CN103130788A - 嘧啶酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及嘧啶酰胺类化合物I以及它们的制备、抗HIV活性和抗TMV活性。通式I具有很好的抗艾滋病病毒活性,能很好地抑制艾滋病病毒(HIV),同时具有抗TMV活性。式中取代基R1、R2和R3具体所指代的内容见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及嘧啶酰胺类化合物I及其制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性。
背景技术
艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的具有传染性的疾病。自1981年美国研究人员发现世界首例艾滋病病例以来,艾滋病已累计夺走了2700多万人的生命,逐渐成为人类的头号杀手。预计至2020年,将有2亿人感染HIV(2010,UNAIDS/10.11E|JC1958E.)。因此艾滋病被称为“世纪癌症”。HIV病毒是一个直径大约为10nm的圆球体,核心有两个单股正链RNA和由病毒编码的逆转录酶、整合酶和蛋白酶(J.Mol.Biol.,1999,285,1-32.)。
1995年,美籍华裔科学家何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”,即应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂组合,全面阻止病毒复制,降低HIV中单个点突变的可能性,从而延缓耐药性。尽管“鸡尾酒疗法”在诞生时给AIDS的治疗带来了一场革命,使得AIDS发病率和死亡率都有所下降,但仍有一部分病人对其中一种或多种药物产生抗药性,特别是这种疗法不能根除低水平状态下病毒持续进行的复制,HIV仍然存在于某些机体组织中,需要使用药物进行长期治疗;此外,组合使用治疗药物价格非常昂贵,限制了它们在不发达国家的应用(Science,2002,296,2320-2324.)。由于存在上述问题,人们希望通过对HIV的生命周期及其致病机制进行更为深入的研究,寻找作用于HIV生命周期中其他靶点的抗AIDS药物,从而在“鸡尾酒疗法”中添加一种具有新功能的药物,达到增加组合治疗的效果。
HIV-1整合酶催化病毒cDNA与宿主细胞基因组的整合,是HIV病毒复制周期中必需的关键酶。人体内无整合酶功能类似物。因此,整合酶是抗艾滋病药物研发的理想靶点。2007年10月默克公司优化筛选出来的小分子药物雷特格韦(raltegravir,图1)获得美国FDA批准,成为第一个也是目前唯一的整合酶抑制剂。针对整合酶的抗病毒研究成为了治疗AIDS的热点。2010年,Stephen Hare等人发表了一篇名为《Retroviral intasome assembly and inhibition ofDNA strand transfer》的文章(Nature,2010,464,232-236)。研究人员培育出原型泡沫病毒(PFV)的整合酶晶体。他们通过对晶体的X射线衍射,得到其三维构型。这篇文章的意义在于PFV的整合酶与HIV整合酶是高度同源的,这相当于得到了非常近似于HIV整合酶的完整三维构型,而这一难题困扰了科学家20多年。通 过对该整合酶结构的研究,有望设计出更安全有效的HIV整合酶抑制剂,解决病毒耐药性问题,改善治疗AIDS的方法与效果。
二酮酸类化合物是第一个机理确证的HIV-1整合酶抑制剂,它选择性地抑制整合酶的链转移功能,并且具有高效的细胞内抗病毒活性,也是第一个进入临床试验的HIV-1整合酶抑制剂结构类型。1999年,Merck公司Hazuda研究小组通过高通量筛选组合化合物库的方法,从25万个化学药品中筛选出2个二酮酸类化合物L-731988和L-708906(图1),发现这2个化合物能够选择性抑制整合酶的链转移过程,并且具有很好的细胞内活性(Science,2000,287,646-650.)。这一发现,开创了二酮酸类化合物作为HIV-1整合酶抑制剂的新纪元。随着研究的深入,嘧啶酮类模板(图1)成为研究的热点。其中,百时美-施贵宝(Bristol Myers-Squibb)制药公司(WO2004062613A2,WO2007064316A1,WO2008306051A1)和默克公司(WO2005061501A2,WO2006060712A2,WO2010042392A2)成果显著。尤其是默克公司开发出了整合酶抑制剂raltegravir。美国私人公司Concert制药公司(WO2009009531A2)在raltegravir的基础上进行了氘代改性发展了氘代模板(图1)。氘是氢的一种同位素,但质量大于氢,因而在分子中会与碳原子形成稳定的化学键,这可能会大大改进药物的代谢特性,使药物产生更好的安全性、耐受性及疗效。
尽管raltegravir的开发给艾滋病患者带来了福音,但随着艾滋病患者生存和用药时间不断延长,药物不良反应、患者依从性、病毒耐药性等问题逐渐出现。解决这一问题的最好办法就是新药的研发。
烟草花叶病毒(tobacco mosaic virus,TMV)是一种植物正链RNA病毒。病毒粒体杆状,大小300×18nm(见附图),有一中央空洞区,半径2nm。病毒粒体主要由衣壳蛋白和RNA组成(Annu.Rev.Phytopathol.,2004,42,13-34)。
TMV生命力相当顽强,在钝化温度90-93℃条件下经10分钟,稀释限点1百万倍,体外保毒期可达72-96小时。在无菌条件下致病力达数年,在干燥病组织内存活30年以上。该病毒有不同株系,我国主要有普通株系、番茄株系、黄斑株系和珠斑等4个株系,因致病力差异及与其他病毒的复合侵染而造成症状的多样性。TMV可浸染38个科268种植物,该病毒病阻碍了烟草产量和品质的进一步提高,对烟草生产危害极大,一般年份发病率约为25%,严重的达50%以上,经济损失惨重。目前开发出的植物病毒防治剂在最佳施药浓度下防效一般都低于60%,其防治效果不理想,远远满足不了农业的需求。
发明内容
本发明的目的是提供嘧啶酰胺类化合物I以及它们的制备方法、抗HIV活性和抗TMV活性。本发明提供了一种简易的制备嘧啶酰胺类化合物I的方法。本发明发现嘧啶酰胺类化合物I具有很好的抗HIV活性和抗TMV活性。
本发明的嘧啶酰胺类化合物是具有如下通式I(结构式2)所示结构的化合物:
结构式2
本发明的嘧啶酰胺类化合物I的制备(方程式1)如下:
首先,我们以廉价易得的α-氨基异丁酸为原料,经Cbz保护和酰胺化后得2,再经 三氟乙酐脱水得3,经羟胺加成得4,再与丁炔二酸二甲酯加成然后在二甲苯中反应得到合环产物5,在吡啶中与苯甲酸酐反应可以单保护羟基得6,再经硫酸二甲酯甲基化可得到氧甲基化产物7,在等当量的稀盐酸存在下经钯碳氢气还原得胺盐8,再与相应的酰氯R1-Cl反应得到9,与对氟苄胺反应得10,最后与相应的酰氯R2-Cl或着取代胺R3-NH2反应得嘧啶酰胺类化合物I。
a:Cbz-Cl,K2CO3;b:ClCO2C2H5,NH3·H2O;c:(CF3CO)2O,NEt3;d:NH2OH HCl,KOH;e:DMADC,CHCl3;f:xylene,reflux;g:pyridine,(PhCO)2O;h:Me2SO4,NaH,THF;i:Pd/C H2,HCl;j:R1-Cl,NEt3;k:4-Fluorobenzylamine,MeOH;l:R2-Cl,NEt3,CH2Cl2;or R3-NH2,CH3OH.
方程式1
上述通式和方程式中,R1代表1-6碳烷基、1-6碳含氮/氧杂环羰基、1-6碳草酰胺基、5-15碳糖取代基;
R2代表氢、1-10碳烷基、1-10碳烷基羰基、1-10碳烷氧基羰基、1-10碳烷胺基羰基、1-10碳烷胺基硫羰基、5-15碳糖取代基。
R3代表1-10碳烷硫基、1-10碳烷胺基、1-10碳烷基砜基、1-10碳烷基亚砜基、1-10碳烷基酰胺基,1-10碳氧基。
本发明提供的嘧啶酰胺类化合物I具有很好的抗HIV活性,能很好地抑制细胞感染,同时具有抗TMV活性。
附图说明:TMV结构示意图1、RNA;2、衣壳体;3、衣壳。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明,但不意味着限制本发明。
实施例1:嘧啶酰胺类化合物I-1、I-3和I-12的合成(见方程式2和方程式3)
方程式2
方程式3
Cbz-2-氨基异丁酰胺2的合成:
在反应瓶中,加入50g 2-氨基异丁酸1,二氧六环,200.97g无水K2CO3,搅拌下,加入124.15g氯甲酸苄酯,反应10h,加入乙醚,分液,乙醚相再用Na2CO3溶液萃取,水相调酸性,萃取,干燥,脱溶得油状粗产品Cbz-2-氨基异丁酸124.10g,收率大于100%,熔点65-66℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):9.24(brs,1H,COOH),7.35(s,5H,ArH),5.39(brs,1H,NH),5.10(s,2H,ArCH2),1.58(s,6H,C(CH3)2);未进行进一步提纯直接用于下一步反应。
在反应瓶中,加入上步制备的酸粗品124.10g,THF,三乙胺63.74g,搅拌下,加入氯甲酸乙酯63.22g,反应1h,加入氨水99g,反应10h,脱溶得白色固体,加食盐水,抽滤烘干得白色固体产品107.12g,两步收率93.5%,熔点112-114℃,1H NMR(400MHz,CDCl3):7.36(s,5H,ArH),5.41(brs,1H,NH),5.10(s,2H,ArCH2),1.73(s,2H,NH2),1.55(s,6H,C(CH3)2).
Cbz-2-氨基异丁腈3的合成:
在反应瓶中,加入22.7g酰胺2,二氯甲烷,21.4g三乙胺,22.2g三氟乙酐,反应10h,加碳酸氢钠水溶液,分液,水相以二氯甲烷萃取,合并有机相分别用碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,脱溶得白色固体产品19.9g,收率95%,熔 点75-77℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):7.36(s,5H,ArH),5.14(s,2H,ArCH2),5.03(brs,1H,NH),1.69(s,6H,C(CH3)2).
[2-氨基-2-(羟基亚氨基)-1,1-二甲基乙基]氨基甲酸苄酯4的合成:
在反应瓶中,加入21.8g原料腈3,异丙醇,磁力搅拌,加入羟胺,反应4h,加入正戊烷,搅拌2h,抽滤,食盐水洗涤得白色固体产品21.6g,收率86%,熔点162-163℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.09(brs,1H,NOH),7.35(s,5H,ArH),7.11(brs,1H,NH),5.22(brs,2H,ArCH2),4.98(s,2H,NH2),1.38(s,6H,C(CH3)2).
嘧啶酮甲酸酯5的合成:
在反应瓶中加入20.8g原料4,氯仿,磁力搅拌下加入12.9g丁炔二酸二甲酯(DMADC),反应11h,加水洗涤,无水硫酸镁干燥,脱溶,加入二甲苯,回流反应16h。脱溶抽干,甲醇和乙醚重结晶得浅黄色固体12.6g,两步收率42%(母液中还有部分产品没有提取),熔点182-183℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.61(brs,1H,NH),10.27(brs,1H,OH),7.48(brs,1H,NH),7.35(s,5H,ArH),4.98(s,2H,ArCH2),3.82(s,3H,CO2CH3),1.47(s,6H,C(CH3)2).
嘧啶酮单苯甲酰酯6的合成:
在反应瓶中加入18.92g原料5,吡啶,13.03g苯甲酸酐,反应10h,脱溶,加入乙酸乙酯,稀盐酸,分液,水相再以乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,脱溶,柱层析得白色固体产品23.23g,收率:95.32%,熔点56-58℃,1H NMR(300MHz,CDCl3):12.32(brs,1H,NH),8.14(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.62-7.67(m,1H,ArH),7.42-7.58(m,2H,ArH),7.31(s,5H,ArH),5.55(brs,1H,NH),5.04(s,2H,ArCH2),3.82(s,3H,CO2CH3),1.66(s,6H,C(CH3)2).
甲氧基嘧啶7的合成:
在反应瓶中,加入23.23g原料6,无水THF,1.8g NaH,反应1h,加入12.59g硫酸二甲酯,反应3h,脱溶,加乙酸乙酯溶解,分别以饱和碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,脱溶,柱层析得白色固体12.7g,收率53%,熔点85-87℃,1HNMR(400MHz,CDCl3):8.19(d,J=7.2Hz,2H,ArH),7.68(t,J=7.5Hz,1H,ArH),7.54(t,J=7.9Hz,2H,ArH),7.29-7.42(s,5H,ArH),6.62(brs,1H,NH),5.11(s,2H,ArCH2),4.01(brs,3H,OMe),3.83(s,3H,CO2CH3),1.80(s,6H,C(CH3)2).
盐酸盐8的合成:
在反应瓶中,加入3g原料7,无水甲醇,6N的盐酸1.04mL,氢气氛围中加入10%的Pd/C(0.6g),反应3h,抽滤回收Pd/C,滤液脱溶重结晶得白色固体2.15g,收率90%,熔点206-208℃(dec.),1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.70(brs,3H,HCl,NH2),8.12(d,J=7.4Hz,2H,ArH),7.82(t,J=7.5Hz,1H,ArH),7.65(t,J=7.8Hz,2H,ArH),4.11(s,3H,OMe),3.80(s,3H,CO2CH3),1.69(s,6H,C(CH3)2).
化合物9-1的合成:
在反应瓶中,加入3.2g原料8,二氯甲烷,2.12g三乙胺,1.85g 5-甲基-1,3,4-二噁唑-2-甲酰氯,反应8h,加入饱和碳酸氢钠水溶液,分液,水相以乙酸乙酯萃取,合并有机相无水硫酸钠干燥,抽滤,脱溶,柱层析得白色固体产品3.29g,收率86%,熔点98-100℃(dec.),1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.17(s,1H,NH),8.20(d,J=7.4Hz,2H,ArH),7.68(t,J=7.5Hz,1H,ArH),7.54(t,J=7.8Hz,2H,ArH),4.11(s,3H,OMe),3.88(s,3H,CO2CH3),2.64(s,3H,OCCH3),1.94(s,6H,C(CH3)2).
化合物I-1的合成:
在反应瓶中,加入2.34g原料9-1,甲醇,1.93g对氟苄胺,回流反应20h,脱溶,加6N的稀盐酸20mL,以二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,脱溶柱层析得白色固体产品1.53g,收率67%,熔点161-162℃(dec.),1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.08(s,1H,NH),9.59(s,1H,NH),9.25(s,1H,OH),7.40(dd,J=8.3,5.8Hz,2H,ArH),7.18(t,J=8.8Hz,2H,ArH),4.51(d,J=6.3Hz,2H,ArCH2),3.94(s,3H,OMe),2.56(s,3H,OCCH3),1.74(s,6H,C(CH3)2);HRMS(ESI)calcd for C20H21FN6NaO5(M+Na)+:467.1450,found467.1442.
化合物I-3的合成:
在反应瓶中,加入0.2g原料I-1,二氯甲烷,0.14g三乙胺,0.07g乙酰氯,反应3h,分别以饱和碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,脱溶,柱层析得浅黄色固体0.2g,收率91%,熔点133-135℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):8.80(s,1H,NH),8.07(s,1H,NH),7.29(s,2H,ArH),6.97(s,2H,ArH),4.50(d,J=3.3Hz,2H,ArCH2),4.02(s,3H,OMe),2.55(s,3H,CH3CNN),2.35(s,3H,CH3CO2),1.80(s,6H,NHC(CH3)2);HRMS(ESI)calcd for C22H23FN6NaO6(M+Na)+:509.1555,found:509.1550.
化合物I-12的合成:
在反应瓶中,加入1.5g原料I-1,甲醇,对氟苄胺4.12g,反应30h,脱溶,加6N的稀盐酸20mL,以二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,脱溶柱层析得白色固体产品1.03g,收率57%,熔点177-178℃(dec.);1H NMR(400MHz,CDCl3):11.91(s,1H,NH),9.34(s,1H,OH),8.23(br,1H,NH),7.37(m,4H,ArH),7.04(m,4H,ArH),6.08(t,J=5.6Hz,1H,NH),4.72(d,J=5.9Hz,2H,ArCH2),4.62(d,J=6.2Hz,2H,ArCH2),2.62(s,3H,OCCH3),1.79(s,6H,C(CH3)2);Anal.Calcd.for C26H25F2N7O4:C,58.10;H,4.69;N,18.24.Found:C,58.40;H,4.58;N,18.50.
实施例2:部分嘧啶酰胺类化合物I的化学结构式和物理常数,见表1:
表1.部分嘧啶酰胺类化合物I的化学结构式和物理常数
实施例3:抗HIV活性的测定,测定程序如下:
1测试材料:
①TZM细胞:可响应HIV-1病毒感染的一种细胞系;
②HIV-1假病毒:由HIV-1包膜缺失的质粒和提供VSVG包膜的质粒(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,90,8033-8037)转染后组装而成,实验中是制备成病毒储液备用;
③检测药物:正对照药物AZT,正对照药物Raltegravir(NIH提供),化合物I-1到I-12。
2测试方法
1、MTT法细胞毒测试(J.Immunol.Methods 1983,65,55-63):接种TZM-BL细胞到96孔板中,每孔铺104个细胞,待细胞长到50%-60%汇合度时加入一定浓度的待测药物,48h后检测细胞存活率。本实验采用SRB(磺酰罗丹明)染色法检测细胞存活率。细胞培养48h后,用50%TCA(三氯乙酸)固定1h(4℃),然后用水洗5次,室温晾干;加入0.4%SRB染色,室温0.5h,1%乙酸洗涤5次,室温晾干;加入未缓冲的10mM的Tris溶液溶解结合的染料,490nm-530nm下测光吸收值。
细胞毒=(只加药物的OD490/不加药的细胞本底的OD490)×100%。
2、病毒抑制实验:将TZM指示细胞系接种96孔细胞培养板;24h后加入待测药物;药物孵育4h后加入HIV-1假病毒感染;感染48h后检测报告基因表达,指示病毒感染情况(如果药物对病毒有抑制作用,病毒感染下降,报告基因活性则降低)。
注:每次每孔中接种的细胞量相同(104个),待测药物设3孔重复,假病毒每孔加入15个TCID50的量。
抑制率=(只加病毒的荧光素酶活性-加病毒加药物荧光素酶活性)/(只加病毒的荧 光素酶活性-本底荧光素酶活性)×100%。
首先对该系列化合物进行细胞毒测试,在10μM浓度下均未表现出细胞毒性。
表2为部分化合物的抑制活性测试结果。
表2部分嘧啶酰胺类化合物I的抗HIV活性测试结果
注:“--”表示未进一步求IC50。
从表中可见,嘧啶酰胺类化合物I表现出不错的抗HIV活性;化合物I-3、I-4和I-5同等测试条件下抑制活性优于商品化品种AZT,与MK-0518活性相当,且化合物I-3优于MK-0518。
实施例4:抗TMV活性的测定,测定程序如下:
1、病毒提纯及浓度测定:
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后,测定浓度,4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制:
称量后,原药加入DMF溶解,制得1×105μg/mL母液,后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度;宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体治疗作用:
摩擦接种珊西烟适龄叶片,用流水冲洗,病毒浓度10μg/mL。收干后剪下,沿叶中脉对剖,左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中,30min后取出,于适宜光照温度下保湿培养,每3片叶为1次重复,重复3次。3d后记录病斑数,计算防效。
4、活体保护作用:
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,全株喷雾施药,每处理3次重复,并设1‰吐温80水溶液对照。24h后,叶面撒布金刚砂(500目),用毛笔蘸取病毒液,在全叶面沿支脉方向轻擦2次,叶片下方用手掌支撑,病毒浓度10μg/mL,接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数,计算防效。
5、活体治疗作用:
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,用毛笔全叶接种病毒,病毒浓度为10μg/mL,接种后用流水冲洗。叶面收干后,全株喷雾施药,每处理3次重复,并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数,计算防效。
6、活体钝化作用:
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟,将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后,摩擦接种,病毒浓度20μg/mL,接种后即用流水冲洗,重复3次,设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数,计算结果。
抑制率(%)=[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100%
表3为部分化合物的抑制活性测试结果。
表3部分嘧啶酰胺类化合物I的抗TMV活性测试结果
从表3中数据可见,大部分化合物表现出了抗TMV活性,虽不及病毒唑和宁南霉素,但可以作为先导进一步优化。
Claims (8)
1.如下通式所示结构的嘧啶酰胺类化合物I(图1),式中,R1代表1-6碳烷基、1-6碳含氮/氧杂环羰基、1-6碳草酰胺基、5-15碳糖取代基;R2代表氢、1-10碳烷基、1-10碳烷基羰基、1-10碳烷氧基羰基、1-10碳烷胺基羰基、1-10碳烷胺基硫羰基、5-15碳糖取代基;R3代表1-10碳烷硫基、1-10碳烷胺基、1-10碳烷基砜基、1-10碳烷基亚砜基、1-10碳烷基酰胺基,1-10碳烷氧基。
图1
其特征在于优选的通式I所示的化合物是:
N-(4-氟苄基)-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-5-羟基-6-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺I-1;
N-(4-氟苄基)-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-5-羟基-6-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺钾盐I-2;
2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基乙酰酯I-3;
2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-4;
2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄氨基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-5;
2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-6;
N-(4-氟苄基)-2-(2-N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-5-羟基-6-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺I-7;
2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基乙酰酯I-8;
2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基甲磺酰酯I-9;
2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基苯甲 酰酯I-10;
2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-11;
N-(4-氟苄基)-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-6-(4-氟苄胺基)-5-羟基嘧啶-4-甲酰胺I-12。
2.一种简易的制备嘧啶酰胺类化合物I的方法,在参考raltegravir制备方法(WO2006060712A2)的基础上发展了方程式1所示的合成方法:首先以α-氨基异丁酸为原料,经Cbz保护和酰胺化后得2,再经三氟乙酐脱水得3,经羟胺加成得4,再与丁炔二酸二甲酯加成然后在二甲苯中回流得到合环产物5,在吡啶中与苯甲酸酐反应可以单保护羟基得6,再经硫酸二甲酯甲基化可得到氧甲基化产物7,在等当量的稀盐酸存在下经钯碳氢气还原得胺盐8,再与相应的酰氯R1-Cl反应得到9,与对氟苄胺反应得10,再与相应的酰氯R2-Cl或相应的取代胺R3-NH2反应得嘧啶酰胺类化合物I。
a:Cbz-Cl,K2CO3;b:ClCO2C2H5,NH3·H2O;c:(CF3CO)2O,NEt3;d:NH2OH HCl,KOH;e:DMADC,CHCl3;f:xylene,reflux;g:pyridine,(PhCO)2O;h:Me2SO4,NaH,THF;i:Pd/C H2,HCl;j:R1-Cl,NEt3;k:4-Fluorobenzylamine,MeOH;l:R2-Cl,NEt3,CH2Cl2;or R3-NH2,CH3OH.
方程式1
其特征在于:①、按照方程式1的操作可以由2-氨基异丁酸(1)高效地制备化合物3;②、按照方程式1的操作可以由化合物7方便地制备出嘧啶酰胺类化合物I。
4.权利要求1所述的嘧啶酰胺类化合物I的应用,其特征在于它们的抗HIV活性,能在很低浓度下很好地抑制艾滋病病毒(HIV)。
5.按照权利要求4所述的嘧啶酰胺类化合物I的应用,其特征在于2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基乙酰酯I-3,2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-4,2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-5具有很好的抗HIV活性,抑制活性达到nM级别,同等测试条件下与商品化品种MK-0518和AZT活性相当。
6.按照权利要求4所述的嘧啶酰胺类化合物I的应用,其特征在于N-(4-氟苄基)-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-5-羟基-6-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺I-1,N-(4-氟苄基)-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-5-羟基-6- 甲氧基嘧啶-4-甲酰胺钾盐I-2,2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-6,N-(4-氟苄基)-2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-5-羟基-6-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺I-7,2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基乙酰酯I-8,2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基甲磺酰酯I-9,2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基苯甲酰酯I-10,2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-11,N-(4-氟苄基)-2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-6-(4-氟苄胺基)-5-羟基嘧啶-4-甲酰胺I-12具有很好的抗HIV活性。
7.权利要求1所述的嘧啶酰胺类化合物I的应用,其特征在于它们的抗TMV活性,能够抑制烟草花叶病毒(TMV)。
8.按照权利要求7所述的嘧啶酰胺类化合物I的应用,其特征在于2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基乙酰酯I-3,2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基甲磺酰酯I-4,2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄氨基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基苯甲酰酯I-5,2-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基嘧啶-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-6,2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基乙酰酯I-8,2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基甲磺酰酯I-9,2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基苯甲酰酯I-10,2-(2-(N,N-二乙基草酰胺基)-丙-2-基)-4-(4-氟苄胺基甲酰基)-6-甲氧基-5-羟基均三甲基苯甲磺酰酯I-11,具有抗TMV活性,可以作为新先导进一步开发。
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