CN102515998A

CN102515998A - 一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法

Info

Publication number: CN102515998A
Application number: CN2011103591940A
Authority: CN
Inventors: 张新迎; 范学森; 蒋盼盼; 郭胜海
Original assignee: Henan Normal University
Current assignee: Henan Normal University
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2011-10-28
Publication date: 2012-06-27

Abstract

本发明公开了一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法。将嘧啶核苷-5-甲醛肟置于乙酸酐中加热脱水，可高效生成5-氰基嘧啶核苷。反应过程简单；所需原料易得；所用试剂安全；乙酸酐既是脱水剂又是反应溶剂，且易回收并重复使用。反应过程简单易行，清洁高效，适合于大规模工业化生产。

Description

一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法

技术领域

本发明涉及合成化学领域和医药领域，主要是一种5-氰基嘧啶核苷衍生物的制备方法。

背景技术

5-氰基嘧啶核苷是一种非天然5-取代嘧啶核苷衍生物。该类化合物不仅具有显著的生物活性(如抗病毒活性等)，而且还是很多抗病毒及抗肿瘤药物的良好中间体。另外，5-氰基嘧啶核苷还是基因药物与基因工程研究的重要原材料，曾被广泛用于DNA片段的合成中，以考察嘧啶核苷5-位取代基对DNA中碱基相互作用的影响。所以，在基因工程研究和DNA合成技术不断发展的今天，对这类化合物的需求量不断提高。

目前，5-氰基嘧啶核苷类化合物的合成主要采用5-卤代嘧啶核苷氰化法，也就是以5-碘代或5-溴代嘧啶核苷为原料，在高沸点极性溶剂中，以剧毒的氰化物为氰离子源，在嘧啶碱基的5-位发生亲核取代反应而得到。Torrence等(Torrence，P.F.；Bhooshan，B.；Descamps，J.；De Clercq，E.，J.Med.Chem.，1977，20，974)以2′，3′，5′-三-O-乙酰基-5-溴代尿苷为原料，以氰化钾为氰化试剂，无水醋酸钾为催化剂，在干燥的DMSO中长时间加热反应，得到了5-氰基尿嘧啶核苷，收率为45％。Bleackley等(Bleackley，R.C.；Jones，A.S.；Walker，R.T.，NucleicAcids Res.，1975，2，683)以5-碘代-2′-脱氧尿嘧啶核苷为原料，先用硅基化试剂(HMDS)进行保护，然后以氰化亚铜为氰化试剂，在干燥的吡啶中并在氮气保护下加热反应，得到了5-氰基-2′-脱氧尿嘧啶核苷，收率仅为5％。Brewer等(Watson，M.D.；Gai，X.S.；Gillies，A.T.；Brewer，S.H.；Fenlon，E.E.，J.Phys.Chem.B，2008，112，13188)报道了改进的5-氰基-2′-脱氧尿嘧啶核苷的合成方法。该方法以3′，5′-二-O-乙酰基-5-溴代-2′-脱氧尿嘧啶核苷为原料，以高沸点强极性非质子溶剂DMF为反应介质，在昂贵且有毒的相转移催化剂18-冠-6催化下，以氰化钾为氰离子源，在嘧啶碱基5-位发生亲核取代反应得到产物，收率为75％。

文献调研结果表明，对于5-氰基嘧啶核苷衍生物的合成尽管已经有了一些相对成熟的方法，但这些方法普遍存在着反应条件苛刻、原料昂贵、材料难得、试剂毒性大、溶剂不易回收、对环境危害大等缺点。近年来，随着人们环境保护意识的增强，国家环保立法的完善以及执法力度的加强，化学工业中剧毒、高污染化学品的生产与使用越来越受到限制，取而代之的是从原料、工艺的源头上减少直至杜绝污染。所以，寻找反应条件简单、原料易得、试剂便宜且对环境相对友好的合成方法对于5-氰基嘧啶核苷衍生物的生产来讲势在必行。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法，以替代传统的卤素-氰基交换法。为实现上述目的，本发明提供的方法是以易得的嘧啶核苷-5-甲醛肟为原料，经乙酸酐脱水得到目标产物，所需原料易得，所用试剂安全，反应过程简单易行。

本发明的技术方案如下：

其中：取代基R是取代或非取代呋喃等五元含氧环状糖基、取代或非取代环戊烷等五元碳环等，也可以是烷基、烯丙基、炔丙基、苄基等非环状取代基。

反应物是指嘧啶核苷-5-甲醛肟。

反应所用的溶剂为乙酸酐。

反应所用的脱水剂为乙酸酐。

反应温度为140℃。

综上所述，本发明方法使用易得的嘧啶核苷-5-甲醛肟作为起始原料，反应物价廉易得；反应所用的乙酸酐既是试剂，又是溶剂，可以很容易的回收并重复使用；所用试剂无毒，无需使用助催化剂；操作过程简便、安全、绿色。本发明方法适合于大规模工业化生产。

具体实施方法

下面通过具体实例详述本发明。当然，本发明不限于下述的实例。

实例1.5-氰基-2′-脱氧-3′，5′-二-O-乙酰化尿嘧啶核苷的合成

在25mL烧瓶中加入乙酸酐和2′-脱氧-3′，5′-二-O-乙酰化尿嘧啶核苷-5-甲醛肟(355mg，1mmol)。然后将反应瓶置于油浴中，于140℃的温度条件下反应3h。反应结束后，减压浓缩(回收乙酸酐)，加入水，析出5-氰基-2′-脱氧-3′，5′-双-O-乙酰化尿嘧啶核苷粗品，抽滤。粗品用乙醇-水重结晶，即得产品5-氰基-2′-脱氧-3′，5′-双-O-乙酰化尿嘧啶核苷296mg(88％)。

白色固体.mp 161-162℃；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.04(s，6H，2CH₃)，2.36-2.39(m，1H，CH)，2.51-2.55(m，1H，CH)，4.22-4.25(m，3H，CH，CH2)，5.18(s，1H，CH)，6.06(t，J＝6.4Hz，1H，CH)，8.56(s，1H，CH)，12.07(s，1H，NH)；¹³C NMR δ：20.92，21.10，36.96，63.81，73.80，82.32，86.50，89.15，114.58，149.35，150.16，160.37，170.41，170.51.

Claims

1.一种合成5-氰基嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于：用嘧啶核苷-5-甲醛肟为反应物，使用乙酸酐脱水得到5-氰基嘧啶核苷。

其中：

取代基R为环状或非环状取代基；

脱水剂为乙酸酐；

溶剂为乙酸酐；

反应温度为140℃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应物为嘧啶核苷-5-甲醛肟。

3.根据权利要求2所述的反应物，其特征在于：取代基R为环状或非环状取代基。

4.根据权利要求2所述的反应物，其特征在于：取代基R为取代或非取代呋喃等五元含氧环状糖基。

5.根据权利要求2所述的反应物，其特征在于：取代基R为取代或非取代环戊烷等五元碳环取代基。

6.根据权利要求2所述的反应物，其特征在于：取代基R为烷基、烯丙基、炔丙基、苄基等非环状取代基。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应中使用乙酸酐为脱水剂。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应溶剂为乙酸酐。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为140℃。