CN103145625A - 一种2-氰基嘧啶的制备方法 - Google Patents

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旷建良
王征
刘厚权
魏海洋
薛峰
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Abstract

本发明提供了一种2-氰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：（1）在溶剂中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到化合物（Ⅰ）；及（2）在三氯氧磷作用下，化合物（Ⅰ）发生脱水反应，得到化合物（Ⅱ）。上述2-氰基嘧啶的制备方法，以2-甲基嘧啶为原料，经过甲基亚硝化反应及脱水反应，得到2-氰基嘧啶，不需用到剧毒的氰化物，安全性较高。

Description

一种2-氰基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，特别是涉及一种2-氰基嘧啶的制备方法。
背景技术
2-氨甲基嘧啶是阿伐那非的关键中间体，2-氰基嘧啶经过加氢还原即可得2-甲氨基嘧啶，所以说2-氰基嘧啶是制备原料药阿伐那非的非常重要的一个原料，文献报道的2-氰基嘧啶的合成方法如下：
Figure BDA00002984112300011
以2-氯嘧啶为起始原料，与氰化物（氰化钠，氰化钾，氰化锌等）发生取代反应而得到2-氰基嘧啶，上述合成方法中，由于氰化物为剧毒品，少量致死，因此存在较大的安全隐患。
发明内容
基于此，有必要提供一种安全性高的2-氰基嘧啶的制备方法。
一种2-氰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA00002984112300012
（1）在溶剂中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到化合物（Ⅰ）；及
（2）在三氯氧磷作用下，化合物（Ⅰ）发生脱水反应，得到化合物（Ⅱ）。
在本发明优选的实施例中，步骤（1）中，所述溶剂为冰醋酸、盐酸溶液或醋酸溶液。
在本发明优选的实施例中，所述醋酸溶液的体积分数为50%。
在本发明优选的实施例中，步骤（1）中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~2.0：1。
在本发明优选的实施例中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~1.5：1。
在本发明优选的实施例中，步骤（1）中，溶剂：2-甲基嘧啶=4~8mL:1g。
在本发明优选的实施例中，步骤（1）的反应温度为0~20℃。
在本发明优选的实施例中，步骤（1）的反应温度为5~15℃。
在本发明优选的实施例中，步骤（2）中，三氯氧磷：化合物（Ⅰ）=5~10mL:1g。
在本发明优选的实施例中，步骤（2）的反应温度为70~110℃。
上述2-氰基嘧啶的制备方法，以2-甲基嘧啶为原料，经过甲基亚硝化反应及脱水反应，得到2-氰基嘧啶，不需用到剧毒的氰化物，安全性较高。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一实施方式的2-氰基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA00002984112300021
步骤（1），在溶剂中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到化合物（Ⅰ）。
其中，溶剂为冰醋酸、盐酸溶液或醋酸溶液。优选的，醋酸溶液的体积分数为50%。
溶剂：2-甲基嘧啶=4~8mL:1g。
2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~2.0：1。优选的，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~1.5：1。
步骤（1）的反应温度为0~20℃。优选的，反应温度为5~15℃。
步骤（2），在三氯氧磷作用下，化合物（Ⅰ）发生脱水反应，得到化合物（Ⅱ）。
其中，步骤（2）中，三氯氧磷：化合物（Ⅰ）=5~10mL:1g。
步骤（2）的反应温度为70~110℃。
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的阐述。
实施例1
本实施例的2-氰基嘧啶的反应方程式如下所示：
Figure BDA00002984112300031
（1）将2-甲基嘧啶（20g，181mmol）溶于100mL冰醋酸中，然后慢慢滴加50mL的亚硝酸钠(18g,272mmol)水溶液，保持反应温度小于20℃，滴加完后5~15℃下搅拌2~3小时，抽滤得到黄色固体烘干得到化合物Ⅰ，化合物I的产量为23g，产率为88.4%。
其中，化合物Ⅰ的1HNMR：(DMSO,400MHz)，δ9.70(1H,s),8.96(2H,d)，7.35（1H,d），6.82（1H,s）；熔点：237~239℃；HPLC纯度：98.5%。
（2）将化合物Ⅰ（20g，143mmol）加入到100mL三氯氧磷中，加热回流4小时，浓缩反应液，残余物倒入100mL冰水中，用100mL乙酸乙酯提取，有机相分别用50mL水、50mL饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得到淡黄色固体化合物Ⅱ，化合物Ⅱ的产量为14g，产率为79.5%。
其中，化合物Ⅱ的1HNMR：(DMSO,400MHz):δ9.04(s,2H),8.92(d,1H)
熔点：40~42℃；HPLC纯度:98.7%。
实施例2
本实施例的2-氰基嘧啶的反应方程式如下所示：
Figure BDA00002984112300041
（1）将2-甲基嘧啶（20g，181mmol）溶于100mL的体积分数为50%的醋酸溶液中，然后慢慢滴加50mL的亚硝酸钠(18g,272mmol)水溶液，保持反应温度小于20℃，滴加完后5~15℃下搅拌2~3小时，抽滤得到黄色固体烘干得到化合物Ⅰ，化合物I的产量为19.2g，产率为73.5%。
步骤（2）与实施例1相同。
实施例3
本实施例的2-氰基嘧啶的反应方程式如下所示：
Figure BDA00002984112300042
（1）将2-甲基嘧啶（20g，181mmol）溶于100mL的体积分数为10%的盐酸溶液中，然后慢慢滴加50mL的亚硝酸钠(18g,272mmol)水溶液，保持反应温度小于20℃，滴加完后5~15℃下搅拌2~3小时，抽滤得到黄色固体烘干得到化合物Ⅰ，化合物I的产量为21.3g，产率为81.6%。
步骤（2）与实施例1相同。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在溶剂中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到化合物（Ⅰ）；及
（2）在三氯氧磷作用下，化合物（Ⅰ）发生脱水反应，得到化合物（Ⅱ）。
2.根据权利要求1所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂为冰醋酸、盐酸溶液或醋酸溶液。
3.根据权利要求2所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述醋酸溶液的体积分数为50%。
4.根据权利要求1所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~2.0：1。
5.根据权利要求4所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，2-甲基嘧啶与亚硝酸钠的摩尔比为1.2~1.5：1。
6.根据权利要求1所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，溶剂：2-甲基嘧啶=4~8mL:1g。
7.根据权利要求1所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为0~20℃。
8.根据权利要求7所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为5~15℃。
9.根据权利要求1所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，三氯氧磷：化合物（Ⅰ）=5~10mL:1g。
10.根据权利要求1所述的2-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤（2的反应温度为70~110℃。
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