyl -8-[6-(N-(6- fluoronicotinoyl )-N-(2- methoxyethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.00 분.
MS: m/z 506(M+H)+.
33: 1,3- 디알릴 -8-[6-(N- 니코티노일 -N-(2- 메톡시에틸 )아미노)-3- 피리딜 ] 크산틴 (1,3- Diallyl -8-[6-(N- nicotinoyl -N-(2- methoxyethyl ) amino )-3- pyridyl ] xanthine ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=8.28 분.
MS: m/z 488(M+H)+.
34: 1,3- 디프로필 -8-[6-(N- 피페라지닐 )-3- 피리딜 ]크산틴(1,3- Dipropyl -8-[6-(N- piperazinyl )-3- pyridyl ] xanthine ):
화합물 34는 화합물 1A를 피페라진과의 축합에 의하여 형성될 수 있다.
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 20 % 내지 75 % 구배, 이후 MeOH 75 %. 보유 시간=9.24 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.87(q, 6H, J=7.5 Hz), 1.56(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.78(t, 4H, J=4.5 Hz), 3.52(t, 4H, J=4.5 Hz), 3.85(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.99(t, 2H, J=7.5 Hz), 6.88(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.13(dd, 1H, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz), 8.80(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 398(M+H)+.
35: 1,3-디프로필-8-[6-(N-(6-플루오로니코티노일)-N-(메틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1,3-Dipropyl-8-[6-(N-(6-fluoronicotinoyl)-N-(methyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.01 분.
1H NMR(DMSO, d6): 1H NMR(DMSO, d6): 0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5 Hz), 7.16(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.92(dt, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4 Hz), 8.99(d, 1H, J=2.4 Hz).
MS: m/z 466(M+H)+.
36: 1,3-디프로필-8-[6-(N-[6-(트리플루오로메틸)니코티노일)-N-(에틸)아미노)-3-피리딜]크산틴(1,3-Dipropyl-8-[6-(N-6-(trifluoromethyl)nicotinoyl)-N-(ethyl)amino)-3-pyridyl]xanthine):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.87 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.92(m, 6H), 1.24(t, 3H, J=6.9 Hz), 1.55-1.78(m, 4H), 3.90(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.03(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.12(q, 2H, J=6.9 Hz), 7.51(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.90(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.00(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=1.8 Hz), 8.41(dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.1 Hz), 8.71(s, 1H), 9.01(d, 1H, J=1.8 Hz).
13C NMR(DMSO, d6): 10.95, 11.11, 13.10, 20.79, 20.78, 42.181, 43.12, 44.46, 108.22, 120.26, 120.45, 120.97, 122.87, 135.71, 136.06, 137.75, 146.44, 146.55, 147.00, 148.25, 149.03, 150.61, 154.08, 155.11, 166.48.
MS: m/z 530(M+H)+.
Figure 112009002758768-PCT00014
화합물 B
우레아 치환된 피리딜 화합물 37-41의 제조를 위한 일반적인 절차:
화합물 B(50 ㎎) 및 해당 치환 이소시안산염(3 당량)이 압력 용기에 넣어졌으며 건조 THF(약 5 내지 10 ㎖)에 용해되었다. 상기 압력 용기는 질소로 흘려보내고, 밀봉되어 80 ℃에서 24 내지 72 시간 동안 교반되었다. 냉각 이후에, 혼합물은 진공 상태(in vacuo)에서 농축되었으며 구배 실리카겔 크로마토그래피(gradient silica gel chromatography) 또는 분취용 HPLC에 의하여 정제되었다.
37: 1-(5-(1-사이클로프로필-2,3,6,7-테트라하이드로-2,6-디옥소-3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)-3-(3-메톡시페닐)우레아(1-(5-(1-cyclopropyl-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-1H-purin-8-yl)pyridin-2- yl )-1-(2- methoxyethyl )-3-(3- methoxyphenyl ) urea) :
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=12.80 분.
MS: m/z 534(M+H)+.
38: 1-(5-(1-사이클로프로필-2,3,6,7-테트라하이드로-2,6-디옥소-3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)우레아(1-(5-(1-cyclopropyl-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-1H-purin-8-yl)pyridin-2-yl)-3-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)urea):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=12.94 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.77(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.07(d, 2H, J=6.3 Hz), 1.77(d, 2H, J=6.9 Hz), 2.67(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.65(t, 2H, J=5.4 Hz), 4.03(t, 2H, J=6.6 Hz), 4.23(t, 2H, J=5.4 Hz), 6.91(m, 1H), 7.37(m, 2H), 7.59(m, 2H), 8.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 9.14(s, 1H), 11.20(s, 1H).
MS: m/z 522(M+H)+.
39: 11-(5-(1- 사이클로프로필 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -2,6- 디옥소 -3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-3-(2- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )우레아(11-(5-(1- cyclopropyl -2,3,6,7- tetrahydro -2,6- dioxo -3- propyl -1H- purin -8- yl ) pyridin -2- yl )-3-(2- fluorophenyl )-1-(2- methoxyethyl ) urea) :
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=13.28 분.
MS: m/z 522(M+H)+.
40: 3-(3-클로로페닐)-1-(5-(1-사이클로프로필-2,3,6,7-테트라하이드로-2,6-디옥소-3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-1-(2-메톡시에틸)우레아(3-(3-chlorophenyl)-1-(5-(1-cyclopropyl-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-1H- purin -8- yl ) pyridin -2- yl )-1-(2- methoxyethyl ) urea) :
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=13.55 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.77(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.07(m, 2H), 1.77(q, 2H, J=7.2 Hz), 2.67(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.65(t, 2H, J=5.4 Hz), 4.04(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.22(t, 2H, J=5.4 Hz), 7.12(dd, 1H, J=1.5 Hz, 8.4 Hz), 7.37(t, 2H, J=8.1 Hz), 7.55(q, 2H, J=9.0 Hz), 7.80(t, 1H, J=2.1 Hz), 8.46(dd, 1H, J1=2.7 Hz, H2=9.3 Hz), 9.15(d, 1H, J=2.4 Hz), 11.14(s, 1H).
MS: m/z 538(M+H)+.
41: 1-(5-(1- 사이클로프로필 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -2,6- 디옥소 -3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-3-(3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )우레아(1-(5-(1- cyclopropyl -2,3,6,7- tetrahydro -2,6- dioxo -3- propyl -1H- purin -8- yl ) pyridin -2- yl )-3-(3- trifluoromethyl ) phenyl )-1-(2- methoxyethyl ) urea ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=13.30 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.76(m, 2H), 0.98(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.07(q, 2H, J=7.2 Hz), 1.77(q, 2H, J=7.2 Hz), 2.67(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.65(t, 2H, J=5.7 Hz), 4.04(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.31(t, 2H, J=5.7 Hz), 7.42(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.59(m, 3H), 7.84(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.09(s, 1H), 8.47(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.7 Hz), 9.15(s, 1H), 11.14(s, 1H).
MS: m/z 572(M+H)+.
Figure 112009002758768-PCT00015
화합물 B
아미드 치환 피리딜 화합물 42-45의 제조를 위한 일반적인 절차:
화합물 B(50 ㎎) 및 해당 무수물 또는 산염화물(10 당량 초과)은 압력 용기에 넣어져서 건조 피리딘(약 5 내지 10 ㎖)에 용해되었다. 무수물 반응을 위하여, DMAP는 촉매적 양으로 첨가되었다. 상기 압력 용기는 질소로 흘려보내고, 밀봉되어 80 ℃에서 24 내지 72 시간 동안 교반되었다. 냉각 이후에, 혼합물은 진공 상태에서 농축되었으며 구배 실리카겔 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의하여 정제되었다.
42: N-(5-(1- 사이클로프로필 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -2,6- 디옥소 -3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)아세트아미드(N-(5-(1-cyclopropyl-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-1H-purin-8-yl)pyridin-2-yl)-N-(2-(pyridin-2-yl)ethyl)acetamide):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간 =12.80 분.
MS: m/z 474(M+H)+.
43: N-[5-(1- 사이클로프로필 -2,6- 디옥소 -3-프로필-2,3,6,7- 테트라하이드로 -1H-퓨린-8-일)-피리딘-2-일]-N- 펜에틸 - 벤즈아미드 (N-(5-(1-cyclopropyl-2,6-dioxo-3- propyl -2,3,6,7- tetrahydro -1H- purin -8- yl )- pyridin -2- yl ]-N- phenethyl - benzamide ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=12.63 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.72(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.02(m, 2H), 1.70(q, 2H, J=7.5 Hz), 2.61(m, 1H), 2.97(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.96(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.23(t, 2H, J=7.2 Hz), 7.04(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.25(m, 4H), 7.49(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.95(m, 2H), 8.18(dd, 1H, J1=2.7 Hz, J2=8.7 Hz), 9.03(d, 1H, J1=2.7 Hz, J2=8.7 Hz), 9.03(d, 1H, J=1.8 Hz).
MS: m/z 535(M+H)+.
44: N-(5-(1- 사이클로프로필 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -2,6- 디옥소 -3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-N-( 사이클로프로필메틸 ) 벤즈아미드 (N-(5-(1- cyclopropyl -2,3,6,7- tetrahydro -2,6- dioxo -3- propyl -1H- purin -8- yl ) pyridin -2- yl )-N-( cyclopropylmethyl ) banzamide ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=11.95 분.
1H NMR(DMSO, d6): 0.19(m, 2H), 0.41(m, 2H), 0.75(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.05(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.75(q, 2H, J=7.5 Hz), 2.65(m, 1H), 3.97(m, 4H), 7.18(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.37(m, 3H), 7.57(m, 2H), 7.99(m, 1H), 8.26(dd, 1H, J1=2.7 Hz, J2=8.7 Hz), 9.03(d, 1H, J=1.8 Hz).
MS: m/z 485(M+H)+.
45: N-(5-(1- 사이클로프로필 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -2,6- 디옥소 -3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸) 피발아미드 (N-(5-(1- cyclopropyl -2,3,6,7- tetrahydro -2,6- dioxo -3- propyl -1H- purin -8- yl ) pyridin -2- yl )-N-(2-( pyridin -3- yl ) ethyl ) pivalamide ):
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=9.80 분.
MS: m/z 516(M+H)+.
46: 1,3- 디프로필 -8-[6-(N-[6- 플루오로니코티노일 ] 메틸아미노 )-3- 피리딜 ] 크 산틴(1,3- Dipropyl -8-[6-(N-[6- fluoronicotinoyl ] methylamino )-3- pyridyl ] xanthine ):
1H NMR(DMSO, d6): 1H NMR(DMSO, d6): 0.88(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.00(t, 2H, J=7.5 Hz), 7.16(dd, 1H, J1=8.4, J2=2.4 Hz), 7.45(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.92(dt, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.4 Hz), 8.19(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.36(dd, 1H, J1=8.7 Hz, J2=2.4 Hz), 8.99(d, 1H, J=2.4 Hz).
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.01 분.
MS: m/z 466(M+H)+.
47: 3-벤질-1-(5-(2,3,6,7-테트라하이드로-2,6-디옥소-1,3-디프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-1-(2-모르폴리노에틸)우레아(3-benzyl-1-(5-(2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-1,3-dipropyl-1H-purin-8-yl)pyridin-2-yl)-1-(2-morpholinoethyl)urea):
1H NMR(DMSO, d6): 0.77(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.08(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.45(m, 4H), 2.56(m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.47(m, 4H), 4.03(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.15(t, 2H, J=6.0 Hz), 4.46(d, 2H, J=6.0 Hz), 7.30-7.40(m, 5H), 7.60(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.40(dd, 1H, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz), 9.02(d, 1H, J=2.4 Hz), 9.45(t, 1H, J=5.4 Hz).
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 20 % 내지 75 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=10.33 분.
MS: m/z 466(M+H)+.
48: 3-벤질-1-(5-(1- 사이클로프로필 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -2,6- 디옥소 -3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-1-(2- 메톡시에틸 )우레아(3-benzyl-1-(5-(1- cyclopropyl -2,3,6,7- tetrahydro -2,6- dioxo -3- propyl -1H- purin -8- yl ) pyridin -2- yl )-1-(2- methoxyethyl ) urea ):
1H NMR(DMSO, d6): 0.74(m, 2H), 0.95(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.08(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.67(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.59(t, 2H, J=5.7 Hz), 4.03(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.19(t, 2H, J=5.7 Hz), 4.46(t, 2H, J=5.7 Hz), 7.26-7.40(m, 5H), 7.58(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.41(dd, 1H, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz), 9.02(d, 1H, J=2.4 Hz), 9.18(t, 1H, J=5.7 Hz).
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=11.31 분.
MS: m/z 518(M+H)+.
49: 1-(5-(1- 사이클로프로필 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -2,6- 디옥소 -3-프로필-1H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)-1-(2- 메톡시에틸 )-3-(4- 메톡시페닐 )우레아(1-(5-(1-cyclopropyl-2,3,6,7-tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-1H-purin-8-yl)pyridin-2-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3-(4-methoxyphenyl)urea):
1H NMR(DMSO, d6): 0.77(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.08(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.68(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.65(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.79(s, 3H), 4.04(t, 2H, J=7.5 Hz), 4.24(t, 2H, J=5.7 Hz), 6.94(dd, 2H, J1=6.9 Hz, J2=2.1 Hz), 7.50(dd, 1H, J1=6.9 Hz, J2=2.1 Hz), 7.57(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.44(dd, 1H, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz), 9.11(d, 1H, J=2.4 Hz), 10.90(s, 1H).
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 MeOH 95 %. 보유 시간=11.47 분.
MS: m/z 534(M+H)+.
50: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(3-[3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2,3-디히드록시프로필] 우레이도 )-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(3[3,4- difluorophenyl )-1-(2,3- dihydroxypropyl ] ureido )-3- pyridyl ] xanthine ):
아세톤 및 물(15 ㎖)에 녹인 1-알릴-1-[5-(1-사이클로프로필-2,6-디옥소-3- 프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-피리딘-2-일]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아(1-allyl-1-[5-(1-cyclopropyl-2,6-dioxo-3-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-(3,4-difluoro-phenyl)-urea: 0.102 g, 0.1956 mmol)의 용액에 사산화 오스뮴(osmium tetroxide: 0.0780 ㎎, 0.3068 mmol) 및 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(4-methylmorpholine-N-oxide: 0.046 ㎎, 0.3927 mmol)이 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 72 시간 동안 교반되었으며, 이 지점에서 열이 가해져서 40 ℃로 상승하였으며, 상기 반응은 48 시간 더 교반되었다. 생성물은 0 내지 8 %의 DCM/MeOH 구배를 작동하는 43 g 실리카 칼럼을 사용하여 정제되었다. 분획(fraction)은 농축되고, 여과되며 MeOH로 세척되어 백색 고체를 제공하였다.
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 5 분 동안 MeOH 95 %. 보유 시간=11.98 분.
MS: m/z 556(M+H)+.
50: 1- 사이클로프로필 -3-프로필-8-[6-(3-[ 트리플루오로 -m- 톨릴 )-1-(2,3-디히드록시프로필] 우레이도 )-3- 피리딜 ]크산틴(1- Cyclopropyl -3- propyl -8-[6-(3-[ trifluoro -m- tolyl )-1-(2,3- dihydroxypropyl ] ureido )-3- pyridyl ] xanthine ):
아세톤 및 물(15 ㎖)에 녹인 1-알릴-1-[5-(1-사이클로프로필-2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라히드로-1H-퓨린-8-일)-피리딘-2-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아우레아llyl-1-[5-(1-cyclopropyl-2,6-dioxo-3-propyl-2,3,6,7- tetrahydro-1H-purin-8-yl)-pyridin-2-yl]-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-urea: 0.098 g, 0.1770 mmol)의 용액에 사산화 오스뮴(0.055 ㎎, 0.2163 mmol) 및 4-메틸모르폴린-N-옥사이드(0.036 ㎎, 0.3073 mmol)이 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 72 시간 동안 교반되었으며, 이 지점에서 열이 가해져서 40 ℃로 상승하였으며, 상기 반응은 48 시간 더 교반되었다. 생성물은 0 내지 8 %의 DCM/MeOH 구배를 작동하는 43 g 실리카 칼럼을 사용하여 정제되었다. 분획은 농축되고, 여과되며 MeOH로 세척되어 백색 고체를 제공하였다.
HPLC 조건: 10 분에 MeOH 40 % 내지 95 % 구배, 이후 5 분 동안 MeOH 95 %. 보유 시간=13.23 분.
MS: m/z 588(M+H)+.
본 발명의 수많은 변형 및 변화는 상기 가르침의 견지에서 가능하다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위 내에서, 본 발명은 본 명세서에 특이적으로 기술된 바와 같이 달리 실시될 수 있음을 알아야 한다.

Claims (7)

  1. 하기 식 1 내지 51의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009002758768-PCT00016
    Figure 112009002758768-PCT00017
    Figure 112009002758768-PCT00018
    Figure 112009002758768-PCT00019
    Figure 112009002758768-PCT00020
  2. (a) 청구항 1에 따른 화합물의 치료학적 유효량; 및
    (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 아데노신 A2B 수용체의 활성이 포함되며 그 작용의 길항작용이 요구되며, 청구항 1의 화합물의 치료학적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유류의 병리학적 질환 또는 증상을 치료하는 치료 방법.
  4. 청구항 1에 따른 화합물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 천식, 알레르기, 알레르기성 질병 또는 자가 면역 질병을 치료하는 방법.
  5. 청구항 1에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 설사병, 인슐린 내성, 당뇨병, 암, 허혈/재관류 손상, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy) 또는 고압 산소-유도성 망막증(hyperbaric oxygen-induced retinopathy)을 치료하는 방법.
  6. 의료 요법으로의 사용을 특징으로 하는 청구항 1에 따른 화합물.
  7. 인간과 같은 포유류의 질병 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 청구항 1에 따른 화합물의 사용.
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