CN103140467A - 己二胺（hmd）、己二腈（adn）、己二酰胺（adm）及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种方法包括从含有己二酸二胺（DAA）、己二酸一胺（MAA）和/或己二酸（AA）的发酵液制备己二胺（HMD）、己二腈（ADN）、己二酰胺（ADM）及其衍生物。

Description

己二胺(HMD)、己二腈(ADN)、己二酰胺(ADM)及其衍生物的制备方法
相关申请
本申请要求2010年6月16日递交的第61/355,202号美国临时申请的优先权，该美国临时申请的主题通过引用方式并入本文。
技术领域
本申请涉及由含有己二酸二铵（DAA）、己二酸一铵（MAA）和/或己二酸（AA）的发酵液制备含氮化合物（例如己二胺（HMD）、己二腈（ADN）和己二酰胺（ADM）及其衍生物）的方法。
背景技术
糖发酵的某些碳质产物被视为石油衍生材料的替代物，以用作制造含碳化学物质的原料。一种这类产物为MAA。另一种这类产物为AA。考虑到这样一种用于从含有DAA、MAA和/或AA的发酵液直接制备基本上纯的MAA的方法并且这种纯MAA可作为制备HMD、ADN和ADM的原料，则提供用于以经济且环保的方式制备HMD、ADN、ADM及其衍生物的方法将是有益的。
发明内容
本发明提供了一种制备含氮化合物的方法，该方法包括：提供含有DAA的澄清的发酵液；（a）蒸馏所述发酵液以形成包含水和氨的顶部馏出物以及包含MAA、至少一些DAA和至少约20wt%（重量百分比）的水的液态底部残留物；（b）将所述底部残留物冷却至足以使所述底部残留物分离成含有DAA的液态部分和基本上不含有DAA的含有MAA的固态部分的温度；（c）从所述液态部分中分离出所述固态部分；（d）（1）在至少一种氢化催化剂存在下，使所述固态部分的至少一部分与氢气和氨源接触，以制备HMD；（2）在氨源存在下，使所述固态部分的至少一部分脱水，以制备ADN；或（3）在氨源存在下，使所述固态部分的至少一部分脱水，以制备ADM；以及，（e）回收所述HMD、ADN或ADM。
本发明还提供了从含有DAA的发酵液制备含氮化合物的方法，该方法包括：（a）蒸馏发酵液以形成包含水和氨的第一顶部馏出物以及包含MAA、至少一些DAA和至少约20wt%的水的第一液态底部残留物；（b）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以及可选地将反溶剂添加到所述底部残留物中，以得到足以使所述底部残留物分离成含有DAA的液态部分和基本上不含有DAA的含有MAA的固态部分的温度和组成；（c）从所述液态部分中分离出所述固态部分；（d）回收所述固态部分；（e）将所述固态部分溶解在水中以制备MAA的水溶液；（f）在足以形成包括水和氨的第二顶部馏出物以及包括大部分的AA、少部分的MAA和水的第二底部残留物的温度和压力下蒸馏所述MAA的水溶液；（g）冷却和/或蒸发所述第二底部残留物以使所述第二底部残留物分离成与第二固态部分接触的第二液态部分，所述第二固态部分优选地主要由AA组成且基本上不含有MAA；（h）从所述第二液态部分中分离出所述第二固态部分；（i）回收所述第二固态部分；(j）（1）在至少一种氢化催化剂存在下，使所第二述固态部分的至少一部分与氢气和氨源接触，以制备HMD；（2）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADN；或（3）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADM；以及，（k）回收所述HMD、ADN或ADM。
本发明还提供了一种从含有MAA的澄清的发酵液制备含氮化合物的方法，该方法包括：（a）可选地，将MAA、DAA、AA、NH3和/或NH4 +添加到发酵液中以优选地维持所述发酵液的pH值小于6；（b）蒸馏所述发酵液以形成包括水和可选地包括氨的顶部馏出物以及包括MAA、至少一些DAA和至少约20wt%水的液态底部残留物；（c）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以及可选地将反溶剂添加到所述底部残留物中，以得到足以使所述底部残留物分离成含有DAA的液态部分和基本上不含有DAA的含有MAA的固态部分的温度和组成；（d）从所述液态部分中分离出所述固态部分；（e）回收所述固态部分；（f）（1）在至少一种氢化催化剂存在下，使所述第二固态部分的至少一部分与氢气和氨源接触，以制备HMD；（2）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADN；或（3）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADM；以及，（g）回收所述HMD、ADN或ADM。
本发明还提供了一种从含有MAA的澄清的发酵液制备含氮化合物的方法，该方法包括：（a）可选地，将MAA、DAA、AA、NH3和/或NH4 +添加到发酵液中以优选地维持发酵液的pH值小于6；（b）蒸馏所述发酵液以形成包括水和可选地包括氨的顶部馏出物以及包括MAA、至少一些DAA和至少约20wt%水的液态底部残留物；（c）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以及可选地将反溶剂添加到所述底部残留物中，以得到足以使所述底部残留物分离成含有DAA的液态部分和基本上不含有DAA的含有MAA的固态部分的温度和组成；（d）从所述液态部分中分离出所述固态部分；（e）回收所述固态部分；（f）将所述固态部分溶解在水中以制备MAA的水溶液；（g）在足以形成包括水和氨的第二顶部馏出物以及包括大部分的AA、少部分的MAA和水的第二底部残留物的温度和压力下蒸馏所述MAA的水溶液；（h）冷却和/或蒸发所述第二底部残留物以使所述第二底部残留物分离成与第二固态部分接触的第二液态部分，所述第二固态部分优选地主要由AA组成且基本上不含有MAA；（i）从所述第二液态部分中分离出所述第二固态部分；（j）回收所述第二固态部分；（k）（1）在至少一种氢化催化剂存在下，使所述第二固态部分的至少一部分与氢气和氨源接触，以制备HMD；（2）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADN；或（3）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADM；以及，（l）回收所述HMD、ADN或ADM。
附图说明
图1为生物处理系统的框图；
图2为示出MAA在水中和30%的DAA水溶液中的溶解度随着温度变化的曲线图；
图3为示出由MAA选择性制备HMD、ADN、ADM及其衍生物的流程图；
图4为示出由AA选择性制备HMD、ADN、ADM及其衍生物的流程图。
具体实施方式
应当理解，与所附的权利要求书不同的是，下文说明书的至少一部分旨在涉及针对附图中的图示而选择的方法的代表性示例并且不旨在限定或限制本发明。
通过参考图1可以理解本发明的方法，图1以框图形式示出本发明的方法的一个代表性实施例10。
生长容器12通常为原位蒸汽灭菌发酵器，可以用来培养微生物培养物（未示出），该微生物培养物随后用于制备含有DAA、MAA和/或AA的发酵液。这样的生长容器在现有技术中是已知的并且不作进一步讨论。
该微生物培养物可包括能够从可发酵碳源制备AA的微生物，所述可发酵碳源诸如为碳水化合物糖类（例如葡萄糖）、环己醇、烷烃（例如正构烷烃）和基于植物的油。微生物的代表性示例包括大肠杆菌（Escherichia coli或E.coli）、黑曲霉（Aspergillus niger）、谷氨酸棒杆菌（Corynebacterium glutamicum）（也称为黄色短杆菌（Brevibacterium flavum））、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、小韦荣球菌（Veillonella parvula）、产琥珀酸放线杆菌（Actinobacillus succinogenes）、拟青霉（Paecilomyces Varioti）、酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、热带念珠菌（Candida tropicalis）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、栖瘤胃拟杆菌（Bacteroides ruminicola）、嗜淀粉拟杆菌（Bacteroides amylophilus）、肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）、它们的混合物等。
优选的微生物可包括：ATCC入藏号为24887的热带念珠菌（Candidatropicalis（Castellani）Berkhout）无性型菌株OH23；ATCC入藏号为69875的大肠杆菌（E.coli）菌株AB2834/pKD 136/pKD8.243A/pKD8.292；包含表达环己酮单加氧酶的载体且被命名为5B12、5F5、8F6和14D7的大肠杆菌粘粒克隆体，该环己酮单加氧酶具有由来自不动杆菌属（Acinetobacter）菌株SE19的SEQ IDNO:1编码且由SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列；以及可从Verdezyne有限公司（Carslbad,CA,美国）购买到的从烷烃和其他碳源制备AA的酵母菌株（在下文中为“Verdezyne酵母”）。
通过32℃下在液体培养基中培养ATCC入藏号为24887的热带念珠菌（Candida tropicalis（Castellani）Berkhout）无性型菌株OH23，可制备含有AA的发酵液，该液体培养基包含在100ml的蒸馏水中的300mg的NH4H2PO4、200mg的KH2PO4、100mg的K2HPO4、50mg的MgSO4·7H2O、1μg生物素、0.1%(w/v，重量/体积)的酵母提取物和大约1%（v/v，体积/体积）的正十六烷。也可使用其他培养基，例如含有正十六烷的YM发酵液。在文献：Okuhura等，35 AgR.Biol.Chem.1376(1971)中也描述了通过培养ATCC入藏号为24887的热带念珠菌（Candida tropicalis（Castellani）Berkhout）无性型菌株OH23从含有正十六烷的培养基制备含有AA的发酵液的步骤，该文献的主题通过引用并入本文。
也可由ATCC入藏号为69875的大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292制备含有AA的发酵液。这可按照下文进行。向1升含有IPTG（0.2mM）、氨苄西林（0.05g）、氯霉素（0.02g）和奇霉素（0.05g）的LB培养基（在4L的爱伦美式烧瓶中）接种10ml的在37℃以及250rpm下生长10小时的大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292的细胞的过夜培养物。可收获所述细胞，将其再悬浮于1L含有56mM的D-葡萄糖、莽草酸（0.04g）、IPTG（0.2mM）、氨苄西林（0.05g）、氯霉素（0.02g）和奇霉素（0.05g）的M9基本培养基中。然后可将该培养物返回到37℃培养。在基本培养基中进行再悬浮后，可密切监控培养物的pH值，尤其在初始的12小时期间。当培养物的pH值达到6.5时，可添加5N的NaOH或适量的其他碱（例如氢氧化铵），以调整pH值回至大约6.8。在48小时的累积期间，培养物的pH值不应当低于6.3。在培养基中24小时后，在培养物上清液中可检测到12mM的顺,顺-粘康酸盐和1mM的原儿茶酸以及23mM的D-葡萄糖。在培养基中48小时后，大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292的细胞可基本上用17mM的顺,顺-粘康酸盐替换培养基中的56mM的D-葡萄糖。
然后可按照下文还原微生物合成的顺,顺-粘康酸盐AA，以制备含有AA的发酵液。可将50毫克铂碳（10%）添加到6ml的来自发酵的包含约17.2mM的顺,顺-粘康酸盐的无细胞培养物上清液中。然后可将该样品在室温下且在50psi的氢气压力下氢化3小时，以制备含有AA的发酵液。例如，所制备的发酵液可包含约15.1mM的AA。借助在含有D-葡萄糖的培养基中进行培养，通过培养大肠杆菌菌株AB2834/pKD136/pKD8.243A/pKD8.292的细胞以制备含有AA的发酵液的步骤也在以下文献中进行了描述：Draths&Frost,116J.Am.Chem.Soc.399(1994)；Draths和Frost,18 Biotechnol.Prog.201(2002)；以及专利US5,487,987和专利US 5,616,496，这些文献的主题通过引用并入本文。
也可通过在补充有0.4%的葡萄糖作为碳源的M9基本培养基中培养被命名为5B12、5F5、8F6和14D7且包含表达由不动杆菌属菌株SE19的SEQ ID NO:1编码的环己酮单加氧酶SEQ ID NO:2的载体的大肠杆菌粘粒克隆体，来制备含有AA的发酵液。在30℃下摇晃培养细胞2小时，且将330ppm的环己醇添加到培养基中。随后，在另外的时间段例如2h、4h、或20h或其它时间段，在30℃下进行进一步培养。专利US 6,794,165也描述了通过在包含D-葡萄糖和环己醇的培养基中培养命名为5B12、5F5、8F6和14D7且包含表达由不动杆菌属菌株SE19的SEQ ID NO:1编码的环己酮单加氧酶的载体的大肠杆菌粘粒克隆体来制备含有AA的发酵液的步骤，其主题通过引用并入本文。
也可利用从Verdezyne有限公司（Carslbad，CA，美国）可购买到的Verdezyne酵母菌株制备含有AA的发酵液，据2010年2月8日报道，当在包含烷烃或其他碳源（例如糖和基于植物的油）的培养基（例如，SD培养基）中培养该Verdezyne酵母菌株时，可制备AA。
也可由编码以下物质的核酸转化的大肠杆菌或其他微生物制备含有AA的发酵液：琥珀酰-辅酶A:乙酰-辅酶A酰基转移酶；3-羟酰-辅酶A脱氢酶；3-羟基己二酰基-辅酶A脱水酶；5-羧基-2-戊烯酰-辅酶A还原酶；己二酰-辅酶A合成酶；磷酸己二酰转移酶(phosphotransadipylase)/己二酸酯激酶；己二酰-辅酶A转移酶；或己二酰-辅酶A水解酶。含有AA的发酵液也可由编码以下物质的核酸转化的大肠杆菌或其他微生物制备：琥珀酰-辅酶A:乙酰-辅酶A酰基转移酶；3-氧代己二酰-辅酶A转移酶；3-氧代己二酸酯还原酶；3-羟基己二酸酯脱水酶；和2-烯酸酯还原酶。含有AA的发酵液也可由编码以下物质的核酸转化的大肠杆菌或其他微生物制备：α-酮己二酰-辅酶A合成酶；磷酸酮己二酰转移酶(phosphotransketoadipylase)/α-酮己二酸酯激酶或者α-酮己二酰-辅酶A:乙酰-辅酶A转移酶；2-羟基己二酰-辅酶A脱氢酶；2-羟基己二酰-辅酶A脱水酶；5-羧基-2-戊烯酰-辅酶A还原酶；和己二酰-辅酶A合成酶；磷酸己二酰转移酶/己二酸酯激酶；己二酰-辅酶A:乙酰-辅酶A转移酶或己二酰-辅酶A水解酶。含有AA的发酵液也可由编码以下物质的核酸转化的大肠杆菌或其他微生物制备：2-羟基己二酸酯脱氢酶；2-羟基己二酰-辅酶A合成酶；磷酸羟基己二酰转移酶(phosphotranshydroxyadipylase)/2-羟基己二酸酯激酶或2-羟基己二酰-辅酶A:乙酰-辅酶A转移酶；2-羟基己二酰-辅酶A脱水酶；5-羧基-2-戊烯酰-辅酶A还原酶；和己二酰-辅酶A合成酶；磷酸己二酰转移酶/己二酸酯激酶；己二酰-辅酶A:乙酰-辅酶A转移酶；或己二酰-辅酶A水解酶。在标准培养基（例如M9基本培养基）中，在标准条件下，在维持转化的表型的合适的抗菌素或营养补充物下，可使用各种不同的碳源执行利用编码这些酶的核酸所转化的大肠杆菌或其他微生物进行发酵。通过培养编码这些酶的核酸所转化的大肠杆菌或其他微生物来制备含有AA的发酵液的步骤、合适的培养基和碳源也在专利US2009/0305364中进行了描述，其主题通过引用并入本文。
通过培养酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）菌株和其他微生物菌株来制备含有二羧酸（例如AA）的发酵液的步骤、合适的培养基和碳源也在专利WO2010/003728中进行了描述，该专利的主题通过引用并入本文。
可以将可发酵的碳源（例如碳水化合物和糖），可选地氮源和复合营养素（例如，玉米浆）、附加的培养基组分（例如维生素、盐和其他可增进细胞生长和/或产物形成的物质）、以及水加入到生长容器12中以用于微生物培养物的生长和维持。通常，微生物培养物在好氧条件下生长，该好氧条件通过鼓吹富氧气体（例如，空气等）提供。通常，提供酸（例如，硫酸等）和氢氧化铵以在微生物培养的生长期间进行pH值控制。
在一个示例（未示出）中，通过将富氧气体变为缺氧气体（例如，CO2等），而将生长容器12中的好氧条件（通过鼓吹富氧气体提供）转换为厌氧条件。厌氧环境可引起可发酵的碳源在生长容器12中原位生物转化为AA。可提供氢氧化铵以在可发酵的碳源生物转化为AA期间进行pH值控制。由于存在氢氧化铵，所制备的AA至少部分地被中和为DAA，使得制备成包括DAA的发酵液。CO2可提供用于制备AA的另外的碳源。
在另一示例中，生长容器12的内容物可以借助流14被转移到独立的生物转化容器16，以使碳水化合物源生物转化为AA。将缺氧气体（例如，CO2等）鼓吹到生物转化容器16中以提供引发制备AA的厌氧条件。提供氢氧化铵以在碳水化合物源生物转化为AA期间进行pH值控制。由于存在氢氧化铵，所制备的AA至少部分地被中和为DAA，使得制备成包括DAA的发酵液。CO2提供了用于制备AA的另外的碳源。
在另一示例中，生物转化可以在相对低的pH值（例如，3到6）下进行。可以提供碱（氢氧化铵或氨水）以在碳水化合物源生物转化为AA期间进行pH值控制。根据所需的pH值，由于存在氢氧化铵或不存在氢氧化铵，制备AA，或者所制备的AA至少部分地被中和为MAA、DAA或包括AA、MAA和/或DAA的混合物。因此，可选地，在附加的步骤中，通过提供氨水或氢氧化铵，生物转化期间所制备的AA可以随后被中和，产生包括DAA的发酵液。因此，“含有DAA的发酵液”通常是指发酵液包括通过生物转化或其他方法添加的和/或产生的DAA和可能的任一数量的其他组分（诸如MAA和/或AA）。类似地，“含有MAA的发酵液”通常是指发酵液包括通过生物转化或其他方法添加的和/或产生的MAA和可能的任一数量的其他组分（诸如DAA和/或AA）。
从可发酵的碳源的生物转化（在生长容器12或生物转化容器16中，取决于生物转化发生的位置）产生的发酵液通常含有不溶的固体，诸如细胞生物质和其他悬浮物质，在蒸馏之前，将所述不溶的固体借助流18转移到澄清装置20。去除不溶的固体使发酵液澄清。这减轻或防止堵塞随后的蒸馏设备。可以通过多种固液分离技术中的单独的任一种技术或技术组合来去除不溶的固体，所述固液分离技术包括但不限于离心分离和过滤（包括但不限于超过滤、微过滤或深度过滤）。可以使用本领域中已知的技术选择过滤。可以通过任一数量的已知方法去除可溶的无机化合物，这些已知方法例如但不限于离子交换和物理吸附。
离心分离的示例为连续的碟式离心机。在离心分离之后，增加一精过滤（polishing filtration）步骤可以是有用的，该精过滤诸如为可包括使用诸如硅藻土等的过滤辅助工具的死端过滤或错流过滤，或者更优选地为超过滤或微过滤。超过滤膜或微过滤膜例如可以为陶瓷或高分子材料。高分子膜的一个例子是科氏滤膜系统公司（Koch Membrane Systems）（850大街，威明顿市，马萨诸塞州，美国）制造的SelRO MPS-U20P（pH值稳定的超过滤膜）。其是在市场上可购买到的聚醚砜膜，截留分子量为25,000道尔顿，通常在0.35MPa到1.38MPa的压力（最大压力为1.55MPa）并且在高达50°C的温度下工作。可替选地，可采用诸如单独的超过滤或微过滤的过滤步骤。
将产生的基本上没有微生物培养物和其他固体的含有DAA的澄清的发酵液通过流22转移到蒸馏装置24。
澄清的蒸馏发酵液应该含有一定量的DAA和/或MAA，该量占发酵液中的所有二羧酸二铵盐的至少大部分、优选地至少约70wt%、更优选地80wt%以及最优选的至少约90wt%。通过高压液相色谱法（HPLC）或其他已知的方法，可以容易地确定DAA和/或MAA占发酵液中的全部二羧酸盐的重量百分比含量（wt%）。
水和氨作为顶部馏出物自蒸馏装置24去除，并且至少一部分水和氨可选地借助流26再循环至生物转化容器16（或在厌氧模式下工作的生长容器12）。只要蒸馏是以确保蒸馏的顶部馏出物含有水和氨并且蒸馏的底部残留物至少包括一些DAA和至少约20wt%的水的方式进行，则蒸馏温度和压力不是关键。水的更优选的量为至少约30wt%以及进一步更优选的量为至少约40wt%。自蒸馏步骤去除氨的速率随着温度升高而增大，并且通过在蒸馏期间注入蒸汽（未示出）也可增大该速率。通过在真空下进行蒸馏或者通过用诸如空气、氮气等的非反应性气体鼓吹所述蒸馏装置，也可增大蒸馏期间去除氨的速率。
在蒸馏步骤期间对水的去除可通过使用有机共沸剂而加强，条件是底部残留物含有至少约20wt%的水，所述有机共沸剂诸如甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、甲基环己烷、甲基异丁基酮、庚烷等。如果在能够形成共沸混合物的有机试剂的存在下进行蒸馏（该共沸混合物由水和该有机试剂组成），则蒸馏产生包括水相和有机相的双相底部残留物，在这种情况下，水相可以与有机相分离，并且水相被用作蒸馏的底部残留物。只要底部残留物中的水含量被维持在至少约30wt%的水平，则基本上避免诸如己二酰胺和己二酰亚胺的副产物。
用于蒸馏步骤的优选温度的范围是约50℃到约300℃，该温度取决于压力。更优选的温度范围是约90℃到约150℃，该温度取决于压力。约110℃到约140℃的蒸馏温度是优选的。“蒸馏温度”是指底部残留物的温度（对于分批蒸馏，该温度可以为当取出最后期望的量的顶部馏出物时的温度）。
加入可与水混溶的有机溶剂或者氨分离溶剂有助于在如上文所讨论的各种蒸馏温度和压力下去除氨。这样的溶剂包括能够形成惰性的氢键的疏质子溶剂、双极性溶剂、含氧溶剂。示例包括但不限于：二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、亚砜（诸如二甲亚砜（DMSO））、酰胺（诸如二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基乙酰胺）、砜（诸如二甲基砜）、环丁砜、聚乙二醇（PEG）、丁氧基三乙二醇、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、醚（诸如二氧己环）和甲基乙基酮（MEK）等。这样的溶剂有助于从澄清的发酵液的DAA中去除氨。无论哪种蒸馏技术，重要的是，蒸馏以确保至少一些DAA和至少约20wt%的水且甚至更优选地至少约30wt%的水留在底部残留物中的方式进行。
可以在大气压、亚大气压或超大气压下进行蒸馏。该蒸馏可以为单级闪蒸、多级蒸馏（即，多级塔式蒸馏）等。单级闪蒸可以在任一类型的闪蒸器（例如，刮膜蒸发器、薄膜蒸发器、热虹吸管闪蒸器和强制循环闪蒸器等）中进行。多级蒸馏塔可以通过使用塔板、填料等来实现。所述填料可以为松散填料（例如，拉西环、鲍尔环和贝尔鞍形填料等）或规整填料（例如，Koch-Sulzer填料、英特洛克斯（Intalox）填料和麦勒派克（Mellapak）等）。所述塔板可以为任一设计（例如，筛孔塔板、浮阀塔板、泡罩塔板等）。可以在任一数量的理论级下进行所述蒸馏。
如果所述蒸馏装置为塔，则构造不是特别的关键，并且可以使用熟知的规则来设计该塔。可以在气提模式、精馏模式或分馏模式下操作该塔。可以以分批模式或连续模式进行蒸馏。在连续模式中，将发酵液连续送入所述蒸馏装置，且顶部馏出物和底部残留物随着它们的形成而从所述装置连续地去除。来自蒸馏的馏出物为氨/水溶液，并且蒸馏的底部残留物为MAA和DAA的液态水溶液，所述蒸馏的底部残留物也可以含有其他发酵副产物盐类（即，乙酸铵、甲酸铵、乳酸铵等）和有色体。
所述蒸馏的底部残留物可通过流28转移到冷却装置30并且通过常规的技术冷却。冷却技术不是关键性的。可以使用热交换器（利用热回收）。可以使用闪蒸冷却器将所述底部残留物冷却下来至约15℃。冷却至低于15℃通常利用冷藏冷却剂，诸如，乙二醇溶液，或者，较不优选地盐水。在冷却之前可以包括浓缩步骤以帮助增大产物产量。此外，可以采用已知方法将浓缩和冷却组合，诸如真空蒸发和采用使用一体式冷却套管和/或外部热交换器的除热法。
研究发现，液态底部残留物中的一些DAA的存在有助于通过降低含DAA的液态水性底部残留物中的MAA的溶解度来以冷却方式引起将底部残留物分离成为与固态部分接触的液态部分，所述固态部分至少“基本由”MAA组成（意思是所述固态部分为至少基本上纯的结晶MAA）。图2示出在0℃到60℃的不同温度下，30wt%的DAA水溶液中的MAA的减小的溶解度。上部的曲线示出，即使在0℃下，MAA保持显著可溶于水（即，在水溶液中占约20wt%）。下部的曲线示出，在0℃时，MAA在30wt%的DAA水溶液中基本上不可溶。因此，研究发现，如果一些DAA也存在于水溶液中，则MAA可更完全地从该水溶液中结晶而出。在这样的溶液中，DAA的优选浓度为约30wt%。在这样的溶液中的DAA的更优选浓度为ppm（百万分之一）至约3wt%的范围。该现象使得MAA在比不存在DAA时所需的温度高的温度下结晶（即，形成蒸馏的底部残留物的固态部分）。
当从水介质中包含的DAA除去氨的约50%时，根据操作温度和操作压力，各种己二酸盐建立了在4.9到5.1的pH范围内的约为0.2:0.6:0.2的DAA:MAA:AA的平衡摩尔分布。当将该组合物浓缩和冷却时，MAA超出其在水中的溶解极限并结晶。当MAA经历到固相的相变时，液相平衡重新设立，从而产生更多的MAA（DAA提供铵离子至AA）。这使得更多的MAA从溶液中结晶且持续进行到相当数量的AA被消耗掉且pH值趋向于上升为止。pH值上升时，液相分布有利于DAA。然而，由于DAA高度溶于水，MAA继续结晶，因为MAA的溶解度低于DAA。实际上，各种己二酸盐的液相平衡和固-液平衡起到用于MAA结晶的“泵”的作用，从而能够使MAA结晶有高产率。
除了上文描述的冷却、蒸发或蒸发式冷却外，还可通过添加反溶剂来实现和/或促进MAA结晶。在本文中，反溶剂通常可以是这样的溶剂：可与水混溶、但由于水溶性盐（例如MAA）在该溶剂中的溶解度较低而导致水溶性盐结晶。对MAA具有反溶剂效应的溶剂可以为醇类（例如乙醇和丙醇）、酮类例如（甲基乙基酮）、醚类（例如四氢呋喃）等。反溶剂的使用是已知的并且其可与冷却和蒸发组合使用或者单独使用。
在单元30中对蒸馏的底部残留物进行冷却后，将蒸馏的底部残留物通过流32而送入分离器34中以从液态部分中分离出固态部分。可通过压滤（例如，使用Nutsche型压滤器或Rosenmond型压滤器）、离心等实现分离。可将产生的固态产物作为产物36回收，并且如果需要的话，通过标准方法进行干燥。
在分离之后，可能期望处理固态部分以确保没有液态部分残留在固态部分的表面上。使残留在该固态部分的表面上的液态部分的量最小化的一种方式是，用水洗涤所分离的固态部分并且将得到的经洗涤的固态部分干燥（未示出）。用以洗涤所述固态部分的方便的方式是使用所谓的“篮式离心机”（未示出）。从TheWestern States Machine Company（哈密尔顿,俄亥俄州,美国））可购买到合适的篮式离心机。
分离器34的液态部分（即，母液）可含有剩余的溶解的MAA、任何未转化的DAA、任何发酵副产物（诸如乙酸铵、乳酸铵或甲酸铵）和其他少量杂质。该液态部分可借助流38被送到下游装置40。在一个例子中，该下游装置40可以为用于形成除冰剂的装置，例如，通过用适量的氢氧化钾处理混合物，以将铵盐转化成钾盐。在该反应中产生的氨可以被回收，以在生物转化容器16（或者在厌氧模式下工作的生长容器12）中再利用。得到的钾盐混合物作为除冰剂和防冰剂是有价值的。
来自固体分离步骤34的母液可以借助流42再循环（或部分再循环）至蒸馏装置24以进一步增强MAA的回收以及进一步将DAA转化为MAA。
以冷却方式引起的结晶的固态部分为基本上纯的MAA并且因此可用于MAA的已知用途。一种这类用途为用于制备例如HMD、ADN、ADM及其衍生物的产物。
HPLC可以用来检测含氮杂质（诸如己二酰胺和己二酰亚胺）的存在。可以通过元素碳和氮分析测定MAA的纯度。氨电极可以用来测定MAA纯度的粗近似值。
根据环境和各种运营投入，存在发酵液可以为含有MAA的澄清的发酵液或者含有AA的澄清的发酵液的情况。在这些情况下，可以有利地是，将MAA、DAA、和/或AA加入到这些发酵液中以便于制备基本纯的MAA。例如，可以设定发酵液的工作pH值使得该发酵液为含有MAA的发酵液或者含有AA的发酵液。可选地将MAA、DAA、AA、氨水和/或氢氧化铵加入到这些发酵液中以获得优选地小于6的发酵液pH值以及可选地改变铵平衡，以便于制备上述基本上纯的MAA。此外，可以依照需要添加来自其他源的MAA、DAA和/或AA。在一个具体的形式中，特别有利地是使来自从蒸馏步骤24产生的液态底部残留物和/或来自分离器34的液态部分的MAA、DAA和水再循环进入所述发酵液。关于含有MAA的发酵液，这样的发酵液通常是指，该发酵液包括通过生物转化或其他方法添加的和/或产生的MAA和可能的任一数量的其他成分（诸如DAA和/或AA）。
通过去除氨可将固态部分转化成AA。这可通过以下步骤进行。可将从上文所描述的任何一种转化方法得到的固态部分（基本由MAA组成）溶解在水中，以制备MAA的水溶液。然后，在足以形成包含水和氨的顶部馏出物和包含大部分的AA、少部分的MAA和水的底部残留物的温度和压力下对该溶液进行蒸馏。将该底部残留物冷却以使其分离成与固态部分接触的液态部分，该固态部分主要由AA组成且基本上不含有MAA。可将固态部分从第二液态部分分离并且作为基本上纯的AA（通过HPLC确定）回收。
如下文所述且如图3和图4所示，可将如上所述的包括AA、MAA和/或DAA的流转化成选定的下游产物（例如HMD、ADN、6-氨基己腈（ACN）、ADM等）。在开始这些方法时，通常可使AA、MAA和/或DAA溶解在水中以形成它们的水溶液，该水溶液可直接送入下游的反应器中。
AA、MAA或DAA可借助脱水来直接转化成ADN或者通过中间物ADM间接转化成ADN。这样的脱水可通过加热方式、酶促方式或在催化剂存在下实现。因此，根据转化成ADN是直接还是间接地进行，选择合适的温度、压力和催化剂以实现合适程度的脱水。
例如，转化可利用合适的脱水催化剂，例如酸性催化剂或碱性催化剂，包括在专利US 4,237,067中公开的磷酸盐和专利US 5,587,498所公开的利用负载在粘土或氧化铝上的Ti、V、Hf或Zr的负载型催化剂。例如，这样的催化剂通常在约220℃至约350℃的温度下、约1.172MPa至4.37MPa的压力下使用。
可替选地，如专利US 3,296,303中所公开的，可通过加热来实现脱水，其中，在约1.03MPa至约1.38MPa的压力下，在约100℃至130℃的温度下，在乙二醇溶剂存在下，对酸和氨源进行加热脱水。
因此，AA、MAA或DAA可以直接脱水生成ADN或通过中间物ADM间接脱水生成ADN。接着，一旦制备成ADN，可以将ADN直接转化成胺（例如HMD），或者使ADN通过中间物ACN而间接转化成HMD。
例如，从ADN到HMD的直接转化可以利用任意数目的方式实现，例如专利US 6,376,714中所公开的方式，其中，在氢气和氨源的存在下，在约2.01MPa至约10.34MPa下，在约50℃至约150℃的温度下，利用催化剂（例如，利用Ru、Cr或W提升催化性能的Fe、Co、Ni、Rh或Pd），使二腈进行转化。结果为高产量的二胺，在这种情况下为HMD。
类似地，专利US 4,003,933在约10.34MPa下、在约120℃至约130℃的温度下、通过Co/ZrO2催化剂、利用氢气将腈转化成胺。其他催化剂可包括负载于TiO2或ZrO2上的Fe、Rh、Ir和Pt。
可通过选择合适的氢化条件，来实现ADN到ACN的间接转化，例如专利US 5,151,543所公开的条件，其中，在1.72MPa至6.89MPa的压力下，在约50℃至约80℃的温度下，利用RANEY催化剂（例如，利用Fe、Cr或Mo提升催化性能的Co或Ni），用氢气和氨源将腈转化成氨基腈，在该情况下，为ADN转化成ACN。
类似地，如在专利US 7,132,562中所公开的，可从二腈来共同制备氨基腈或二氨基化合物。US 7,132,562在20.68MPa至34.47MPa下，在约50℃至约250℃的温度下，利用用Cr、V、Ti或Mn改性的Fe、Co、Ru、Ni催化剂，来实现高产率以及对二胺或氨基腈的选择性。还可利用普通的P或N与HCN、或者CO、以及氢气和氨源使催化剂改性。
也可将AA、MAA或DAA直接转化成二胺（例如直接转化成HMD），或通过ADM间接转化。例如，专利US 2,223,303公开了利用氢气和氨源或烷基胺、在约1.01MPa至30.4MPa的压力下、在约200℃至约450℃的温度下、通过Cd或Cu催化剂，使AA和ADM转化成HMD。类似地，专利US 3,579,583公开了利用氢气和氨源，在10.1MPa至30.4MPa的压力下，在200℃至300℃的温度下，在Zn-Al2O3或Zn-Cr催化剂存在下，使二羧酸转化成胺，尤其是转化成烷基胺。
此外，专利US 4,935,546公开了在TiO2或Al2O3载体上的Co、Cu或Cr催化剂存在下，在2MPa至15MPa的压力下，在250℃至350℃的温度下，利用氢气和氨源，将酸转化成胺。
一旦已经完成到HMD和ACN的转化，还可以通过现有技术已知的任何数目的方式使这些化合物转化成聚酰胺型化合物。代表性示例包括下面的转化。聚酰胺可由氨基腈（例如ACN）制备而成。这种类型的转化的一个示例可参见专利US 5,109,104，其在被氧化的磷催化剂和水存在下，转化ω-氨基腈。这通常在1.72MPa至2.41MPa的压力范围内，在200℃至330℃的温度下，在多步转化中完成。
专利US 6,958,381中公开了一种替代方法，其中，在包含腈基团和能够形成羰酰胺基团的官能团的链调节剂存在下，起始单体（例如ACN）可被聚合成聚酰胺。
也可由二胺（例如HMD）形成聚酰胺，其中，HMD与二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。优选的二羧酸具有C4至C12的链长。二羧酸或二羧酸酯可为芳香族二羧酸或芳香族二羧酸酯，或者其可为烷基二羧酸。
上文提及的第4,237,067号、第5,587,498号、第3,296,303号、第6,376,714号、第4,003,933号、第5,151,543号、第7,132,562号、第2,223,303号、第3,579,583号、第4,935,546号、第5,109,104号和第6,958,381号美国专利的主题和内容通过引用并入本文。
实施例
通过下面的非限定性代表性实施例来说明了本发明的方法。在所有的实施例中，合成的DAA水溶液替代实际的含有DAA的澄清的发酵液使用。
因本发明的方法中的实际发酵液中的典型发酵副产物的溶解度，认为合成的DAA溶液的使用是用于该实际发酵液的特性的良好模型。通常，发酵期间所产生的主要副产物为单羧酸盐，例如乙酸铵、乳酸铵和甲酸铵。如果这些杂质在蒸馏步骤期间存在，则在所有的DAA已经被转化为MAA之前，将不期望它们大量地失去氨并形成游离酸。这是因为醋酸、乳酸和甲酸比AA（pKa=5.1）的二价酸根具有更强的酸性。换句话说，醋酸盐、乳酸盐、甲酸盐以及甚至己二酸氢盐具有比二价阴离子的己二酸盐弱的碱性。此外，乙酸铵、乳酸铵和甲酸铵在水中的溶解度明显比MAA大，并且这三种物质均通常以比DAA浓度的10%小的浓度存在于发酵液中。此外，即使当在蒸馏步骤期间形成酸（乙酸、甲酸和乳酸）时，该酸与水混溶并且将不从水中结晶。这意味着MAA达到饱和并且从溶液中结晶（即，形成固态部分），留下酸杂质溶解在母液（即，液态部分）中。
实施例1
该实施例阐明了通过蒸馏将DAA的一部分转化为MAA以及通过冷却方式引发的结晶化从蒸馏的底部残留物液体中回收MAA固体。
使1L的圆底烧瓶装有800g的合成的4.5%的己二酸二铵（DAA）溶液。该烧瓶配备有五塔板1”奥尔德肖段（a five tray 1”Oldershaw section），该奥尔德肖段的顶部具有蒸馏头。将馏出物收集在冰冷的接收器中。利用加热套加热烧瓶的内容物，且利用磁力搅拌器搅拌。开始蒸馏且收集到719.7克的馏出物。用滴定法测量馏出物，得出0.29%的氨溶液（即，约61%的DAA转化成MAA）。从烧瓶中移走热的残留物（76g）且将其放置在爱伦美氏烧瓶中，放置一周末，期间边搅拌边缓慢冷却至室温。然后，伴随着搅拌，将内容物冷却至15℃且保持60分钟，接着冷却至10℃且保持60分钟，最后冷却至5℃且保持60分钟。过滤固体且在真空炉中在75℃下干燥2小时得到16.2克固体。通过氨电极对固体的氨含量的分析表明，氨和AA的摩尔比例大约为1∶1。
实施例2
该实施例阐明了通过蒸馏使DAA的一部分转化成MAA。
1L的三颈圆底烧瓶的外颈配备有温度计和塞子。中间的颈配备有五塔板1”奥尔德肖段。该奥尔德肖段的顶部具有蒸馏头。冰冷的500mL圆底烧瓶用作蒸馏头的接收器。1L圆底烧瓶被装有蒸馏水、AA和浓缩的氢氧化铵溶液。用磁力搅拌器搅拌该内容物以溶解所有的固体。在所述固体溶解之后，用加热套加热该内容物以蒸馏出350g的馏出物。将该馏出物收集在冰冷的500mL圆底烧瓶中。随着最后一滴馏出物被收集，记录烧瓶温度。使该烧瓶的内容物冷却到室温并且记录残留物的重量和馏出物的重量。接着，通过滴定法测定馏出物的氨含量。结果被记录在表1中。
表1
Figure BDA00002590818300181
实施例3
该实施例阐明了在氨释放溶剂存在下通过蒸馏将DAA的一部分转化成MAA，以及通过冷却方式引起的结晶从蒸馏残留物中回收MAA固体。
使烧杯装有36.8g的蒸馏水和19.7g的浓缩的氢氧化铵。然后，缓慢加入23.5g的己二酸。搅拌混合物形成清液，然后将该清液放置在含有搅拌棒的500mL圆底烧瓶中。然后将三甘醇二甲醚（80g）加入该烧瓶中。然后，将该烧瓶配备有五塔板1”奥尔德肖段，该奥尔德肖段的顶部具有蒸馏头。蒸馏头配有冰浴冷却式接收器。该蒸馏瓶还配有含有150g蒸馏水的加料漏斗。然后搅拌内容物，且利用加热套加热内容物。当馏出物开始出现时，加料漏斗中的水以与馏出物移走相同的速率逐滴加入到烧瓶中。当加料漏斗中所有的水被加入时，蒸馏停止。已经收集到总计158g的馏出物。滴定法测量馏出物表明1.6%的氨含量。这相当于装入的氨的46%。换句话说，残留物为比例为91/9的己二酸一铵/己二酸二铵的混合物。将残留物冷却至室温后，将其放置在250mL的爱伦美氏烧瓶中，边搅拌边缓慢冷却至5℃。过滤浆液，然后在真空炉中干燥湿晶体2小时，得到5.5g固体。固体分析表明，基本上铵离子对己二酸根离子的比例为1：1（即，己二酸一铵）。
实施例4
该实施例示出了从MAA制备AA。
使300毫升的Parr高压釜装有80克合成的己二酸一铵和124克水。密封高压釜，且搅拌内容物并将其加热至约200℃（自生压力为约203psig）。一旦内容物达到该温度，以约2克/分钟的速率将水送入高压釜且利用背压调节器以约2克/分钟的速率将蒸汽从高压釜移出。使离开高压釜的蒸汽冷凝且收集在接收器中。高压釜在这些条件下运作，直到送入总计1210g的水和总计收集到1185g的馏出物为止。将高压釜的内容物（209g）部分冷却，且将其从反应器移走。将浆液在爱伦美式烧瓶中、在室温下进行搅拌过夜。然后将浆液过滤，且用25g水冲洗固体。在真空炉中在75℃下干燥潮湿的固体1小时，得到59克己二酸产物。通过铵离子电极的分析表明每克固体含有0.015mmol的铵离子。所回收的固体的熔点为151℃至154℃。
实施例5
该实施例说明了在氨释放溶剂存在下通过蒸馏使MAA的一部分转化成AA，以及通过冷却方式引发的结晶从蒸馏残留物液体中回收AA固体。
使烧杯装有46.7g的蒸馏水和9.9g的浓缩的氢氧化铵。然后，缓慢加入23.5g的己二酸。搅拌混合物形成清液，然后将该清液放置在含有搅拌棒的500mL圆底烧瓶中。然后将三甘醇二甲醚（80g）加入该烧瓶中。然后，将该烧瓶配备有五塔板1”奥尔德肖段，该奥尔德肖段的顶部具有蒸馏头。蒸馏头配有冰浴冷却式接收器。该蒸馏瓶还配有含有1800g的蒸馏水的加料漏斗。然后搅拌内容物，且利用加热套加热内容物。当馏出物开始出现时，加料漏斗中的水以与馏出物移走相同的速率逐滴加入到烧瓶中。当加料漏斗中所有的水被加入时，蒸馏停止。已经收集到总计1806.2g的馏出物。滴定法测量馏出物表明0.11%的氨含量。这相当于装入的氨的72%。换句话说，残留物为比例为72/28的己二酸/己二酸一铵的混合物。将残留物放置在爱伦美氏烧瓶中，搅拌冷却至0℃，且静置1小时。过滤浆液，得到18.8g的湿滤饼和114.3g的母液。然后，在80℃下真空干燥固体2小时，得到13.5g的干燥固体。然后将该固体溶解在114g的热水中，然后冷却至5℃，持续搅拌45分钟。过滤浆液，得到13.5g的湿固体和109.2g的母液。在80℃下真空干燥固体2小时，得到11.7g的干燥固体。固体分析表明，铵离子的含量为0.0117mmol/g（即，基本上纯己二酸）。尽管结合具体步骤及其形式已经描述了本发明的方法，应当理解，在不偏离如所附的权利要求所描述的本公开的精神和范围的情况下，各种等同物可以替换本文中所描述的具体的要素和步骤。
Figure IDA00002762843700011
Figure IDA00002762843700021
Figure IDA00002762843700031
Figure IDA00002762843700041

Claims (21)

1.一种用于制备含氮化合物的方法，所述方法包括：
（a）提供含有己二酸二铵DAA的澄清的发酵液；
（b）蒸馏所述发酵液以形成包含水和氨的顶部馏出物以及包含己二酸一铵MAA、至少一些DAA和重量百分比为至少约20%的水的液态底部残留物；
（c）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以及可选地将反溶剂添加到所述底部残留物中，以得到足以使所述底部残留物分离成含有DAA的液态部分和基本上不含有DAA的含有MAA的固态部分的温度和组成；
（d）从所述液态部分中分离出所述固态部分；
（e）回收所述固态部分；
（e）（1）在至少一种氢化催化剂存在下，使所述固态部分的至少一部分与氢气和氨源接触，以制备己二胺HMD；（2）在氨源存在下，使所述固态部分的至少一部分脱水，以制备己二腈ADN；或（3）在氨源存在下，使所述固态部分的至少一部分脱水，以制备己二酰胺ADM；和
（f）回收所述HMD、所述ADN或所述ADM。
2.一种用于制备含氮化合物的方法，所述方法包括：
（a）提供含有DAA的发酵液；
（b）蒸馏所述发酵液以形成包含水和氨的第一顶部馏出物以及包含MAA、至少一些DAA和重量百分比为至少约20%的水的第一液态底部残留物；
（c）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以及可选地将反溶剂添加到所述底部残留物中，以得到足以使所述底部残留物分离成含有DAA的液态部分和基本上不含有DAA的含有MAA的固态部分的温度和组成；
（d）从所述液态部分中分离出所述固态部分；
（e）回收所述固态部分；
（f）将所述固态部分溶解在水中以制备MAA的水溶液；
（g）在足以形成包括水和氨的第二顶部馏出物以及包括大部分的己二酸AA、少部分的MAA和水的第二底部残留物的温度和压力下蒸馏所述MAA的水溶液；
（h）冷却和/或蒸发所述第二底部残留物以使所述第二底部残留物分离成与第二固态部分接触的第二液态部分，所述第二固态部分优选地主要由己二酸AA组成且基本上不含有MAA；
（i）从所述第二液态部分中分离出所述第二固态部分；
（j）回收所述第二固态部分；
（k）（1）在至少一种氢化催化剂存在下，使所述第二固态部分的至少一部分与氢气和氨源接触，以制备HMD；（2）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADN；或（3）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADM；和
（l）回收所述HMD、所述ADN或所述ADM。
3.一种用于制备含氮化合物的方法，所述方法包括：
（a）提供含有MAA的澄清的发酵液；
（b）可选地，将MAA、DAA、AA、NH3和/或NH4+添加到所述发酵液中以优选地维持所述发酵液的pH值小于6；
（c）蒸馏所述发酵液以形成包括水和可选地包括氨的顶部馏出物以及包括MAA、至少一些DAA和重量百分比为至少约20%的水的液态底部残留物；
（d）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以及可选地将反溶剂添加到所述底部残留物中，以得到足以使所述底部残留物分离成含有DAA的液态部分和基本上不含有DAA的含有MAA的固态部分的温度和组成；
（e）从所述液态部分中分离出所述固态部分；
（f）回收所述固态部分；
（g）（1）在至少一种氢化催化剂存在下，使所述固态部分的至少一部分与氢气和氨源接触，以制备HMD；（2）在氨源存在下，使所述固态部分的至少一部分脱水，以制备ADN；或（3）在氨源存在下，使所述固态部分的至少一部分脱水，以制备ADM；和
（h）回收所述HMD、所述ADN或所述ADM。
4.一种用于制备含氮化合物的方法，所述方法包括：
（a）提供含有MAA的澄清的发酵液；
（b）可选地，将MAA、DAA、AA、NH3和/或NH4+添加到所述发酵液中以优选地维持所述发酵液的pH小于6；
（c）蒸馏所述发酵液以形成包括水和可选地包括氨的顶部馏出物以及包括MAA、至少一些DAA和重量百分比为至少约20%的水的液态底部残留物；
（d）冷却和/或蒸发所述底部残留物，以及可选地将反溶剂添加到所述底部残留物中，以得到足以使所述底部残留物分离成含有DAA的液态部分和基本上不含有DAA的含有MAA的固态部分的温度和组成；
（e）从所述液态部分中分离出所述固态部分；
（f）回收所述固态部分；
（g）将所述固态部分溶解在水中以制备MAA的水溶液；
（h）在足以形成包括水和氨的第二顶部馏出物以及包括大部分的AA、少部分的MAA和水的第二底部残留物的温度和压力下蒸馏所述MAA的水溶液；
（i）冷却和/或蒸发所述第二底部残留物以使所述第二底部残留物分离成与第二固态部分接触的第二液态部分，所述第二固态部分优选地主要由AA组成且基本上不含有MAA；
（j）从所述第二液态部分中分离出所述第二固态部分；
（k）回收所述第二固态部分；
（l）（1）在至少一种氢化催化剂存在下，使所述第二固态部分的至少一部分与氢气和氨源接触，以制备HMD；（2）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADN；或（3）在氨源存在下，使所述第二固态部分的至少一部分脱水，以制备ADM；和
（m）回收所述HMD、所述ADN或所述ADM。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，在氨分离溶剂存在下或在水共沸溶剂存在下进行蒸馏所述发酵液，所述氨分离溶剂为选自二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、亚砜、酰胺、砜、聚乙二醇PEG、丁氧基三乙二醇、N-甲基吡咯烷酮NMP、醚和甲基乙基酮MEK的至少一种，所述水共沸溶剂为选自甲苯、二甲苯、甲基环己烷、甲基异丁基酮、己烷、环己烷和庚烷的至少一种。
6.根据权利要求1或3所述的方法，其中，通过加热、催化或酶促方式进行使MAA脱水。
7.根据权利要求2或4所述的方法，其中，通过加热、催化或酶促方式进行使AA脱水。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，还包括使所述HMD与二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，还包括在氢化催化剂存在下，使所述ADN与氢气和氨接触以制备HMD。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括使所述HMD与二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，还包括在氢化催化剂存在下，使所述ADN与氢气和氨接触以制备包括6-氨基己腈ACN的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，还包括使所述ACN聚合以形成聚酰胺。
13.根据权利要求11所述的方法，还包括在氢化催化剂存在下，使所述ACN与氢气和氨接触以制备HMD。
14.根据权利要求13所述的方法，还包括使所述HMD与二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，还包括使所述ADM脱水以制备ADN。
16.根据权利要求15所述的方法，还包括在氢化催化剂存在下，使所述ADN与氢气和氨接触以制备HMD。
17.根据权利要求16所述的方法，还包括使所述HMD与二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
18.根据权利要求15所述的方法，还包括在氢化催化剂存在下，使所述ADN与氢气和氨接触以制备包括ACN的组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，还包括使所述ACN聚合以形成聚酰胺。
20.根据权利要求18所述的方法，还包括在氢化催化剂存在下，使所述ACN与氢气和氨接触以制备HMD。
21.根据权利要求20所述的方法，还包括使所述HMD与二羧酸或二羧酸酯聚合以形成聚酰胺。
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